CH348710A - Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Derivate von Polyoxyflavonen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Derivate von Polyoxyflavonen
Unter den Polyoxyflavonen finden sich zahlreiche Vertreter mit ausgeprägter pharmakologischer Wirksamkeit. Insbesondere trifft dies zu für die natürlich vorkommenden Glieder dieser Gruppe, die sogenannten Bioflavonoide in Form ihrer Glycoside und Aglykone. Erwähnt seien   2.    B. die 3-Oxyflavon-(Flavonol)-glycoside Rutin und Quercitrin und deren Aglykon Quercetin, oder die   2,2-Dihydro-flavon    (Flavonon)-glycoside Hesperidin und Neohesperidin. Die pharmakologische Aktivität äussert sich beispielsweise in der Hemmung und Herabsetzung der Kapillarfragilität und -permeabilität, ein Effekt, der vitaminartiger Natur sein und vor allem den Gliedern der Vitamin P-Gruppe zukommen soll; ferner in der Hemmung bzw. Verhinderung des experimentellen Histaminoder Peptonschocks.

   Die antiallergischen Eigenschaften, wie sie sich in der Verhütung des anaphylaktischen Schocks und in der günstigen Beeinflussung allergischer Krankheitsbilder zeigen, kommen besonders ausgeprägt in Kombination mit Proteinen zur Geltung. Der therapeutischen Anwendung der Polyoxyflavone sind jedoch wegen ihrer geringen Löslichkeit in Wasser Grenzen gesetzt. Es sind zwar schon verschiedene Verfahren zur Herstellung wässriger Lösungen von Polyoxyflavonen ausgearbeitet worden. Diese Verfahren beruhen teils auf der Verwendung von Lösungsvermittlern, teils auf der Abwandlung der phenolischen Hydroxylgruppen durch Salz-, Ester- oder Ätherbildung. Diese vorbekannten Verfahren sind jedoch nicht ohne Nachteile. So wirken die Lösungsvermittler als Ballaststoffe und sind nicht durchwegs frei von unerwünschten Nebenwirkungen.

   Die Abwandlung der Hydroxygruppen führt anderseits oft zu einer deutlichen Wirkungsverminderung.



   Es wurde nun gefunden, dass sich durch Einführung von mindestens einer Gruppe der Formel CH2 Am, worin Am eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, in den Kern des Polyoxyflavons, sei es in dessen einzelne Phenylgruppe oder das   Benzo-y-pyron-ringsystem,    mittels Formaldehyd und Ammoniak oder einer Verbindung der Formel H-Am, Derivate mit erhöhter Wasserlöslichkeit herstellen lassen. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Derivate von Polyoxyflavonen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polyoxyflavon zur Einführung mindestens einer Gruppe der Formel CH2-Am in den Flavon Kern mit Formaldehyd und Ammoniak oder einer Verbindung der Formel H-Am umsetzt.



   Als Ausgangsstoffe können verwendet werden: Flavone, die im einzelnen Benzolring, im Benzo-ypyron-ringsystem oder in beiden zusammen mindestens zwei phenolische Hydroxylgruppen aufweisen, insbesondere solche, die in 3-Stellung eine Hydroxygruppe tragen oder die in 2,3-Stellung hydriert sind. Von diesen letztern ist bekannt, dass sie in alkalischem Milieu in Form der isomeren o Oxy-chalkon-Form vorliegen können. Die phenolischen Hydroxylgruppen können frei oder teilweise bzw. ganz verestert oder veräthert sein, insbesondere auch Glycosidreste tragen. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind die natürlich vorkommenden Polyoxyflavone, z. B. Rutin, Hesperidin oder Neohesperidin.



   Als Verbindung der Formel H-Am kann beispielsweise verwendet werden: Monoalkylamine, z. B.



     Methyl-Äthyl oder    Propylamin, Dialkylamine oder heterocyclische Stickstoffbasen,   2. B.    Morpholin, Piperidin oder Piperazin. Die Alkylgruppe der Monound Dialkylamine kann auch substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxygruppen.



   Vor dem Umsatz wird das Polyoxyflavon zweckmässig vollständig gelöst. Es ist aber auch möglich, die Reaktion mit einem nur teilweise gelösten Flavon  beginnen zu lassen. Man kann z. B. das Polyoxyflavon in einer wässrigen Lösung der verwendeten Aminoverbindung, beispielsweise von Dimethylamin, lösen. Sofern die Aminoverbindungen Flüssigkeiten mit nicht allzu niedrigem Siedepunkt darstellen, kann man diese unverdünnt als Lösungsmittel gebrauchen, z. B. Morpholin.



   Der Formaldehyd wird zweckmässig in Form einer konzentrierten wässrigen Lösung eingesetzt. Es können auch formaldehydabspaltende Mittel verwendet werden.



   Man arbeitet vorteilhafterweise unter Ausschluss von atmosphärischem Sauerstoff, z. B. unter Stickstoff.



   Die erhaltenen Kondensationsprodukte können mit Säuren neutralisiert werden. Verfahrensprodukte mit tertiären Aminogruppen können quaternisiert werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen wasserlöslichen Derivate sollen als Heilmittel verwendet werden.



   Beispiel
Man versetzt eine Lösung von 30,2 g Hesperetin unter Kühlen mit 5 g Dimethylamin. Zu diesem Gemisch lässt man in Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei 15 bis 250 eine konzentrierte wässrige Lösung von 4,5 g Formaldehyd zutropfen. Nach anfänglicher Umsetzung bei Raumtemperatur wird noch 2 Stunden auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Wasser abgeschieden. Es kann mit Hilfe von Methylbromid in das Methobromid überführt werden.



   Analog kann die Reaktion mit Hesperidin durchgeführt werden.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Deri- vate von Polyoxyflavonen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polyoxyflavon zur Einführung mindestens einer Gruppe der Formel CH2-Am, worin Am eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, in den Flavon-Kern mit Formaldehyd und Ammoniak oder einer Verbindung der Formel H-Am umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Polyoxyflavon Rutin, Hesperidin oder Neohesperidin verwendet wird.