Verfahren zur Racemisierung von gegebenenfalls im Benzolkern substituiertem optisch aktivem 1-Phenyl-2-amino-propan-1,3-diol Es ist bekannt, dass Chloramphenikol D-threo- 1-p-Nitro-phenyl - 2 - dichloracetamido-1,3-propandiol ist. Da synthetische Methoden stets racemische Ver bindungen ergeben, so ist es in irgendeinem Stadium der Chloramphenikolsynthese erforderlich, eine Spal tung in optische Isomere vorzunehmen, um zum De rivat der D-threo-Reihe zu gelangen.
Wird die Spal tung in optische Isomere an threo-Phenylaminodiolen vorgenommen, so wird das D-Isomer zur Fortführung der Synthese verwendet, während dabei bislang das L-Isomer ungenutzt blieb; bei Spaltung von erythro- Phenylaminodiolen hingegen kommt das L-Isomer zur Verwendung und das D-Isomer nicht.
Es liegt für den Chemiker auf der Hand, dass die Verwendung der bislang unbenutzt gebliebenen Formen möglich wird, sobald es gelingt, dieselben zu racemisieren.
Nun ist aber bisher jeglicher Versuch zu deren Racemisierung fruchtlos geblieben. Die thermischen Methoden versagten, weil sich die Substanz zersetzt, bevor die Racemisierungstemperatur erreicht wird; mit anderen, weniger energischen Methoden bleibt die Racemisierung aus.
Vorliegende Erfindung geht von folgenden über legungen aus: Die der Formel
EMI0001.0028
entsprechenden Phenylaminopropandiole besitzen die zwei asymmetrischen Kohlenstoffatome 1 und 2, und dies ist mit ein Grund für deren Widerstand gegen die unmittelbare Racemisierung. Durch Ausmerzen des einen oder beider Asymmetriezentren, beispiels weise indem man Doppelbindungen einführt, könnte es aber möglich sein, zu einem Stoff ohne asym metrische Kohlenstoffatome zu gelangen, an dem die Aminodiolkette wieder aufzubauen wäre, oder aber zu einem Stoff mit nur einem Asymmetriezentrum,
dessen Racemisierung infolgedessen erleichtert wäre.
Beispielsweise wird durch Umwandlung .der se kundären alkoholischen Gruppe der Phenylamino- diole in eine ketonische Gruppe die Asymmetrie des Kohlenstoffatoms in Stellung 1 aufgehoben und ein Stoff erhalten, der nurmehr ein einziges asymmetri ; sches Kohlenstoffatom, und zwar in a-Stellung zu einer Ketogruppe, aufweist und daher wahrscheinlich leichter racemisierbar ist.
Es ist in der Tat bekannt, dass Stoffe, die ein Asymmetriezentrum in Nachbar schaft einer Gruppe besitzen, die ein Wasserstoff atom am asymmetrischen Kohlenstoff zu mobilisieren vermag (z. B. a-Aminosäuren), in ihrer Mehrheit racemisierbar sind.
Im vorliegenden Fall hat sich gezeigt, dass die durch Oxydieren der a-Acylamino-ss-acyloxyderivate der Phenylaminopropandiole erhaltenen Ketone kein Drehvermögen zeigen, dass aber dieses Verschwinden des Drehvermögens im wesentlichen auf der Bildung einer neuen Verbindung beruht, bei der die Asym- metriezentren verschwunden sind,
weil die Acyloxy- gruppe in P-Stellung durch Vereinigung mit dem Wasserstoffatom in a-Stellung unter Bildung einer ungesättigten Verbindung mit Doppelbindung zwi schen den Kohlenstoffatomen in a- und in ss-Stellung verschwunden ist.
Eine solche Umwandlung wurde auch in jüngerer Zeit an racemischen Derivaten festgestellt (C. G. Huebner et a1., J. Org. Chem. 18, 21 [1953]; Kunizo Osugi, Chem. Ab. 47, 2749 [1953]) und wird gemäss vorliegender Erfindung benutzt, um das Ausgangs produkt zu erhalten, an dem die Aminod'iolkette wie- der aufzubauen ist.
Ferner bildete der Reaktions mechanismus Gegenstand einer gründlichen Unter suchung, wobei die Erfinder mittels quantitativer Messungen der Reaktionsgeschwindigkeit nachweisen konnten, dass verschiedene Faktoren die Reaktion beeinflussen, insbesondere die Anwesenheit einer Ni- trogruppe in pära-Stellung, die Acylaminogruppe in a-Stellung und die Acyloxygruppe in ss-Stellung.
EMI0002.0010
Verbindung <SEP> K <SEP> 1.
<SEP> Ordnung <SEP> in <SEP> Minuten
<tb> D-p-Nitro-a-dichloracetamino-ss-benzoxy-propiophenon <SEP> 34,5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-Nitro-a-benzamino-ss-benzoxy-propiophenon <SEP> 10,8 <SEP> 10-3
<tb> D-p-Nitro-a-acetamino-ss-benzoxy-propiophenon <SEP> 8,5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-Nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon <SEP> 3,91 <SEP> <B>10-3</B>
<tb> L-m-Nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon <SEP> 2,31 <SEP> 10-3
<tb> D-a-Acetamino-ss-acetoxy-propiophenon <SEP> 0,27.
<SEP> 10-3
<tb> D-p-Acetamino-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon <SEP> -> <SEP> 0 Es ist leicht festzustellen, dass gerade diejenigen Substituenten die Eliminierungsreaktion begünstigen, von denen theoretisch im vornherein anzunehmen ist, dass sie günstig wirken, nämlich die elektroaffinen (Substituenten 2.
Klasse) in para-Stellung eher als in meta-Stellung, sowie die Acylradikale der stärkeren Säuren, sowohl in a- als auch in ss-Stellung zur Keto- gruppe.
Die Reaktion erfolgt auch spontan bei gewöhn licher Temperatur, aber äusserst langsam; eine Er höhung der Temperatur beschleunigt die Reaktion, aber das erhaltene Acrylphenon enthält als Verun reinigungen Produkte einer weiteren Kondensation der Acrylphenone, wahrscheinlich die Dimeren der Formel:
EMI0002.0027
Es gibt aber Stoffe, welche die Geschwindigkeit der vorgenannten Eliminierungsreaktion so stark er höhen, dass sie bei Raumtemperatur in wenigen Stun den vor sich geht.
Diese Eigenschaft haben alle Stoffe basischen Charakters, seien es anorganische Verbin dungen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw., oder anorganische Verbindungen, wie primäre, sekun däre, tertiäre, cyclische, heterocyclische und alipha- tische Amine (Pyridin, Diäthylamin usw.), alkalische Alkoholate und Enolate, alkalische Salze organischer Säuren, metallorganische Derivate der Alkallmetalle und eine Menge verschiedener anderer basischer Agenzien,
die hier nicht namentlich aufgezählt wer den.
Verwendet man Ätzalkalien in stöchiometrischem Verhältnis zu den (evtl. phenylsubstituierten, z. B. p-Nitro)-a-Acylamino-ss-acyloxy-propiophenonen, so ist die Eliminierungsreaktion so gut wie augenblick lich, d. h. die Verbindungen verhalten sich wie schwa che Säuren; es ist aber vorzuziehen, mit milderen Katalysatoren zu arbeiten, etwa mit organischen Basen oder Spuren von alkalischen Alkoholaten; ebenso ist vorzuziehen, wasserfrei zu arbeiten.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Umwandlung von im Benzolkern gegebenenfalls substituiertem optisch aktivem 1-Phenyl-2-amino- propan-1,3-d'iol in das entsprechende D,L-1-Phenyl- 2-amino-propan-1,3-diol, welches dadurch gekenn zeichnet ist,
dass man die Aminogruppe sowie die 3-Oxygruppe der optisch aktiven Verbindung acy- liert und die 1-Oxygruppe oxydiert und das gebil dete a-Acylamino-ss-acyloxy-propiophenon unter Ein wirkung einer Base in das a-Acylamino-acrylphenon überführt, an dessen Acryl-Doppelbindung Halogen wasserstoff angelagert und dessen Ketogruppe zur Oxygruppe reduziert wird,
worauf man das gebildete 1-Phenyl-2-acyl-amino-3-halogen-propan-1-ol zum Ersatz des Halogens durch eine Oxygruppe und zur Abspaltung des N-Acylrestes verseift.
Die Acylierung und Oxydation der Ausgangs stoffe sowie die überführung der dadurch erhaltenen Verbindungen in die a-Acylamino-acrylphenone, die durch die Formel (V) des folgenden Schemas dar gestellt werden, können in an sich bekannter Weise [siehe C. G. Alberti et a1., La Chimica e Plndustria, 33, 5 (1951) und Gazz. Chim. lt. 82, 53 (1952), schweizerische Patentschrift Nr. 310826, und C. G.
Alberti et a1., Gazz. Chim. lt. 82, 63 (1952)] erfolgen.
Die Produkte der Eliminierungsreaktionen können entweder als a-Acylimino-propiophenone
EMI0002.0083
oder als a-Acylamino-acrylphenone
EMI0003.0001
reagieren. Mit wässeriger Halogenwasserstoffsäure reagieren sie in der ersteren Form und ergeben die Phenyl- methylglyoxale
EMI0003.0005
durch Hydrolysereaktion, während sie mit wasser freier Halogenwasserstoffsäure (HCI, HBr, HJ), die in einem Äther, wie Äthyläther, Propyläther,
Tetra- hydrofuran, Dioxan usw., gelöst ist, bei Temperatu ren, die zwischen 0 und 100 C liegen können, als Acrylphenone (V") reagieren und eine Reaktion statt findet, welche die Elemente der Halogenwasserstoff säure an die Doppelbindung so addiert, dass sich die a-Acylamino-fl-halogen-propiophenone bilden.
Diese können mit Bor-Natriumhydrid sowie mit Bor-Kaliumhydrid in alkoholischer, wässeriger oder wässerigalkoholischer Lösung reduziert werden, wo durch die Ketogruppe in eine alkoholische Gruppe verwandelt wird. Diese Reduktion kann auch mit Aluminiumalkoholat in Anwesenheit eines Alkohol überschusses (z.
B. mit Aluminiumisopropylat und Isopropylalkohol) oder sonst mit einem selektiven Re duktionsmittel durchgeführt werden, das die Nitro- gruppe nicht angreift,
wie Bor-Lithiumhydrid oder Li- thium-Aluminiumhydrid in Äthyläther- oder in Te- trahydrofuranlösung. Mit der Reduktion der Keto- gruppe wird neben das asymmetrische Kohlenstoff atom der ss-Halogen-propiophenone ein zweites Asym-
EMI0003.0035
Y
<tb> _I
<tb> \\-CH-CH-CHZOH <SEP> (I) <SEP> D- <SEP> oder <SEP> L-threo- <SEP> öder <SEP> -erythro
<tb> OH <SEP> NH2
<tb> I
<tb> "-CH-CH-CH20-CO-R' <SEP> (II) <SEP> D- <SEP> oder <SEP> L-threo- <SEP> oder <SEP> -erythro
<tb> I
<tb> OCOR <SEP> NH,HC1
<tb> Y
<tb> @\-CH-CH-CH20-CO-R' <SEP> (III)
<SEP> D- <SEP> oder <SEP> L-threo- <SEP> oder <SEP> -erythro
<tb> I <SEP> I
<tb> OH <SEP> NH-CO-R metriezentrum eingeführt, so dass die D,L-1-Phenyl- 2-acylamino-3-halogen-propan-l-ole bzw. die entspre chenden phenylsubstituierten Produkte, z. B. die D,L- 1-p-Nitro-phenyl-Verbindungen, als Gemische der Formen threo und erythro erhalten werden.
Ein solches Gemisch kann durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. aus Methanol, Äthanol, Chloroform, Benzol, in seine beiden Komponenten zerlegt werden. Die Halo genverbindung wird zweckmässig in alkoholischer, wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung mit einem Alkalihydroxyd (NaOH, KOH usw.) in der Kälte 10-15 Stunden lang oder bei Siedetemperatur 5-30 Minuten lang zur Reaktion gebracht, um das Halogen durch ein Hydroxyl zu ersetzen.
Man gelangt solcherart zum D,L-1-1'henyl-2-acyl- amino-1,3-propandiol (VIII), welches phenylsubsti- tuiert (z. B. p-Nitro-phenyl) sein kann oder nicht, und zwar zur threo- oder erythro-Form, je nachdem vom betreffenden threo- oder erythro-Halogenderi- vat ausgegangen wurde.
Wenn ein Gemisch der threo- und erythro-Halogenderivate verwendet wurde, kön nen die anfallenden threo- und erythro-Derivate der Acylaminodiole durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol, Äthanol oder aus Wasser voneinander ge trennt werden.
Die Verseifung der 2-Acylamino-3-halogen-Ver- bindungen zu den entsprechenden Aminodiolen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen [L. M. Long und H. D. Trautmann, J. Am. Chem. Soc. 71, 2473 (1949); C. G. Alberti et al., La Chimica e 1'In- dustria 33, 5 (1951); J. Controulis et a1., J. Am.
Chem. Soc. 71, 2463 (1949)].
Die genannten Reaktionen werden anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:
EMI0004.0001
i
<tb> _Y
<tb> @-CO- <SEP> i <SEP> H-CH20-CO-R' <SEP> (IV) <SEP> D- <SEP> oder <SEP> L NH-C <SEP> 0-R
<tb> Y
<tb> (V) <SEP> D- <SEP> oder <SEP> L \\-CO-C=CH2
<tb> NH-C <SEP> 0-R
<tb> Y
<tb> / <SEP> F- <SEP> \ <SEP> -C <SEP> O- <SEP> i <SEP> H-CH,X <SEP> (V1) <SEP> D,L NH-C <SEP> 0-R
<tb> Y
<tb> <B>'</B>-CH-CH-CH"X <SEP> (VII) <SEP> D,L-threo- <SEP> oder <SEP> -erythro
<tb> OH <SEP> NI-CO-R
<tb> Y
<tb> @ <SEP> -CH-CH-CH20H <SEP> (VIII) <SEP> D,L-threo- <SEP> oder <SEP> -erythro
<tb> OH <SEP> NH-CO-R
<tb> Y
<tb> \ <SEP> - <SEP> i <SEP> H- <SEP> i <SEP> H-CH20H <SEP> (IX)
<tb> OH <SEP> NH2 In diesem Schema bedeuten R = oder =b R' = H, Alkyl, Halogenalkyl,
Aryl oder Aralkyl Y = N02 oder H X = Halogen <I>Beispiel 1</I> 28,2 g L-threo-l-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol (I) werden unter Rückfluss 1,5 Stunden lang mit 25 cm3 Methanol und 26 cm3 Methyldichloracetat gekocht, um Lrthreo-I-Phenyl-2-dichloracetamino- 1,3-propandiol (II) zu erhalten. Schmelzpunkt 92 bis 93 (aus Benzol); (a)n = 2,5 2 (c = 4; Methanol).
10,0 g L-threo-I-Phenyl-2-dichloracetamino-1,3-pro- pandiol (II) werden in 10 cm3 Dioxan gelöst, und es werden 3,4 cm3 Essigsäureanhydrid bei 0 zugegeben. Nach einer Nacht wird in konzentrierte Salzsäure und Eis gegossen und mit Äthylacetat ausgezogen.
Der rohe ölige Rückstand, der aus L-threo-l-Phenyl-2- dichloracetamino-3-acetoxy-propan-l-ol (III) besteht, wird in 20 cm3 Chloroform gelöst, zu denen 10 cm3 Eisessig gegeben wurden. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren bei 0 C die oxydierende Lösung hinzu, die aus 90,5g Natriumbichromat, 41 em3 Wasser, <B>7,0</B> cm3 Eisessig, 12,6 cm3 konz. Schwefelsäure be steht. Man lässt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur immer unter Rühren stehen.
Hierauf trennt man die Chloroformschicht ab, die man zuerst mit Disulfit- lösung, dann mit verdünnter Schwefelsäure und end lich mit Wasser wäscht. Durch Eindampfen im Va kuum bis zur Trockne erhält man D-a-Dichloro-acet- amino-ss-acetoxy-propiophenon (IV). Dieses wird, ohne erst gereinigt zu werden, in Pyridin gelöst und eine Nacht über bei Raumtemperatur belassen.
Beim Eingiessen in Eis und konzentrierte Salzsäure erhält man einen ölig-kristallinischen Niederschlag, aus dem man durch Extraktion mit Äthylacetat und Umkristal- lisieren aus Äthylacetat und Petroläther das a-Di- chlor-acetamino-acrylphenon (V) erhält, Schmelz punkt 118-l20 25,0 g a-Dichloracetamino-acryl- phenon (V) werden in 100 cm3 wasserfreiem Dioxan gelöst, die 28 g Chlorwasserstoff enthalten.
Nach einer Nacht wird in Eis gegossen und das auskristalli sierte Produkt abfiltriert; es ist D,L-a-Dichloracet- amino-ss-chlorpropiophenon (VI) mit Schmelzpunkt 129-130 (aus Methanol). 20,0 g D,L-a-Dichlor- acetamino - ss - chlor - propiophenon (VI) werden in 80 cm3 Methanol gelöst und mit 1,3 g Bor-Natrium- hydrid bei 20-25 reduziert.
Man verdünnt mit Was ser und extrahiert mit Äthylacetat; es fällt ein öliger Rückstand an, der aus einem Gemisch von D,L- erythro- und threo-l-Phenyl-2-dichloracetamino-3- chlor-propan-l-ol (VII) besteht, das nicht gereinigt wird, sondern das man in 60 em3 Methanol löst und tropfenweise mit 18 cm3 20o/oigem NaOH bei Siede temperatur aufnimmt.
Man filtriert das kristallisierte Natriumchlorid und verdampft das Methanol. Der Rückstand wird in 10 o/oiger HCl gelöst und 5 Minuten lang auf 60 bis 70 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird auf pH = 7,5 alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Rückstand vom Eindampfen wird aus Wasser aus kristallisiert, und es fällt so D,L-threo-l-Phenyl-2-di- chloracetamino-1,3-propandiol (VIII) an, Schmelz punkt 95-97 .
<I>Beispiel 2</I> 12 g L-(+)-1-p-Nitro-phenyl-2-amino-1,3-pro- pandiol (1) werden in 30 cm3 gesättigter Lösung von HCl in Essigsäure (etwa 11 a/oig) suspendiert, und es werden 16 cm3 Acetylchlorid zugegeben. Nach Ste henlassen über Nacht wird vom L-(+)-1-p-Nitro- phenyl-1,3-diacetoxy-2-amino-propan-chlorhydrat(11) abfiltriert, das, aus Methanol und Äther gereinigt, einen Schmelzpunkt von 170-172 und ein WD = + 6,5 (c = 4,18; Methanol) aufweist.
Die genannte Substanz wird in 60 cm3 Wasser gelöst und mit 5 g Natrium bikarbonat alkalisch gestellt. Man erhält L-(-)-1-p- Nitro -phenyl- 2 - acetylamino - 3 - acetoxy-propan-l-ol (111), das, aus Äthylacetat gereinigt, bei 134-136 schmilzt, (a)D = -19,7 (c = 3,86; Methanol). 12,6 g L-threo-l-p-Nitro-phenyl-2-acetamino-3-acetoxy-pro- pan-l-ol (111) werden in<B>110</B> cm3 Essigsäure gelöst.
Man gibt bei 15 9 g Chromsäureanhydrid, gelöst in 9 cm3 Wasser, und mischt mit 5 g Essigsäure, zu. Man belässt noch 3 Stunden lang bei 15 , und dann zer stört man den überschuss an Chromsäureanhydrid mit Natriumbisulfatlösung. Man verdampft die Essigsäure im Vakuum, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Chloroform.
Durch Eindampfen der Chloroform- lösung erhält man das D-p-Nitro-a-acetamino-ss-acet- oxy-propiophenon (IV), welches, aus Äthanol umkri stallisiert, bei 140-141 schmilzt, (a) =-37 (c= 5,0;
Methanol). 30 g D-p-Nitro-a-acetylamino-ss-acet- oxy-propiophenon (IV) werden in 190 cm3 Methanol gelöst, und es werden 10 cm3 0,5 o/oige Natriumalko- holatlösung zugegeben (5 g metallisches Natrium in 100 cm3 absolutem Methanol gelöst). Nach 4 Tagen Stehen bei Raumtemperatur zeigt die Lösung kein Drehvermögen mehr.
Man fügt 10 cm3 1,3 ohige wäs serige Essigsäurelösung hinzu und konzentriert auf halbes Volumen, dann giesst man in 800 em3 Eiswas ser, wodurch p-Nitro-a-acetamino-acrylphenon (V) auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Atha- nol tritt die Verbindung (V) in gelben prismatischen Nadeln mit Schmelzpunkt l20-121 auf.
Wird D-p- Nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon (IV) mit 5 Teilen Pyridin bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, so ist die Reaktion bereits nach 18 Stunden beendet. Es genügt dann, in Eis und konzentrierte Salzsäure zu giessen, damit das p-Nitro-a-acetamino- akrylophenon (V) auskristallisiert.
50 g p-Nitro-a- acetamino-akrylophenon (V) werden in der Kälte in 10 cm3 Dioxan gelöst, die 24 g gasförmigen Chlor wasserstoff je 100 cm3 Dioxan enthalten.
Nach einer Nacht wird in Wasser gegossen, und es kristallisiert D,L-p-Nitro-a-acetamino-ss-chlor-propiophenon (VI) aus, das nach dem Umkristallisieren aus Athanol in kleinen weissen Nadeln mit Schmelzpunkt 120 bis 120,5 (zers.) auftritt.
5,0g D,L-p-Nitro-a-acetamino- ss-chlor-propiophenon (VI) werden in 25 cm3 Metha nol suspendiert, und es werden 0,31g Bor-Natrium- hydrid in 71,3 ohiger Lösung in 5 cm3 Methanol zu gegeben.
Man erhält eine braune Lösung, aus der beim Verdünnen mit Wasser ein Gemisch von D,L- threo- und -erythro-l-p-Nitro-phcnyl-2-acetamino-3- chlor-propan-l-ol (VII) auskristallisiert, Schmelz punkt 133-140 .
Durch fraktionierte Kristallisation dieses Gemisches aus Methanol erhält man als weni ger lösliches Derivat das D,L-threo-l-p-Nitro-phenyl- 2-acetamino-3-chlor-propan-l-ol, Schmelzpunkt 169 bis l70 , und aus der Kristallisationsmutterlauge das D,L-erythro-l-p-Nitro-phenyl-2-acetanüno-3-cWor- propan-l-ol, Schmelzpunkt 153-154 .
Die Reduk tion des D,L-p-Nitro-a-acetamino-ss-chlor-propiophe- nons (VI) kann auch finit Lithium-Aluminiumhydrid auf folgende Weise durchgeführt werden:
5,0 g Chlor keton (VI) werden in 50 cm3 wasserfreiem Tetra- hydrofuran gelöst, und es werden unter Rühren bei einer Temperatur von 40 in einem Zeitraum von 30 Minuten 0,20 g H4A1Li, gelöst in 20 cm3 wasser freiem Tetrahydrofuran, zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten bei 40 fügt man 5 cm3 Wasser zu und filtriert von den ausgefällten Hydroxyden des Li- thiums und des Aluminiums ab.
Der Filterkuchen wird daraufhin mit kochendem Methanol extrahiert, und die methanolische Lösung wird mit der Lösung in Tetrahydrofuran vereinigt; durch Eindampfen der vereinigten Lösungen erhält man ein Gemisch von D,L-threo- und -erythro-l-p-Nitro-phenyl-2-acet- amino-3-chlor-propan-l-ol (VII). 5,0g D,L-threo-l- p-Nitro-phenyl-2-acetamino-3-chlor-propan-l-ol (VII)
werden in 150 cm3 Äthanol gelöst und mit 10 cm3 NaOH behandelt. Nach einer Nacht wird durch An säuern auf pH zwischen 5 und 6 gestellt, das Äthanol verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst.
Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und daraus durch Eindampfen das D,L-threo-l-p-Nitro-phenyl- 2-acetamino-1,3-propandiol (VIII) auskristallisiert, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 165 bis l66 schmilzt. 4,0 g D,L-erythro-l-p-Nitro- phenyl-2-acetamino-3-chlor-propan-l-ol werden in 110 cm3 Äthanol gelöst, und es werden 3,
5 cm3 5 N NaOH zugegeben. Man kocht 5 Minuten lang unter Rückfluss und lässt dann 2 Stunden lang stehen. Man filtriert vom Natriumchloridniederschlag ab und verdampft das Äthanol;
es kristallisiert D,L-erythro- 1-p-Nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propandiol (VIII) aus, das, aus Äthanol umkristallisiert, bei l92-193 schmilzt. 3,3g Gemisch von D,L-threo und -erythro- 1-p -Nitro -phenyl- 2 - acetamino- 3-chlor-propan-l-ol (VII) werden in 30 cm3 Methanol gelöst,
es werden bei Siedetemperatur 12 cm3 N/l NaOH zugegeben, und es wird über Nacht stehengelassen. Nach Ver dampfen des Methanols extrahiert man mit Athyl- acetat und kristallisiert das Gemisch von D@,L-threo- und -erythro-l-p-Nitro-phenyl-2-acetamido-1,3-pro- pandiol (VIII) fraktioniert aus Wasser aus.
63g D,L- erythro-l-p-Nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propandiol werden in<B>130</B> cm3 Chloroform suspendiert, und es werden unter Rühren 30 cm3 Thionylchlorid zugege ben, wobei die Temperatur bei 25-30 gehalten wird. Man rührt weitere 30 Minuten lang, stets bei 25-30 , und filtriert dann.
Es fällt ein Rohprodukt an, das durch Sieden mit 700 cm3 Methanol gereinigt wird, nach dem Abkühlen filtriert man das D,L- erythro-1-p-Nitro-phenyl-2-acetamino 1,3-propandiol zyklische Sulfit, Schmelzpunkt 143 (zers.). 50 g D,L- erythro-l-p-Nitro-phenyl-2-acetamino -1,3-propandiol zyklisches Sulfit werden in einem kleinen Kolben geschmolzen, indem mit bei 150 gehaltenem Ölbad erhitzt wird.
Wenn das Produkt vollständig geschmol zen ist, stellt man das Erhitzen ein und löst den Rückstand mit Äthanol bei Siedetemperatur. Beim Abkühlen kristallisiert das D,L-threo-2-Methyl-4-oxy- methyl-5-p-nitro-phenyl-42-oxazolin aus, das, aus Äthanol gereinigt, bei 161-162 schmilzt. 50 g D,L- threo-2-Methyl-4-oxymethyl- 5-p-nitro-phenyl-42-ox- azolin werden bei 50-60 mit 220 cm3 N/1 HCl er hitzt.
Die mit Carboraffin behandelte Lösung wird abgekühlt, und dann werden 20g Natriumbikarbonat zugegeben. Es kristallisiert D,L-1-p-Nitro-phenyl-2- acetamino-1,3-propandiol aus, Schmelzpunkt 164 bis 165 (aus Wasser). 20g D,L-threo-l-p-Nitrophenyl- 2-acetamino-1,3-propandiol werden auf dem Wasser bad mit 60 em3 10 /oiger HCl-Lösung erhitzt.
Man entfärbt mit Carboraffin (eingetragene Marke) und stellt alkalisch auf pA 11 mit NaOH 36 B6. Es kri stallisiert D,L-threo-l-p-Nitro-phenyl-2-amino-1,3- propandiol (IX) aus, das man aus Wasser reinigt, Schmelzpunkt 140-141 .
<I>Beispiel 3</I> 54,0 g L-threo-l-p-Nitro-phenyl-2-amino-1,3-pro- pandiol (I) werden in 100 cm3 Dioxan und 100 cm3 Pyridin dispergiert. Man kühlt auf + 5' und fügt 60 em3 Benzoylchlorid zu, wobei die Temperatur zwi schen + 5 und + 10 gehalten wird. Nach einer Nacht im Eisschrank giesst man unter Rühren in 400g Eis und 200 cm3 konz. HCl ein.
Man filtriert und wäscht mit Wasser; durch Umkristallisieren aus Athanol er hält man L-threo-l-p-Nitro-phenyl-2-benzamino-3- benzoxy-propan-l-ol (III), Schmelzpunkt 173-174 , WD = + 23,3 (c = 2;
CHC13). 41,0g L-threo-l- p - Nitro-phenyl - 2-benzamino-3-benzoxy-propan -l-ol (III) werden in 335 cm3 Essigsäure dispergiert, und es werden 11,6 g Chromsäureanhydrid in 12 cm, Wasser gelöst zugegeben. Nach 3 Stunden gibt man 32 cm3 Natriumbisulfit 32 Be und 340 cm3 Wasser zu.
Man filtriert das D-p-Nitro-a-benzamino-ss-benz- oxy-propiophenon (IV), das, aus Methanol umkristal lisiert, bei 145-146 C schmilzt, WD = 22,9 (c = 2,0; Methanol). 5 g D-a-Benzamino-ss-benzoxy-p- nitro-propiophenon (IV), Schmelzpunkt 145-146 C WD = -22,9 (c = 2,06; Methanol) werden in einem Gemisch von 60 cm3 Chloroform und 60 cm3 Äthanol gelöst, und man fügt 3,5 cm 0,5 0/ & i-es Natriumalkoholat zu (5 g metallisches Natrium gelöst in 100 cm3 absolutem Äthanol).
Nach 24 Stunden fügt man 3,5 cm3 1,3 11/oige wässerige Essigsäure zu und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man nimmt mit Äthanol auf und filtriert das p-Nitro-a-benz- amido-acrylphenon (V), das nach Auskristallisieren aus Methanol bei 135-137 C schmilzt. 5,0 g p-Ni- tro-a-benzamido-acrylphenon (V) werden in der Kälte in 10 cm3 Dioxan gelöst, welches 28 g gasförmigen Chlorwasserstoff je 100 cm-3 Dioxan enthält.
Nach einer Nacht giesst man in Wasser; es kristallisiert das D,Lrp-Nitro-a-benzamino-ss-chlor-propiophenon (V1) aus, Schmelzpunkt 144-146 C (zers.), aus Metha nol.
5,0 g D,L-p-Nitro-a-benzamino-ss-chlor-propio- phenon (V1) werden in methanolischer Suspension mit 0,25 g 73 o/oigem Bor-Natriumhydrid reduziert. In folge Verdünnens mit Wasser kristallisiert ein Ge misch von D,L-threo- und -erythro-l-p-Nitro-phenyl- 2-benzamino-3-chlor-propan-l-ol (VII) aus, Schmelz punkt 90-145 C, das in Äthanol gelöst und mit 1,5 Äquivalenten 2 NNaOH behandelt wird.
Nach einer Nacht verdampft man das Äthanol und lässt das Gemisch von D,L-threo- und -erythro-l-p-Nitro-phe- nyl-2-benzamino-1,3-propan-diol (VIII) auskristalli sieren, das durch fraktionierte Kristallisation aus Athanol das D,L-erythro-l-p-Nitro-phenyl-2-benz- amino-1,3-propandiol, Schmelzpunkt 210-211 , als weniger gut lösliche Verbindung liefert, und aus der Mutterlauge das D,L-threo-l-p-Nitro-phenyl-2-benz- amino - 1,3 - propandiol,
Schmelzpunkt 157-161 . (Man kann die Reduktion des D,L-p-Nitro-a-benz- amino-ss-chlor-propiophenons [VI] auch mit Alumi- niumisopropylat durchführen.
Zu diesem Zweck er hitzt man 5,0 g Chlorketon mit 8 g Aluminiumiso- propylat in 125 cm3 Isopropanol derart, dass das während der Reaktion gebildete Aceton durch eine Rektifizierkolonne abdestilliert. Wenn kein Aceton mehr überdestilliert, kühlt man und fügt 45 cm3 2-n Schwefelsäure und 200 em3 Wasser zu.
Es bildet sich ein Niederschlag, der mit Athylacetat extrahiert wird, nach dessen Verdampfen man die rohen D,L-1-p- Nitro-phenyl-2-benzamino-3-chlor-propan-l-ole [VII] erhält, die, so wie sie zufallen, der Behandlung mit Ätzalkalien unterworfen werden.) 20,0g D,L-erythro- 1-p-Nitro-phenyl-2-benzamino-1,3-propandiol werden in 100 cm3 Chloroform suspendiert, und es werden bei + 5 bis + 10 10 cm3 SOCI, zugegeben.
Nach einer Nacht Stehen bei Raumtemperatur unter Rüh ren filtriert man vom cyclischen Sulfit des D,Lr erythro -1- p - Nitro- phenyl - 2-benzamino-1,3-propan- diols ab, Schmelzpunkt 177-178 (zers.). 23,0 g cyclisches Sulfit des D,L-erythro-l-p-Nitro-phenyl-2- benzamino-1,3-propandiols werden geschmolzen,
und es werden 106 cm3 20 o/oige HCl nach dem Abkühlen zugegeben. Man lässt 12 Stunden lang am Rückfluss sieden und wäscht die wässerige Lösung mit Athyl- äther. Nach Eindampfen im Vakuum wird die Mut terlauge mit 60 cm3 Wasser aufgenommen und mit 36 Be NaOH auf PH 11 alkalisch gestellt.
Man fil triert vom D,Lrthreo-l-p-Nitro-phenyl-2-amino-1,3- propandiol (IX) ab, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 140-l41 schmilzt.
<I>Beispiel 4</I> 5,0 g p-Nitro-a-acetamino-acrylphenon (V), das in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise erhalten wurde, werden in der Kälte in 10 cm3 (21g HBr je 100 cm3 enthaltenden) Dioxan gelöst.
Nach Stehen lassen über Nacht giesst man in Wasser und filtriert das D,L-p-Nitro-a-acetamino-ss-brorn-propiophenon (VI), das auskristallisiert; aus Athanol gereinigt, er scheint es in kleinen Nadeln mit Schmelzpunkt 168 (zers.) Das D,L-p-Nitro-a-acetamino-ss-brom-propio- phenon (VI) wird mit Bor-Natriumhydrid in ähnlicher Weise reduziert, wie in den voranstehenden Beispie len beschrieben, und das anfallende Gemisch von D,
L-threo- und -erythro-1-p-Nitro-phenyl-2-acet- amino-3-brom-propan-l-ol (VII) wird mit NaOH in wässerig-äthanolischer Lösung zur Reaktion gebracht, und anschliessend wird die Acetylgruppe abgespalten, wiederum analog dem bereits Gesagten. Die anfallen den Produkte D;L-erythro- und -threo-l-p-Nitro-phe- nyl-2-acetamino-1,3-propandiol (VIII) werden durch fraktionierte Kristallisation aus Wasser getrennt; das erythro-Derivat ist das in Wasser weniger lösliche.
Process for the racemization of optically active 1-phenyl-2-aminopropane-1,3-diol optionally substituted in the benzene nucleus. It is known that chloramphenicol D-threo-1-p-nitro-phenyl-2-dichloroacetamido-1,3 -propanediol is. Since synthetic methods always result in racemic compounds, it is necessary at some stage of the chloramphenicol synthesis to split into optical isomers in order to arrive at the derivative of the D-threo series.
If the cleavage into optical isomers is carried out on threo-phenylaminodiols, the D-isomer is used to continue the synthesis, while the L-isomer has so far remained unused; however, when erythro-phenylaminodiols are cleaved, the L-isomer is used and the D-isomer is not.
It is obvious to the chemist that the previously unused forms can be used as soon as they can be racemized.
However, any attempt to racemize them has so far been fruitless. The thermal methods failed because the substance decomposes before the racemization temperature is reached; with other, less energetic methods, racemization does not occur.
The present invention is based on the following ideas: The formula
EMI0001.0028
corresponding phenylaminopropanediols have the two asymmetric carbon atoms 1 and 2, and this is one of the reasons for their resistance to direct racemization. By eliminating one or both centers of asymmetry, for example by introducing double bonds, it might be possible to arrive at a substance without asymmetrical carbon atoms, on which the aminodiol chain would have to be rebuilt, or to a substance with only one center of asymmetry,
its racemization would consequently be facilitated.
For example, by converting the secondary alcoholic group of the phenylaminodiols into a ketonic group, the asymmetry of the carbon atom in position 1 is abolished and a substance is obtained which only has a single asymmetric; cal carbon atom, namely in a-position to a keto group, and is therefore probably more easily racemizable.
It is in fact known that substances which have a center of asymmetry in the vicinity of a group that is able to mobilize a hydrogen atom on the asymmetric carbon (e.g. a-amino acids) are in their majority racemizable.
In the present case it has been shown that the ketones obtained by oxidizing the α-acylamino-β-acyloxy derivatives of the phenylaminopropanediols do not show any rotation capacity, but that this disappearance of the rotation capacity is essentially due to the formation of a new compound in which the centers of asymmetry have disappeared are,
because the acyloxy group in the P-position has disappeared by combining with the hydrogen atom in the a-position to form an unsaturated compound with a double bond between the carbon atoms in the a- and in the ss-position.
Such a conversion has also recently been found on racemic derivatives (CG Huebner et a1., J. Org. Chem. 18, 21 [1953]; Kunizo Osugi, Chem. Ab. 47, 2749 [1953]) and is based on the present Invention used to obtain the starting product on which the aminod'iol chain is to be rebuilt.
Furthermore, the reaction mechanism formed the subject of a thorough investigation, and the inventors were able to demonstrate by means of quantitative measurements of the reaction rate that various factors influence the reaction, in particular the presence of a nitro group in the para position, the acylamino group in the α position and the acyloxy group in ss position.
EMI0002.0010
Connection <SEP> K <SEP> 1.
<SEP> order <SEP> in <SEP> minutes
<tb> D-p-nitro-a-dichloroacetamino-ss-benzoxy-propiophenone <SEP> 34.5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-nitro-a-benzamino-ss-benzoxy-propiophenone <SEP> 10.8 <SEP> 10-3
<tb> D-p-nitro-a-acetamino-ss-benzoxy-propiophenone <SEP> 8.5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenone <SEP> 3.91 <SEP> <B> 10-3 </B>
<tb> L-m-nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenone <SEP> 2,31 <SEP> 10-3
<tb> D-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenone <SEP> 0.27.
<SEP> 10-3
<tb> Dp-acetamino-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenone <SEP> -> <SEP> 0 It is easy to establish that precisely those substituents favor the elimination reaction which, theoretically, can be assumed in advance to have a beneficial effect , namely the electro-affine (substituents 2.
Class) in the para position rather than in the meta position, as well as the acyl radicals of the stronger acids, both in a and in ss position to the keto group.
The reaction also takes place spontaneously at the usual temperature, but extremely slowly; An increase in temperature accelerates the reaction, but the resulting acrylphenone contains, as impurities, products of further condensation of the acrylphenones, probably the dimers of the formula:
EMI0002.0027
There are, however, substances that increase the speed of the aforementioned elimination reaction so much that it takes a few hours at room temperature.
All substances of a basic character have this property, be it inorganic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide etc., or inorganic compounds such as primary, secondary, tertiary, cyclic, heterocyclic and aliphatic amines (pyridine, diethylamine etc.), alkaline Alcoholates and enolates, alkaline salts of organic acids, organometallic derivatives of alkali metals and a host of various other basic agents,
which are not listed here by name.
If caustic alkalis are used in a stoichiometric ratio to the (possibly phenyl-substituted, e.g. p-nitro) -a-acylamino-ß-acyloxy-propiophenones, the elimination reaction is as good as instantaneous; H. the compounds behave like weak acids; but it is preferable to work with milder catalysts, such as organic bases or traces of alkaline alcoholates; it is also preferable to work anhydrous.
The invention now relates to a process for converting optically active 1-phenyl-2-aminopropane-1,3-diol, which may be substituted in the benzene nucleus, into the corresponding D, L-1-phenyl-2-aminopropane 1,3-diol, which is characterized by
that the amino group and the 3-oxy group of the optically active compound are acylated and the 1-oxy group is oxidized and the α-acylamino-ß-acyloxy-propiophenone formed is converted into the α-acylamino-acrylphenone under the action of a base whose acrylic double bond is attached to hydrogen halide and whose keto group is reduced to an oxy group,
whereupon the 1-phenyl-2-acyl-amino-3-halo-propan-1-ol formed is saponified to replace the halogen with an oxy group and to split off the N-acyl radical.
The acylation and oxidation of the starting materials and the conversion of the compounds thus obtained into the α-acylamino-acrylphenones, which are represented by the formula (V) of the following scheme, can be carried out in a manner known per se [see CG Alberti et al., La Chimica e Plndustria, 33, 5 (1951) and Gazz. Chim. according to 82, 53 (1952), Swiss Patent No. 310826, and C. G.
Alberti et al., Gazz. Chim. according to 82, 63 (1952)].
The products of the elimination reactions can either be called α-acylimino-propiophenones
EMI0002.0083
or as α-acylamino-acrylphenones
EMI0003.0001
react. They react in the former form with aqueous hydrohalic acid and give the phenylmethylglyoxals
EMI0003.0005
by hydrolysis reaction, while with anhydrous hydrohalic acid (HCI, HBr, HJ), which is in an ether, such as ethyl ether, propyl ether,
Tetrahydrofuran, dioxane, etc., is dissolved, at temperatures which can be between 0 and 100 C, react as acrylphenones (V ") and a reaction takes place which adds the elements of the hydrohalic acid to the double bond in such a way that the a-acylamino-fl-halogen-propiophenones are formed.
These can be reduced with boron-sodium hydride as well as with boron-potassium hydride in alcoholic, aqueous or aqueous-alcoholic solution, where the keto group is converted into an alcoholic group. This reduction can also be carried out with aluminum alcoholate in the presence of an excess of alcohol (e.g.
B. with aluminum isopropylate and isopropyl alcohol) or otherwise with a selective reducing agent that does not attack the nitro group,
such as boron-lithium hydride or lithium-aluminum hydride in ethyl ether or in tetrahydrofuran solution. With the reduction of the keto group, in addition to the asymmetric carbon atom of the ss-halopropiophenones, a second
EMI0003.0035
Y
<tb> _I
<tb> \\ - CH-CH-CHZOH <SEP> (I) <SEP> D- <SEP> or <SEP> L-threo- <SEP> or <SEP> -erythro
<tb> OH <SEP> NH2
<tb> I.
<tb> "-CH-CH-CH20-CO-R '<SEP> (II) <SEP> D- <SEP> or <SEP> L-threo- <SEP> or <SEP> -erythro
<tb> I.
<tb> OCOR <SEP> NH, HC1
<tb> Y
<tb> @ \ - CH-CH-CH20-CO-R '<SEP> (III)
<SEP> D- <SEP> or <SEP> L-threo- <SEP> or <SEP> -erythro
<tb> I <SEP> I
<tb> OH <SEP> NH-CO-R metriezentrum introduced, so that the D, L-1-phenyl-2-acylamino-3-halo-propan-l-ols or the corre sponding phenyl-substituted products, z. B. the D, L-1-p-nitro-phenyl compounds, can be obtained as mixtures of the forms threo and erythro.
Such a mixture can be obtained by fractional crystallization from a suitable solvent, e.g. B. from methanol, ethanol, chloroform, benzene, can be broken down into its two components. The halogen compound is expediently reacted in an alcoholic, aqueous or aqueous-alcoholic solution with an alkali hydroxide (NaOH, KOH, etc.) in the cold for 10-15 hours or at boiling temperature for 5-30 minutes to convert the halogen into a hydroxyl to replace.
This leads to D, L-1-1'henyl-2-acylamino-1,3-propanediol (VIII), which may or may not be phenyl-substituted (eg p-nitro-phenyl), and to the threo or erythro form, depending on the threo or erythro halogen derivative in question.
If a mixture of the threo and erythro halogen derivatives was used, the threo and erythro derivatives of the acylaminodiols obtained can be separated from one another by fractional crystallization from methanol, ethanol or from water.
The saponification of the 2-acylamino-3-halogen compounds to give the corresponding aminodiols can be carried out by methods known per se [L. M. Long and H. D. Trautmann, J. Am. Chem. Soc. 71: 2473 (1949); C. G. Alberti et al., La Chimica e 1'Industria 33, 5 (1951); J. Controulis et al., J. Am.
Chem. Soc. 71, 2463 (1949)].
The reactions mentioned are explained using the following reaction scheme:
EMI0004.0001
i
<tb> _Y
<tb> @ -CO- <SEP> i <SEP> H-CH20-CO-R '<SEP> (IV) <SEP> D- <SEP> or <SEP> L NH-C <SEP> 0-R
<tb> Y
<tb> (V) <SEP> D- <SEP> or <SEP> L \\ - CO-C = CH2
<tb> NH-C <SEP> 0-R
<tb> Y
<tb> / <SEP> F- <SEP> \ <SEP> -C <SEP> O- <SEP> i <SEP> H-CH, X <SEP> (V1) <SEP> D, L NH-C <SEP> 0-R
<tb> Y
<tb> <B> '</B> -CH-CH-CH "X <SEP> (VII) <SEP> D, L-threo- <SEP> or <SEP> -erythro
<tb> OH <SEP> NI-CO-R
<tb> Y
<tb> @ <SEP> -CH-CH-CH20H <SEP> (VIII) <SEP> D, L-threo- <SEP> or <SEP> -erythro
<tb> OH <SEP> NH-CO-R
<tb> Y
<tb> \ <SEP> - <SEP> i <SEP> H- <SEP> i <SEP> H-CH20H <SEP> (IX)
<tb> OH <SEP> NH2 In this scheme R = or = b R '= H, alkyl, haloalkyl,
Aryl or aralkyl Y = NO 2 or HX = halogen <I> Example 1 </I> 28.2 g of L-threo-1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol (I) are refluxed for 1.5 hours Long boiled with 25 cm3 of methanol and 26 cm3 of methyl dichloroacetate to obtain Lrthreo-I-phenyl-2-dichloroacetamino-1,3-propanediol (II). M.p. 92 to 93 (from benzene); (a) n = 2.5 2 (c = 4; methanol).
10.0 g of L-threo-I-phenyl-2-dichloroacetamino-1,3-propanediol (II) are dissolved in 10 cm3 of dioxane, and 3.4 cm3 of acetic anhydride are added at 0. After one night it is poured into concentrated hydrochloric acid and ice and extracted with ethyl acetate.
The crude oily residue, which consists of L-threo-1-phenyl-2-dichloroacetamino-3-acetoxy-propan-1-ol (III), is dissolved in 20 cm3 of chloroform, to which 10 cm3 of glacial acetic acid have been added. The oxidizing solution, which consists of 90.5 g sodium dichromate, 41 em3 water, 7.0 cm3 glacial acetic acid, 12.6 cm3 conc. Sulfuric acid exists. The mixture is left with stirring for 2 hours at room temperature.
The chloroform layer is then separated and washed first with disulphite solution, then with dilute sulfuric acid and finally with water. D-a-dichloro-acet-amino-ß-acetoxy-propiophenone (IV) is obtained by evaporation in a vacuum to dryness. This is dissolved in pyridine without first being cleaned and left overnight at room temperature.
When pouring into ice and concentrated hydrochloric acid, an oily crystalline precipitate is obtained, from which the α-dichloroacetamino-acrylphenone (V) is obtained by extraction with ethyl acetate and recrystallization from ethyl acetate and petroleum ether, melting point 118-120 25.0 g of a-dichloroacetamino-acryl-phenone (V) are dissolved in 100 cm3 of anhydrous dioxane which contains 28 g of hydrogen chloride.
After one night it is poured into ice and the product crystallized out is filtered off; it is D, L-a-dichloroacetamino-ss-chloropropiophenone (VI) with a melting point of 129-130 (from methanol). 20.0 g of D, L-a-dichloroacetamino-ss-chloro-propiophenone (VI) are dissolved in 80 cm3 of methanol and reduced with 1.3 g of boron-sodium hydride at 20-25.
It is diluted with water and extracted with ethyl acetate; an oily residue is obtained which consists of a mixture of D, L-erythro- and threo-l-phenyl-2-dichloroacetamino-3-chloro-propan-l-ol (VII), which is not purified, but that it is dissolved in 60 cubic meters of methanol and taken up drop by drop with 18 cm3 of 20% NaOH at boiling point.
The crystallized sodium chloride is filtered off and the methanol is evaporated off. The residue is dissolved in 10% HCl and heated to 60 to 70 for 5 minutes. After cooling, it is made alkaline to pH = 7.5 and extracted with ethyl acetate. The residue from evaporation is crystallized from water, and D, L-threo-1-phenyl-2-dichloroacetamino-1,3-propanediol (VIII) is obtained, melting point 95-97.
<I> Example 2 </I> 12 g of L - (+) - 1-p-nitro-phenyl-2-amino-1,3-propanediol (1) are dissolved in 30 cm3 of a saturated solution of HCl in acetic acid ( about 11 a / oig) is suspended, and 16 cm3 of acetyl chloride are added. After standing overnight, L - (+) - 1-p-nitrophenyl-1,3-diacetoxy-2-aminopropane chlorohydrate (11) is filtered off, which, purified from methanol and ether, has a melting point of 170-172 and a WD = + 6.5 (c = 4.18; methanol).
The substance mentioned is dissolved in 60 cm3 of water and made alkaline with 5 g of sodium bicarbonate. L - (-) - 1-p-nitro-phenyl-2-acetylamino-3-acetoxy-propan-l-ol (111) is obtained, which, purified from ethyl acetate, melts at 134-136, (a) D = -19.7 (c = 3.86; methanol). 12.6 g of L-threo-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino-3-acetoxy-propan-1-ol (111) are dissolved in 110 cm 3 of acetic acid.
At 15, 9 g of chromic anhydride, dissolved in 9 cm3 of water, are added and mixed with 5 g of acetic acid. It is left at 15 for a further 3 hours, and then the excess chromic anhydride is destroyed with sodium bisulfate solution. The acetic acid is evaporated off in vacuo, taken up in water and extracted with chloroform.
Evaporation of the chloroform solution gives the Dp-nitro-α-acetamino-ss-acetoxy-propiophenone (IV), which, recrystallized from ethanol, melts at 140-141, (a) = -37 (c = 5.0;
Methanol). 30 g of Dp-nitro-α-acetylamino-ss-acetoxy-propiophenone (IV) are dissolved in 190 cm3 of methanol, and 10 cm3 of 0.5% sodium alcoholate solution are added (5 g of metallic sodium in 100 cm3 dissolved in absolute methanol). After standing for 4 days at room temperature, the solution no longer shows any turning ability.
10 cm3 of 1.3 ohmic acetic acid solution is added and concentrated to half its volume, then it is poured into 800 cubic meters of ice water, whereby p-nitro-α-acetamino-acrylphenone (V) crystallizes out. After recrystallization from ethanol, compound (V) appears in yellow prismatic needles with a melting point of 120-121.
If D-p-nitro-α-acetamino-ß-acetoxy-propiophenone (IV) is reacted with 5 parts of pyridine at room temperature, the reaction is already over after 18 hours. It is then sufficient to pour into ice and concentrated hydrochloric acid so that the p-nitro-a-acetamino-arylophenone (V) crystallizes out.
50 g of p-nitro-a-acetamino-akrylophenone (V) are dissolved in 10 cm3 of dioxane in the cold, which contains 24 g of gaseous hydrogen chloride per 100 cm3 of dioxane.
After one night it is poured into water, and D, Lp-nitro-a-acetamino-ss-chloropropiophenone (VI) crystallizes out, which after recrystallization from ethanol in small white needles with a melting point of 120 to 120.5 (decomp .) occurs.
5.0 g of D, Lp-nitro-a-acetaminos-chloropropiophenone (VI) are suspended in 25 cm3 of methanol, and 0.31 g of boron-sodium hydride in 71.3 ohmic solution in 5 cm3 of methanol to be given.
A brown solution is obtained from which a mixture of D, L-threo- and -erythro-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino-3-chloro-propan-1-ol (VII) crystallizes out on dilution with water, enamel point 133-140.
Fractional crystallization of this mixture from methanol gives the less soluble derivative D, L-threo-lp-nitro-phenyl-2-acetamino-3-chloro-propan-l-ol, melting point 169 to 170, and from the crystallization mother liquor the D, L-erythro-lp-nitro-phenyl-2-acetanüno-3-cWor-propan-l-ol, melting point 153-154.
The reduction of the D, L-p-nitro-a-acetamino-ss-chloro-propiophenone (VI) can also be carried out finitely lithium aluminum hydride in the following way:
5.0 g of chloro ketone (VI) are dissolved in 50 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, and 0.20 g of H4A1Li, dissolved in 20 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, are added over a period of 30 minutes at a temperature of 40 . After a further 30 minutes at 40, 5 cm3 of water are added and the precipitated hydroxides of lithium and aluminum are filtered off.
The filter cake is then extracted with boiling methanol and the methanolic solution is combined with the solution in tetrahydrofuran; by evaporating the combined solutions, a mixture of D, L-threo- and -erythro-1-p-nitro-phenyl-2-acet-amino-3-chloropropan-1-ol (VII) is obtained. 5.0g D, L-threo-l- p-nitro-phenyl-2-acetamino-3-chloro-propan-l-ol (VII)
are dissolved in 150 cm3 of ethanol and treated with 10 cm3 of NaOH. After one night, the pH is adjusted to between 5 and 6 by acidification, the ethanol is evaporated and the residue is dissolved in water.
The solution is extracted with ethyl acetate and the D, L-threo-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol (VIII) crystallized therefrom by evaporation, which, after recrystallization from water, melts at 165 to 166. 4.0 g of D, L-erythro-l-p-nitrophenyl-2-acetamino-3-chloro-propan-l-ol are dissolved in 110 cm3 of ethanol, and 3,
5 cm3 of 5 N NaOH were added. It is refluxed for 5 minutes and then left to stand for 2 hours. The sodium chloride precipitate is filtered off and the ethanol is evaporated off;
D, L-erythro-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol (VIII) crystallizes out, which, recrystallized from ethanol, melts at 192-193. 3.3g mixture of D, L-threo and -erythro- 1-p -nitro -phenyl- 2 - acetamino- 3-chloro-propan-l-ol (VII) are dissolved in 30 cm3 of methanol,
12 cm3 N / l NaOH are added at the boiling point and the mixture is left to stand overnight. After evaporation of the methanol, extraction is carried out with ethyl acetate and the mixture of D @, L-threo- and -erythro-lp-nitro-phenyl-2-acetamido-1,3-propanediol (VIII) is crystallized as a fraction from water out.
63 g of D, L-erythro-lp-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol are suspended in 130 cm 3 of chloroform, and 30 cm 3 of thionyl chloride are added with stirring, the temperature being increased is kept at 25-30. The mixture is stirred for a further 30 minutes, always at 25-30, and then filtered.
A crude product is obtained, which is purified by boiling with 700 cm3 of methanol, after cooling the D, L-erythro-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino 1,3-propanediol, cyclic sulfite, melting point 143 ( decomposed). 50 g of D, L-erythro-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol cyclic sulfite are melted in a small flask by heating with the oil bath kept at 150.
When the product has completely melted, the heating is stopped and the residue is dissolved with ethanol at the boiling point. On cooling, the D, L-threo-2-methyl-4-oxymethyl-5-p-nitro-phenyl-42-oxazoline crystallizes out, which, purified from ethanol, melts at 161-162. 50 g of D, L-threo-2-methyl-4-oxymethyl-5-p-nitro-phenyl-42-oxazoline are heated at 50-60 with 220 cm3 of N / 1 HCl.
The solution treated with carboraffin is cooled and then 20 g of sodium bicarbonate are added. D, L-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol crystallizes out, melting point 164 to 165 (from water). 20g of D, L-threo-l-p-nitrophenyl-2-acetamino-1,3-propanediol are heated on the water bath with 60 em3 10 / o HCl solution.
It is decolorized with carboraffin (registered trademark) and made alkaline to pA 11 with NaOH 36 B6. It crystallizes D, L-threo-1-p-nitro-phenyl-2-amino-1,3-propanediol (IX), which is purified from water, melting point 140-141.
<I> Example 3 </I> 54.0 g of L-threo-1-p-nitro-phenyl-2-amino-1,3-propanediol (I) are dispersed in 100 cm3 of dioxane and 100 cm3 of pyridine. The mixture is cooled to + 5 'and 60 cubic meters of benzoyl chloride are added, the temperature being kept between + 5 and + 10. After one night in the refrigerator, the mixture is poured into 400g of ice and 200 cm3 of conc. HCl a.
It is filtered and washed with water; recrystallization from ethanol gives L-threo-1-p-nitro-phenyl-2-benzamino-3-benzoxy-propan-1-ol (III), melting point 173-174, WD = + 23.3 (c = 2;
CHC13). 41.0g of L-threo-l- p - nitro-phenyl - 2-benzamino-3-benzoxy-propan -l-ol (III) are dispersed in 335 cm3 of acetic acid, and 11.6 g of chromic anhydride in 12 cm, Added dissolved water. After 3 hours, 32 cm3 of sodium bisulfite 32 Be and 340 cm3 of water are added.
The Dp-nitro-a-benzamino-ss-benz-oxy-propiophenone (IV), which, recrystallized from methanol, melts at 145-146 C, WD = 22.9 (c = 2.0; methanol) is filtered off . 5 g of Da-benzamino-ss-benzoxy-p-nitro-propiophenone (IV), melting point 145-146 C, WD = -22.9 (c = 2.06; methanol) are added in a mixture of 60 cm3 of chloroform and 60 cm3 Dissolved ethanol, and 3.5 cm of 0.5% sodium alcoholate is added (5 g of metallic sodium dissolved in 100 cm3 of absolute ethanol).
After 24 hours, 3.5 cm 3 of 1.3 11 / o aqueous acetic acid are added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. It is taken up in ethanol and the p-nitro-a-benzamido-acrylphenone (V), which melts at 135-137 ° C. after crystallizing from methanol, is filtered. 5.0 g of p-nitro-a-benzamido-acrylphenone (V) are dissolved in the cold in 10 cm 3 of dioxane, which contains 28 g of gaseous hydrogen chloride per 100 cm 3 of dioxane.
After a night you pour in water; The D, Lrp-nitro-a-benzamino-ss-chloro-propiophenone (V1) crystallizes out, melting point 144-146 C (decomp.), from methanol.
5.0 g of D, L-p-nitro-α-benzamino-ß-chloro-propiophenone (V1) are reduced in methanolic suspension with 0.25 g of 73% boron sodium hydride. As a result of dilution with water, a mixture of D, L-threo- and -erythro-lp-nitro-phenyl-2-benzamino-3-chloropropan-l-ol (VII) crystallizes out, melting point 90-145 ° C , which is dissolved in ethanol and treated with 1.5 equivalents of 2 NNaOH.
After one night, the ethanol is evaporated and the mixture of D, L-threo- and -erythro-lp-nitro-phenyl-2-benzamino-1,3-propane-diol (VIII) crystallizes out, which is fractionated by Crystallization from ethanol gives the D, L-erythro-lp-nitro-phenyl-2-benz-amino-1,3-propanediol, melting point 210-211, as a less readily soluble compound, and the D, L-threo from the mother liquor -lp-nitro-phenyl-2-benz-amino-1,3-propanediol,
M.p. 157-161. (The D, L-p-nitro-a-benz-amino-ss-chloro-propiophenone [VI] can also be reduced with aluminum isopropylate.
For this purpose, 5.0 g of chloroketone are heated with 8 g of aluminum isopropylate in 125 cm3 of isopropanol in such a way that the acetone formed during the reaction is distilled off through a rectifying column. When no more acetone distills over, the mixture is cooled and 45 cm3 of 2N sulfuric acid and 200 cm3 of water are added.
A precipitate forms, which is extracted with ethyl acetate, after which the crude D, L-1-p-nitro-phenyl-2-benzamino-3-chloro-propane-1-ols [VII] are obtained which, as they fall, are subjected to treatment with caustic alkalis.) 20.0 g of D, L-erythro-1-p-nitro-phenyl-2-benzamino-1,3-propanediol are suspended in 100 cm3 of chloroform, and there are at + 5 to + 10 10 cm3 SOCI, added.
After standing for one night at room temperature with stirring, the cyclic sulfite of D, Lr erythro -1- p -nitrophenyl-2-benzamino-1,3-propanediol, melting point 177-178 (decomp.), Is filtered off. 23.0 g of cyclic sulfite of D, L-erythro-l-p-nitro-phenyl-2-benzamino-1,3-propanediol are melted,
and 106 cm3 of 20% HCl are added after cooling. The mixture is refluxed for 12 hours and the aqueous solution is washed with ethyl ether After evaporation in vacuo, the mother liquor is taken up with 60 cm3 of water and made alkaline to pH 11 with 36 Be NaOH.
The D, Lrthreo-1-p-nitro-phenyl-2-amino-1,3-propanediol (IX) is filtered off, which, after recrystallization from water, melts at 140-141.
<I> Example 4 </I> 5.0 g of p-nitro-α-acetamino-acrylphenone (V), which was obtained in the manner described in example 2, are in the cold in 10 cm3 (21 g HBr per 100 cm3 containing) dioxane dissolved.
After standing overnight, it is poured into water and the D, L-p-nitro-a-acetamino-ss-bromopropiophenone (VI), which crystallizes out, is filtered off; Purified from ethanol, it appears to be in small needles with a melting point of 168 (decomp.) The D, Lp-nitro-α-acetamino-ss-bromo-propiophenone (VI) is reduced with boron-sodium hydride in a similar manner as in the above examples, and the resulting mixture of D,
L-threo- and -erythro-1-p-nitro-phenyl-2-acet-amino-3-bromo-propan-l-ol (VII) is reacted with NaOH in aqueous-ethanolic solution, and then the Cleaved acetyl group, again analogous to what has already been said. The resulting products D; L-erythro- and -threo-l-p-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol (VIII) are separated by fractional crystallization from water; the erythro derivative is the less soluble in water.