CH349605A - Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     3,4-Dihydro-1,2,4-          benzothiadiazin-1,1-dioxyden    der Formel  
EMI0001.0007     
    worin R den     Cyclopentyl-    oder den     Cyclohexylrest     bedeutet, und Salzen davon, besonders     Alkalimetall-          salzen,    wie Natrium- oder     Kaliumsalzen.     



  Die neuen Verbindungen, nämlich das     3-Cyclo-          pentylmethyl-    und das     3-Cyclohexylmethyl-6-chlor-7-          sulfamyl-    3,4 -     dihydro    -1,2,4 -     benzothiadiazin    -1,1-     di-          oxyd,    und deren Salze zeigen eine hohe     diuretische     und     natriuretische    Wirksamkeit und sollen als Heil  mittel Verwendung finden, besonders in Form von  pharmazeutischen Präparaten.  



  Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn  man das Nitrobenzol der Formel  
EMI0001.0023     
    mit einem Aldehyd der Formel     R-CH.-CHO,     worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, um  setzt und reduziert, wobei intermediär die     Nitro-          gruppe    zu einer     Aminogruppe    reduziert wird. Die  Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lö  sungsmittels, besonders eines mit Wasser mischbaren    Lösungsmittels, wie eines     Alkanols,    z. B. Methanol  oder     Athanol,    eines Äthers, z.

   B.     Athylenglykol-di-          methyläther,        Tetrahydrofuran,    eines     Formamids,    wie       Formamid    selbst oder     N,N-Diäthylformamid,    eines       Alkanons,    wie Aceton, Wasser oder Mischungen, be  sonders     wässrige    Mischungen, mit den genannten Lö  sungsmitteln durchführt.  



  Der Aldehyd kann als solcher oder in Form eines  diesen Aldehyd abgebenden Mittels, z. B. als Poly  meres oder als reaktionsfähiges funktionelles Deri  vat, wie eines     Acetals    mit einem     Alkanol,    z. B.     1,1-          Dimethoxy-2-cyclopentyl-    oder     -cyclohexyl-äthan,     oder anderer funktioneller Derivate der diesen zu  grunde liegenden     1,1-Dioxy-2-cycloalkyl-äthane    ver  wendet werden. Solche Derivate werden vorzugsweise  verwendet, wenn die Reduktion chemisch in Gegen  wart einer Säure, wie einer starken anorganischen  Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder  Schwefelsäure,     durchgeführt    wird.

   Man kann aber  auch den Aldehyd in Lösung zur Reaktionsmischung  zugeben, wobei als Lösungsmittel eines der vorge  nannten organischen Lösungsmittel oder Wasser ver  wendet werden kann. Man verwendet die Reaktions  teilnehmer, das heisst das     Sulfamyl-nitrobenzolderi-          vat    und den Aldehyd oder eines seiner Derivate, vor  zugsweise in ungefähr äquivalenten Mengen. Man  kann zur Vervollständigung der Reaktion auch einen       überschuss    an Aldehyd     anwenden.     



  Die Reduktion lässt sich vorzugsweise durch Be  handeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vor  nehmen. Als Katalysator kommt dabei ein Metall der  B. Gruppe des periodischen Systems, wie Nickel,  z. B.     Raney-Nickel,    oder ein anderer äquivalenter  Metallkatalysator zur Anwendung. Die Reaktion wird  vorzugsweise unter atmosphärischem     Druck,    sofern  notwendig, auch unter höheren Drucken, durch  geführt. Auch kann man kleine Mengen     alkalische         Reagenzien, wie     Alkalimetallhydroxyde,    z. B. Na  triumhydroxyd,     Kaliumhydroxyd,    beigeben, wobei  allerdings der Aldehyd vorzugsweise als solcher zu  gegeben wird. Die Reaktion lässt sich bei Raumtem  peratur oder bei erhöhter Temperatur durchführen.

    Die Reduktion kann auch mittels eines Metalls in  Gegenwart einer Säure, wie z. B. Zink, Zinn oder  Eisen, in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salz  säure,     Bromwasserstoffsäure    oder Schwefelsäure,  durchgeführt werden. Je nach den gewählten Bedin  gungen und den gewählten Metallen kann dabei die  Reaktion unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt  werden.  



  Der zu diesem Verfahren verwendete Ausgangs  stoff lässt sich erhalten, wenn man ein     2,4-Dihalogen-          5-chlor-nitrobenzol    mit einem     Mercaptan    der For  mel     Ri-SH,    worin     R1    einen     aliphatischen    oder     arali-          phatischen    Kohlenwasserstoffrest, z.

   B.     Methyl,    Äthyl  oder besonders     Benzyl,    darstellt, oder einem Halo  genid der Formel     Rl        Hal    in Gegenwart von     Thio-          harnstoff    umsetzt, die erhaltenen     2,4-Di-Ri        mercapto-          5-chlor-nitrobenzole    zu den     2,4-Sulfonsäuren    oxy  diert, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, und mit einem       Halogenierungsmittel,    z. B.     Phosphorpentachlorid,    in  die 5 - Chlor -     nitrobenzol    - 2,4 -     disulfonylhalogenide     überführt.

   Oxydiert man die     2,4-R,-        Mercapto-5-          chlor-nitrobenzole    mit einem Halogen oder in Gegen  wart eines Halogens, gelangt man direkt zu den     Di-          sulfohalogeniden.    Letztere können dann durch Be  handeln mit Ammoniak in die     Di-sulfamylverbindung     übergeführt werden.  



  Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man  die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form  ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können zum Bei  spiel durch Reaktion mit     wässrigen    sauren Mitteln,  wie Mineralsäure, z. B.     Halogenwasserstoffsäure,    bei  spielsweise     Salzsäure    oder Schwefelsäure, in die freien  Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum  lassen sich in die Metallsalze, wie     Alkalimetallsalze,     überführen durch Behandeln zum Beispiel mit einem       Metallhydroxyd,    wie Natrium- oder     Kaliumhydroxyd,     in einem Lösungsmittel, wie einem     Alkanol,    z. B.

    Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und an  schliessendem Abdampfen des Lösungsmittels. Dabei  können Mono- oder     Polysalze    gebildet werden.  



  Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen  in     Celsiusgraden    angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  Zu einer Suspension von 4,0g     5-Chlor-2,4-disulf-          amyl-nitrobenzol    in 10     cm3    95      /o        igem    Äthanol und  1,5     cm3    Wasser, welches 0,55g     Natriumhydroxyd     gelöst enthält, gibt man 2,75g     Cyclopentyl-acetalde-          hyd-natriumbisulfitverbindung    und rührt die Mi-         schung    mehrere Stunden.

   Man fügt 1 g Eisenpulver  und 2,3     cm3    konzentrierte     Salzsäure    zu,     erhitzt    die  Mischung 2 Stunden am     Rückflusskühler,    wobei man  noch weitere 2 g Eisenpulver zugibt. Nach dem Zu  fügen von weiterem     wässrigem    Äthanol filtriert man  die warme Mischung. Nach dem Zugeben von Was  ser kristallisiert das     3-Cyclopentylmethyl-6-chlor-7-          sulfamyl-    3,4-     dihydro    -1,2,4-     benzothiadiazin-1,1-        di-          oxyd    aus.

   Es schmilzt nach dem     Umkristallisieren     aus     wässrigem    Äthanol bei 225 .  



  In analoger Weise, ausgehend von einer entspre  chenden Menge     Cyclohexyl    -     acetaldehyd    -     natrium-          bisulfitverbindung,    erhält man das     3-Cyclohexyl-          methyl-    6 - chlor-     7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd,    welches nach dem     Umkristal-          lisieren    aus Äthanol, das wenig Wasser enthält, bei  224-226  schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel EMI0002.0076 worin R den Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest bedeu tet, und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nitrobenzol der Formel EMI0002.0079 mit einem Aldehyd der Formel R-CH,-CHO um setzt und reduziert, wobei intermediär die Nitro- gruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Aldehyd in Form eines Polymeren oder reaktionsfähigen Derivates davon verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.