CH349613A

CH349613A - Verfahren zur Herstellung von Ammoniumverbindungen von Tetrahydrofuranen

Info

Publication number: CH349613A
Authority: CH
Inventors: H Dr Eugster Conrad; Rold Dr Denss; Franz Dr Haefliger; Bruno Dr Hofer; Rudolf Dr Pfister; Markus Dr Zimmermann
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1956-06-14
Filing date: 1956-06-14
Publication date: 1960-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Ammoniumverbindungen von Tetrahydrofuranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ammoniumverbindungen von Tetrahydrofuranen der Formel
EMI1.1
in welchen Ru, 1 bis 4 gleiche oder verschiedene aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder
O-heterocyclische Reste, Ri einen aliphatischen, araliphatischen oder aroma tischen Rest, z. B. einen niedermolekularen Al- kyl-oder Alkenylrest, oder Aralkyl-oder Aryl rest, R, einen aliphatischen Rest, z.

B. einen niedermole kularen Alkyl-oder Alkenylrest, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Alkylen iminorest mit 5 oder 6 Ringgliedern oder den
Morpholinorest, R3 einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, z. B. einen Alkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkenyl oder Aralkylrest, und Ane ein einwertiges Anion einer Halogenwasser stoffsäure, Alkylschwefelsäure oder Arylsulfon säure bedeuten. Diese Verbindungen besitzen wertvolle neurophysiologische Eigenschaften.

Die Reste Roder Formel I können insbesondere Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylreste sowie Hydroxyalkylreste, Acyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyloxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste, Benzyloxyalkylreste, Alkanoyl-und Alkanonylreste bzw. Alkenylreste sein.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel
EMI1.2
mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols der Formel R3An (III) wobei An den dem Anion einer Halogenwasserstoffsaure, Alkylschwefelsäure oder Arylsulfonsäure entsprechenden Säurerest bedeuten, umsetzt.

Die Quaternierung der tertiären Amine kann in An-oder Abwesenheit von organischen Lösungsmit teln, nötigenfalls unter Erwärmen, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel seien beispielsweise Di äthyläther, Aceton, Butanon, Athylacetat, Tetrahydrofuran und Benzol genannt.

Gewünschtenfalls kann Ane durch ein anderes Anion ersetzt werden. Der Austausch eines Anions durch ein anderes kann z. B. mittels doppelter Umsetzung, z. B. eines Jodids einer oben definierten Ammoniumbase mit einem Silbersalz, z. B. mit einer Silberchloridsuspension oder einer Silbernitratlösung, erfolgen. Anderseits kann man auch Lösungen von definitionsgemässen Ammoniumsalzen mit Säuren oder mit Salzen versetzen, deren Anionen mit den quatemären Ammoniumbasen schwerlösliche Salze bilden. Schliesslich erhält man eine grosse Zahl von Salzen dadurch, dass man die Base aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt, z. B. mittels eines Anionenaustauscherharzes oder, bei Verwendung eines Halogenids, z. B. auch mittels feuchten Silberoxyds, und hierauf die Base mit einer beliebigen Säure neutralisiert.

Die als Ausgangsstoffe in Betracht kommenden tertiären Amine der Formel II kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Metallverbindung des Propargyl-tetrahydropyranyläthers mit einem Carbonsäureanhydrid zu einem (y-Acyl-propargyl)tetrahydropyranyl-äther umsetzt, an denselben ein sekundäres Amin der Formel RlNHR2 anlagert, den erhaltenen (y-Acyl-tertiäramino-allyl)-tetra- hydropyranyläther katalytisch bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert oder sonstwie reduziert und den dabei entstandenen d-substituierten (8-Hy- droxy-,-tertiäramino-butyl)-tetrahydropyranyl-äther mit ringschliessenden Mitteln, insbesondere Phosphorsaure, behandelt.

Eine weitere Herstellungsmethode für geeignete Ausgangsstoffe geht von gegebenenfalls substituierten 4,5-Dihydrofuran-3-carbonsäurealkylestern aus, deren einfachster Vertreter nach Korte und Machleidt, B. 88,1684 (1955) aus Butyrolacton durch Kondensation mit einem Ameisensäureester mittels Natrium, Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes des a-Hydroxymethylenbutyrolactons mit methanolischer Salzsäure unter innermolekularer Disproportionierung zum 2-Methoxy-tetrahydrofuran-3-carbonsäuremethylester und Abspaltung von Methanol mittels Schwefelsäure herstellbar ist. Die 4,5-Dihydrofuran 3-carbonsäure-alkylester werden hydriert, in ihre Amide oder Hydrazide übergeführt und dem Hoff mannschen bzw. Curtiusschen Abbau unterworfen.

Bevorzugt wird die Zersetzung der Azide mit Benzylalkohol und Hydrogenolyse der erhaltenen 3-Carbobenzyloxy-amino-tetrahydrofurane zu 3-Amino-tetrahydrofuranen, welche anschliessend, insbesondere durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln, in N, N-disubstituierte 3-Amino-tetrahydrofurane der Formel II übergeführt werden. Weitere Wege zu primären 3-Amino-tetrahydrofuranen gehen von gegebenenfalls C-substituierten Asparaginsäureestern aus, welche beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid zu 2-Amino-butan-1, 4-diolen reduziert oder mittels eines Grignardreagens in 1,1,4,4-tetrasubstituierte 2-Amino-butan-1, 4-diole übergeführt werden ; beide Verbindungstypen lassen sich mit ringschlie- ssenden Mitteln, z.

B. mit Schwefelsäure, in die gewünschten primären 3-Amino-tetrahydrofurane umwandeln. Verwendet man anstelle der Asparaginsäureester zu den vorstehend angegebenen Reaktionen N, N-disubstituierte Asparaginsäureester, so erhält man nach Ringschluss direkt tertiäre 4-Aminotetrahydrofurane entsprechend der Formel II.

Zwischenprodukte, welche einen oder mehrere in Hydroxyalkylreste überführbare Reste Rll ent- halten, können mittels der den jeweiligen Resten R" entsprechenden Reaktion in Ausgangsstoffe der Formel II mit hydroxyalkylsubstituiertem Tetrahydrofuranring übergeführt werden. Benzyloxyalkyl- substituierte Verbindungen lassen sich z. B. zu hydroxyalkylsubstituierten Verbindungen hydrogenolysieren. Acyloxyalkylsubstituierte Verbindungen können insbesondere alkalisch und durch Tetrahydropyranyloxyalkyl-oder Alkyliden-dioxyalkylreste substituierte Verbindungen sauer hydrolysiert werden.

Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte Ammoniumsalze der Formel I liegen naturgemäss in zwei enantiomorphen Formen vor ; die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomerenpaare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge.

Wenn man von optisch aktiven Verbindungen, wie z. B.

Asparaginsäureestern, ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate von quaternären Ammoniumsalzen bzw.-basen in an sich bekannter Weise, z. B. durch tÇberführung in Salze optisch aktiver Säuren, in die optisch aktiven Isomeren aufgelöst werden.

Beispiel 1
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) 81,5 g Propargyl-tetrahydropyranyl-äther (hergestellt nach Henbest, Jones und Walls, J. Chem.

Soc. 1950,3649) werden in 250 cm3 abs. Äther gelöst ; unter Rühren und Eiskühlung wird eine ätherische Lösung von 37 g Butyllithium oder von 49 g Phenyllithium zutropfen gelassen. Die gelbliche, trübe Lösung wird noch 2 Stunden unter Eiskühlung und nach Entfernung der Kühlung bis zum Erreichen der Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird die erhaltene Lösung der Lithiumverbindung des Propargyl-tetrahydropyranyl-äthers unter Stickstoff in einen trockenen Tropftrichter übergeführt, der sich auf einem überdies mit Rührer, Kühler und Stickstoffeinleitungsrohr versehenen Vierhalskolben befindet. Im Kolben wird eine Lösung von g reinem Propionsäureanhydrid in 100 cm3 trockenem Äther vorgelegt.

Nach Abkühlen auf-85 lässt man die Lithiumverbindung unter Rühren in Stick stoffatmosphäre langsam zutropfen, lässt dann ohne Kühlung etwa 14 Stunden stehen und zersetzt den weissen Niederschlag, unter Rühren und Eiskühlung, mit Wasser. Die Ätherschicht wird nun abgetrennt und die wässrige Schicht mit frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das zurückbleibende O1 im Vakuum destilliert.

Unter 0,04 mm Druck siedet der (y-Propionyl-propargyl)-tetrahydropyranyl-äther bei 64-66 . b) 24,6 g der vorstehend beschriebenen Verbin- dung werden in 100 cm3 abs. Äther gelöst und unter Kühlen mit Eis-Kochsalz-Mischung tropfenweise mit
10 cm3 trockenem Dimethylamin versetzt, wobei kräftige Reaktion eintritt. Nach etwa 14stündigem Stehenlassen wird der Äther und das überschüssige Dimethylamin im Vakuum abdestilliert. Der zurückbleibende (y-Propionyl-, B-dimethylamino-allyl)-tetra- hydropyranyl-äther lässt sich im Hochvakuum in kleinen Portionen destillieren, unter 0,02 mm Druck siedet er bei 110 Badtemperatur.

Er stellt ein gelbes 01 dar und kristallisiert aus Athylacetat bei starkem Kühlen in schwefelgelben Kristallen, die bei Erwär- men auf Zimmertemperatur schmelzen. c) 29,2 g der obigen Verbindung werden in Eisessig in Gegenwart von 1 g Platinkatalysator bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das erste Mol Wasserstoff wird sehr rasch aufgenommen, das zweite dagegen sehr langsam. Nach beendigter Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert und der Eisessig im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird zur Entfernung von Neutralstoffen mit Ather ausgekocht, hierauf in wenig Wasser gelöst, die Lösung auf pH 12 gestellt und erschöpfend mit Ather extrahiert.

Der nach Trocknen und Eindampfen dieses Ätherextraktes hinterbleibende Rück- stand enthält den (b-Hydroxy-4-dimethylamino-n- hexyl)-tetrahydropyranyl-äther in Mischung mit seinem Acetylderivat sowie dem b-Hydroxy-4-di- methylamino-n-hexanol und dessen Acetylderivaten.

d) Das rohe Hydrierungsprodukt kann ohne weitere Reinigung zur Cyclisierung verwendet werden ; 6,3 g desselben werden in einer Mischung von 33 cm3 sirupöser Phosphorsäure (D = 1,7) und 100 cm3 Wasser gelöst und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt (Innentemperatur 97 ). Hierauf wird die Reaktionslösung mit konzentrierter Kalilauge auf Plr 14 gestellt und der Wasserdampfdestil- lation unterworfen, bis das Destillat ein Volumen von etwa 1500 cm3 besitzt. Hierauf wird es mit ln Salzsäure neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels wenig Wasser in einen Scheidetrichter gebracht, mit Äther überschichtet und mittels konz. Kalilauge alkalisch gestellt.

Die alkalische Phase wird mit Ather er schöpfend extrahiert und die vereinigten Atherextrakte werden mit Kaliumhydroxyd getrocknet.

Hierauf wird der Ather über eine Kolonne abdestilliert und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum durch eine Vigreuxkolonne von 10 cm Höhe destil- liert. Das 3-Dimethylamino-5-äthyl-tetrahydrofuran geht unter 10-11 mm Druck bei 60-62 über und stellt ein farbloses, bewegliches 01 dar.

Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet : 1 g des obengenannten tertiären Amins wird in 5 cm3 trockenem Ather mit 1 cm3 Methyljodid versetzt, wobei Erwärmung des Äthers eintritt und quatemäres Salz auskristallisiert. Nach zweitstündigem Stehenlassen wird das Reaktions- gemisch einige Minuten unter Rückfluss gekocht, der Niederschlag abgenutscht und aus Athanol-Ather oder aus Isopropanol-Ather umkristallisiert. Das Methojodid des 3-Dimethylamino-5-äthyl-tetrahydro- furans ist ein weisses, leicht wasserlösliches Salz und schmilzt bei 140,5-141 .

Durch Behandeln des quaternären Jodids mit Silberchloridsuspension in Wasser erhält man in üblicher Weise das sehr hygroskopische quaternäre Chlorid, welches erst nach sorgfältigem Trocknen im Hochvakuum aus Athanol-Ather kristallin erhalten werden kann, Smp. 150-151 .

Das Tetrachloroaurat der quaternären Basen kristallisiert aus Wasser in feinen, gelben Blättchen vom Smp. 116-117 .

Beispiel 2
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
In 9,6 cm3 90"Atige Ameisensäure werden unter Kühlung 5,5 g d, l-2,2,5,5-Tetramethyl-3-aminotetrahydrofuran (Sdp. l5 = 62-64 , erhalten nach S. Kanao und S. Inagawa, Journ. pharmac. Soc. Japan 48,40-46, Chem. Zentralblatt 1928 II, 50) eingetropft und anschliessend 6,7 cm3 37"/ (tige wässrige Formaldehydlösung zugegeben. Die Mischung wird 12 Stunden in einem Bad von etwa 95 erwärmt. Nach Abkühlen werden 3,3 cm3 konz.

Salzsäure zugetropft und das Ganze im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Hydrochlorid kristallisiert aus und kann aus Alkohol-Ather umkristallisiert werden (Smp. 195 ). Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit gemahlener fester Natronlauge übersättigt und erschöpfend ausgeäthert. Nach Trocknen über Natriumhydroxyd wird der Ather durch eine 30 cm hohe Vigreuxkolonne abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Das 2,2,5,5-Tetramethyl 3-dimethylamino-tetrahydrofuran siedet unter 11 mm Druck bei 56-57 .

Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet : 0,2 g der so erhaltenen tertiären Base werden in 1 cm3 Aceton gelöst und mit 0,09 cm3 Methyljodid versetzt. Das N- [2, 2,5,5-Tetramethyl-furyl- (3)]-N, N, N-trimethyl-ammoniumjodid beginnt nach Kratzen bald auszukristallisieren, sein Schmelzpunkt liegt bei 255 . Analog wird aus 1-2,2,5,5-Tetramethyl-3-amino-tetrahydrofuran das 1-2,2,5,5-Tetramethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran ( [a] 20 =-0, 7220 0,02 unverdünnt) und aus letzterem mit Methyljodid das l-N-[2, 2,5,5-Tetra methyl-furyl- (3)]-N, N, N-trimethyl-ammonium-jodid vom Smp. 1600 und [a] 2D =-23, 00 H-0, 5O (C10 in Wasser) erhalten.

Ebenfalls in analoger Weise erhält man aus dem d, l-2, 2,5,5-Tetraäthyl-3-aminotetrahydrofuran (Kp is = 112-118 ) das d, 1-2, 2,5,5 Tetraäthyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran vom Kpil 110-112 und daraus mit Methyljodid das d, i-N- [2, 2,5,5 < Tetraäthyl-tetrahydrofuryl-(3)]-N, N, N trimethyl-ammoniumjodid vom Smp. 208 , mit Benzylchlorid das d, I-N- [2, 2,5,5-Tetraäthyl-tetra hydrofuryl- (3) l]'-N-benzylW, Nzdimethylçammonium- chlorid vom Smp.

181 und mit Dimethylsulfat das d, l-N-[2, 2,5,5-Tetraäthyl-tetrahydrofuryl-, (3)]-N, N, N trimethyl-ammonium-methylsulfat vom Smp. 130 .

Beispiel 3
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) In einem mit Rührer, Tropftrichter, Rückfluss- kühler und Thermometer versehenen Vierhalskolben wird eine Mischung von 51,9 g Furan-3-carbonsäure- methylester und 45 cm3 Acetanhydrid auf 50 erwärmt. Hierauf werden auf einmal 5,5 g Bortrifluorid-Diäthylätherkomplex zugegeben und das Ganze auf 95 erhitzt. Nach Erreichen dieser Temperatur wird die Heizvorrichtung entfernt. Die Innentemperatur steigt langsam weiter und erreicht schliesslich etwa 105 , worauf sie langsam zu sinken beginnt. Wenn das Reaktionsgemisch von selbst auf Zimmertemperatur erkaltet ist, wird es mit Eis weitergekühlt und hierauf mit Eiswasser und Ather zersetzt.

Die ätherische Schicht wird abgehoben, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und der Ather abgedampft. Aus dem braunen, langsam durchkristallisierenden Rück- stand kann der 5-Acetyl-furan-3-carbonsäuremethylester durch Vakuumdestillation, Chromatographie oder Lösungsmittelextraktion gewonnen werden.

Unter 11 mm Druck geht er bei 128-129 über und kristallisiert in der Vorlage. Der Schmelzpunkt des destillierten Produktes liegt bei 86-87, 5 , bei zwei maligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroäther steigt er auf 88,5-89 . b) 6 g eines Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat- Katalyators mit 5 oye Palladiumgehalt werden in 270 cm3 eines Athanol- (Feinsprit)-Athylacetat-Gemisches (1 : 1) aushydriert. Dann wird eine Lösung von 31, 3 g 5-Acetyl-furan-3-carbonsäuremethylester im gleichen Lösungsmittelgemisch zugegeben und mit geringem Überdruck bei Zimmertemperatur hydriert bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme.

Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungs- mittelgemisch über eine Kolonne abdestilliert und der Rückstand im Vakuum durch eine 5 cm hohe Vi greuxkolonne fraktioniert. Die Hauptmenge geht unter 11-12 mm Druck bei 115-130 über und wird nochmals destilliert, wobei eine dickflüssige Hauptfraktion vom Siedepunkt 120-126 erhalten wird, welche ein Gemisch stereoisomerer 5- (a-Hy- droxy-äthyl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-methyl- ester darstellt.

Bei der Hydrierung tritt deutliche Erwärmung ein, die Wasserstoffaufnahme beträgt bei obigem Katalysator etwa 2,9 Mol. In den Vorläufen befinden sich Hydrogenolysenprodukte des Furanringes und der Acetylgruppe, aber entsprechend dem hohen Meth oxylgehalt aller Fraktionen keine Lactone. c) 18,0 g 5- (a-Hydroxy-äthyl)-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure-methylester (Isomerengemisch) werden in 25 cm3 abs. Athanol gelöst und hierauf mit g Hydrazinhydrat versetzt. Bei der Zugabe tritt spontane Erwärmung ein ; die Reaktion wird durch Kochen unter Rückfluss während einer Stunde zu Ende geführt.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das rohe, sehr hygroskopische 5-(a-Hydlroxy-äthyl)-tetrahydrofuran-3-carbon säure-hydrazid, das sich in kleinen Mengen im Hochvakuum destillieren lässt. Siedepunkt bei 0,02 mm Druck etwa 130 (Luftbad). Das rohe Hydrazid wird in 55 cm3 2n Salzsäure gelöst und mit 50 cms Ather überschichtet. Unter Eiskühlung und gutem Rühren wird nun eine konzentrierte wässrige Lösung von 7,8 g Natriumnitrit zugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit kleinen Stückchen festem Kohlendioxyd versetzt.

Die wässrige Phase wird noch achtmal unter Rühren und Eiskühlung mit Ather extrahiert, dann die vereinigten Ätherextrakte mit wenig konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen und kurz über Magnesiumsulfat getrocknet.

Hierauf wird im Vakuum vorsichtig auf 1/4 des ursprünglichen Volumens eingedampft, dann mit 60 cm3 Benzol versetzt und erneut auf 1/3 eingeengt.

Zur noch etwas trüben Lösung wird nochmals Benzol gegeben und erneut im Vakuum eingeengt, bis eine völlig klare, wasserfreie Lösung vorliegt. Hierauf werden 20 g Benzylalkohol zugesetzt und das Ganze langsam auf dem Wasserbad erwärmt. Bei etwa 55" tritt kräftige Zersetzung ein. Diese Temperatur wird bis zum Abklingen der Stickstoffentwicklung beibehalten und hierauf drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und der überschüssige Benzylalkohol werden im Vakuum entfernt und das zurückbleibende 3-Carbobenzyloxyamino-5- (a-hy droxyäthyl)-tetrahydrofuran mit Salzsäure gespal- ten, indem der Rückstand mit 100 cm3 2n Salzsäure versetzt und auf dem Wasserbad während zwei Stunden erhitzt wird.

Nach dem Abkühlen werden die Neutralteile mit Ather extrahiert und einer erneuten Spaltung durch Kochen am Rückfluss mit 50 cyme 2n Salzsäure unterworfen. Die Hydrolyse wird so oft wiederholt, als noch Neutralteile in Amin-Hydrochlorid umgewandelt werden können. Die vereinigten salzsauren Lösungen werden mit wenig Äther geschüttelt und hierauf im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe Hydrochlorid-Gemisch von stereoisomeren 3-Amino-5- (a-hydroxy-äthyl)-tetrahydr furanen wird in das stereoisomere Basengemisch übergeführt, indem man das Hydrochloridgemisch in einigen cm ?, Wasser löst und dann mit so viel Gemisch gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt, dass ein Pulver entsteht.

Letzteres wird zunächst mit viel Ather unter Kochen am Rückfluss und schliesslich mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert. Das beim Eindampfen dieser Extrakte zurückbleibende 01 wird unter 10 mm Druck bei 120 Luftbadtemperatur destilliert, wobei ein beträchtlicher Teil des Rohproduktes in verharzter Form zurückbleibt. Das Gemisch der freien Basen ist ein sehr hygroskopisches, stark basisch riechendes, farbloses Ol. d) 2,50 g des obigen Basengemisches werden unter Eiskühlung mit einer Mischung von 3,6 g 35"/eiger wässriger Formaldehydiösung und 4,4 g wasserfreier Ameisensäure versetzt und nach einigem Stehen bei Zimmertemperatur im Wasserbad erhitzt.

Schliesslich wird noch zwei Stunden im (Slbad unter Rückfluss gekocht, bei 135 Badtemperatur, und hierauf die FormaldehydSlösung und Ameisensäure abgedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, mit überschüssiger 2n Natriumhydroxydlösung versetzt, zur Verseifung eventuell gebildeter Ameisensäureester leicht erwärmt und dann im Scheidetrichter fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Chloroformextrakte hinterlassen nach dem Eindampfen das rohe Gemisch der stereoisomeren 3-Dimethylamino 5- (a-hydroxy-äthyl)-tetrahydrofurane als hellbraunes ) 1.

Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
Das oben erhaltene rohe tertiäre Basengemisch wird in 20 cm3 trockenem Ather gelöst und dann mit 2 cm3 Methyljodid etwa 14 Stunden stehengelassen. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch zwei Stunden unter Rückfluss und dekantiert den Ather vom ausgeschiedenen Gemisch stereoisomerer quartärer Jodide ab und führt letzteres durch Schütteln mit einer wässrigen Silberchloridsuspension in das entsprechende Gemisch von stereoisomeren N- [5 (a-Hydroxy-äthyl)-tetrahydrofuryl-(3)]-N, N, N-trimethyl-ammoniumchloriden über. Nach dem Eindampfen der wässrigen Lösung und Trocknen des Rückstandes im Hochvakuum kristallisiert das quartäre Chloridgemisch.

Bei der Umkristallisation aus Isopropanol-Aceton erhält man feine, zu Büscheln vereinigte Nädelchen, die bei 149-150 und nach erneuter Umkristallisation bei 154-155 schmelzen und äusserst hygroskopisch sind.

Durch fraktionierte Kristallisation des Gemisches der Tetrachloroaurate lassen sich zwei Kristallfraktionen mit verschiedenem Schmelzpunkt, aber gleicher Bruttoformel, gewinnen. Zu diesem Zweck versetzt man das quartäre Chloridgemisch mit 20"/piger Lösung von Goldtetrachlorwasserstoffsäure in In Salzsäure und bringt durch Reiben und Eiskühlung eine Kristallfraktion zur Abscheidung, welche nach erneutem Umkristallisieren aus wenig Wasser ein in Blättchen kristallisierendes Tetrachloroaurat vom Smp. 100-103 liefert (Sintern ab 97 ). Aus der Mutterlauge der Umkristallisation scheidet sich bei ruhigem Stehen ein Tetrachloroaurat in grossen dicken prismatischen Blöcken ab, welche bei 136 bis 139 schmelzen.

Beispiel 4
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
18,3 g destilliertes Dimethylformamid und 4,6 g Ameisensäure (wasserfrei) werden unter Rühren in einem Olbad erhitzt, dessen Temperatur 160 beträgt. Dazu werden innert 20 Minuten 17 g 2,5-Dimethyl-2,5-diäthyl-tetrahydrofuranon- (3) in 15 g Ameisensäure getropft. Nach Steigerung der Badtemperatur auf 180 setzt die Kohlendioxydentwickiung ein. Diese Temperatur wird etwa 14 Stunden beibehalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 100 werden zum Reaktionsgemisch 30 cm3 Salzsäure, 1 : 1 verdünnt, zugegeben und zur Hydrolyse des überschüssigen Dimethylformamids 3 Stunden auf 130 erhitzt.

Die saure Lösung wird erkalten gelassen und hierauf mit Ather geschüttelt zur Entfernung von unverändertem 2,5-Dimethyl-2,5-diäthyl-tetra hydrofuranon- (3). Hierauf wird die saure Lösung mit 50"/eiger Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Atherextrakt wird nach dem Waschen mit konzentrierter Natriumchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das rohe 2,5-Dimethyl-2,5-diäthyl-3dimethylamino-tetrahydrofuran als hellbraune Flüs- sigkeit von basischem Geruch zurückbleibt.

Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet. Die rohe tertiäre Base wird in Ather gelöst und mit überschüssigem Methyljodid versetzt. Das ausgeschiedene N- [2, 5-Dimethyl-2,5-di äthyl-tetrahydrofuryl- (3)]-N, N, N-ttrimethyl-ammo- niumjodid wird aus Isopropanol/Ather umkristallisiert, wobei es in Form schwach gelblicher Nädel- chen vom Schmelzpunkt 172-174 erhalten wird.

Beispiel 5
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) 28,3 g 4,5-Dihydro-furan-3-carbonsäure-methylester (hergestellt nach Korte und Machleidt, B. 88,1684) werden in 150 cm3 Methanol in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Bariumsulfat-Katalysa- tor (5"/o Pd) bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme von einem Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und das Methanol sehr sorgfältig über eine Kolonne abdestilliert. Der Rückstand wird durch eine 10 cm hohe Vigreuxkolonne fraktioniert.

Unter 10-11 mm Druck geht der Tetrahydrofuran-3-carbonsäure-me- thylester bei 6165O über und stellt eine wasserhelle, leichtbewegliche Flüssigkeit von unangenehmem, schweissartigem Geruch dar. b) 18,5 Teile dieses Esters werden in 30 cm3 Athanol gelöst, mit 7,11 g Hydrazinhydrat versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen zur Trockne kristallisiert der Rückstand.

Im Kugelrohr destilliert eine Probe bei 100-110" Badtemperatur unter 0,01 mm Druck. Der Schmelzpunkt des Tetrahydrofuran-3-carbonsäure-hydrazids liegt bei 85,5-87 . c) Das oben erhaltene, nicht weiter gereinigte Hydrazid wird in 150 cm3 ln Salzsäure gelöst, mit Eis gekühlt und unter Rühren mit einer eiskalten Lösung von 11 g Natriumnitrit in 30 cm3 Wasser versetzt. Hierauf extrahiert man dreimal mit je 150 cm3 Ather, wäscht die vereinigten Atherextrakte mit wenig gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen im Vakuum auf l/l des ursprünglichen Volumens versetzt man mit 40 cm3 Benzol und engt im Vakuum erneut bis auf 1/3 des Volumens ein.

Zu der so erhaltenen Azidlösung gibt man 17 g Benzylalkohol und erwärmt hierauf vorsichtig auf dem Wasserbad, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist.

Anschliessend kocht man noch 3 Stunden unter Rückfluss, dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand in trockenem Äther und kühlt stark ab.

Ein Teil des N-Tetrahydrofuryl- (3)-carbaminsäure- benzylesters scheidet sich kristallin ab und wird abfiltriert. Der Rückstand der Mutterlauge wird im Kugelrohr destilliert ; die unter 0,02 mm Druck bei 120-135"Badtemperatur erhaltene Fraktion stellt die restliche Menge des gewünschten Carbaminsäure- esters dar und erstarrt kristallin. Nach Umkristallisation aus Ather-Petroläther schmilzt die Verbindung bei 6061 . d) 20, 92 g des obigen N-Tetrahydrofuryl- (3)- carbaminsäure-benzylesters werden in 150 cm3 Methanol gelöst und mit 1 g Palladiummohr in Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt.

Die Gasvolumenabnahme fällt infolge der Freisetzung von Kohlendioxyd zu gering aus. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab und titriert das Filtrat mit Salzsäure gegen Methylrot. Beim Eindampfen zur Trockne erhält man das Hydrochlorid des 3-Amino-furans. Dieses wird in ganz wenig Wasser gelöst, mit viel Ather überschichtet und dann mit so viel gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt, dal3 man eine ätherische Suspension eines trockenen Pulvers erhält. Diese wird 2 Stunden geschüttelt und hierauf die ätherische Lösung abgesaugt. Der Ather wird nun über eine Kolonne abgedampft und das zurückbleibende Amin durch eine kurze Vigreuxkolonne destilliert. Die Hauptfraktion des 3-Amino-tetrahydrofurans geht unter 0,58 mm Druck bei 72-73 über.

e) 4,29 g des obigen Amins werden unter Küh- Iung mit 6,80 g Ameisensäure (99 /oig) versetzt und anschliessend 9,4 g einer 38 /oigen wässrigen Formaldehydlösung zugefügt. Man erwärmt bis zum Beginn der Gasentwicklung vorsichtig im Wasserbad und nach Abklingen der Reaktion noch weitere 10 Stunden. Hierauf versetzt man mit 26 cm3 2n Salzsaure und verdampft das Ganze im Vakuum zur Trockne. Die Reinigung erfolgt am einfachsten durch Sublimation des Hydrochlorids, z. B. im Luftbad bei 110-120 unter 0,01 mm Druck.

Als Hauptverunreinigung enthält das Sublimat noch geringe Mengen Trimethylamin-hydrochlorid. Durch Umkristallisation aus Methanol-Aceton erhält man das Hydrochlorid des 3-Dimethylamino-tetrahydro- furans in langen, farblosen, sehr hygroskopischen Nadeln vom Smp. 138-140 . Das freie Amin wird durch Lösen des Hydrochlorids in sehr wenig Wasser, Uberschichten mit Äther, Versetzen mit überschüssigem, gepulvertem Kaliumhydroxyd, Schütteln, Filtrieren und vorsichtiges Abdestillieren des Athers gewonnen. Das zurückbleibende Amin wird bei mässig vermindertem Druck durch eine Vigreuxkolonne destilliert ; unter 80 mm Druck geht es bei 77-78 über.

Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet : 1,03 g 3-Dimethylamino-tetrahydrofuran werden in 5 cm3 trockenem Ather gelöst und mit 1 cm3 Methyljodid versetzt. Die Reaktion tritt rasch unter Erwärmung und Auskristallisation des N-Tetrahydrofuryl- (3)-trimethyl-ammoniumjodids ein. Nach 2stündigem Stehenlassen und anschliessen- dem kurzem Kochen unter Rückfluss wird das quaternäre Salz abgenutscht und aus Athanol-Ather umkristallisiert. Man erhält es in Form von langen prismatischen Nadeln vom Smp. 226-226, 5o.

Das quaternäre Chlorid kann aus dem Jodid z. B. durch Schütteln mit einer Suspension von Silberchlorid in 50 tigern Methanol, Filtrieren und Eindampfen der methanolischen Lösung gewonnen werden. Aus abs. Isopropanol-Aceton kristallisiert es in langen farblosen Nadeln vom Smp. 298-299 , die äusserst hygroskopisch und wasserlöslich sind.

Das Tetrachloroaurat wird durch Zufügung von Goldchlorwasserstoffsäure zur wässrigen Lösung des Chlorids erhalten und kristallisiert aus 50 /o igem Methanol in Form von schwerlöslichen, glänzenden Blättchen, die bei 228-229 schmelzen, nach Braun farbung bei 220 .

Beispiel 6
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
8,25 g 3-Brom-5-methyl-tetrahydrofuran werden mit 40 cm3 17 /aiger Dimethylaminlösung in Benzol 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird filtriert, ungefähr die Hälfte des Benzols abdestilliert und die verbleibende Benzollösung wiederholt mit 2n Salzsäure extrahiert. Aus den vereinigten salzsauren Extrakten wird die Base mit konz. Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung freigesetzt und in Ather aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete 2itherlösung wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das 3-Dimethylamino-5-methyl- tetrahydrofuran siedet unter 10 mm Druck bei 41 bis 41,5 . Sein Hydrochlorid bildet ausserordentlich hygroskopische Kristalle.

Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
Zur Herstellung des Methojodids werden 90 mg 3-Dimethylamino-5-methyl-tetrahydrofuran in 1 cm3 Aceton gelöst und mit 0,5 cm3 Methyljodid versetzt.

Unter Erwärmung der Lösung erfolgt alsbald Abscheidung des N- [5-Methyl-tetrahydrofuryl- (3)]- N, N, N-trimethyl-ammoniumjodids, das nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei 128-132 schmilzt. In analoger Weise erhält man aus 3-Di äthylamino-tetrahydrofuran vom Kp jo 6263O N-Tetrahydrofuryl- (3)-N-methyl-N, N-diäthyl- ammoniumjodid vom Smp. 168-171 , aus 3-Di methylamino-5-phenyl-tetrahydrofuran vom Kplo
134,5-136, 5 N- [5-Phenyl-tetrahydrofuryl- (3)] N, N, N-trimethyl-ammonium-jodid vom Smp.

116 bis 120 und aus 3-Dimethylamino-5-bromvinyl- tetrahydrofuran vom Kpo, 60-62 N- [5-Brom vinyl-tetrahydrofuryl- (3)]-N, N,-trimethyl-ammo- nium-jodid vom Smp. 135-146 .

Beispiel 7
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
7,55 g 3-Brom-tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 8,50 g Piperidin in 30 cm3 Benzol versetzt. Nach dreitägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird noch eine Stunde lang unter Rück- fluss erhitzt, die erkaltete Lösung vom abgeschiedenen Piperidin-hydrochlorid abfiltriert und eingedampft.

Der Rückstand wird in Ather gelöst, mehrmals mit 2n Salzsäure extrahiert und die salzsaure Lösung wie in Beispiel 6 weiterverarbeitet. Das 3-Piperidinotetrahydrofuran siedet bei 93-95 unter 10 mm Druck.

Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
Durch Umsetzung mit Methyljodid analog Beispiel 6 erhält man daraus das N-Tetrahydrofuryl (3)-N-methyl-piperidinum-jodid. Nach Umkristallisation aus Isopropyl-alkohol schmilzt das letztere bei 139-144 .

Beispiel 8
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestelit werden :
5,475 g 2-Athyl-3-chlor-tetrahydrofuran (cis Form) werden mit 35 cm3 17 /oiger benzolischer Dimethylaminlösung versetzt und im verschlossenen Rohr 24 Stunden lang auf 150-160 erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise. Das 2-Athyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran siedet unter 10 mm Druck bei 52-53 .

Dieser Ausgangsstoff wird zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gemäss Beispiel 6 mit Methyljodid zum N- [2-Athyl-tetrahydrofuryl- (3)]- N, N, N-trimethyl-ammoniumjodid, Smp. 112-116 , umgesetzt.

Beispiel 9
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
7,55 g 3-Brom-tetrahydrofuran werden zusammen mit 8,70 g Methyl-n-butylamin in 20 cm3 Benzol gelöst und 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wird wie im Beispiel 6 aufgearbeitet.

Das 3- (N-Methyl-N-n-butylamino) tetrahydrofuran siedet unter 0,04 mm Druck bei 84-85 .

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird mit Methyljodid gemäss Beispiel 6 N-Tetrahydrofuryl- (3)-N-n-butyl-N, N-dimethyl- ammonium-jodid hergestellt, das, aus Aceton-Isopropylalkohol-Gemisch umkristallisiert, bei 144-146 schmilzt.

In analoger Weise erhält man aus 3- (Methyl- benzylamino)-tetrahydrofuran vom Kpo, ot 8485 N-Tetrahydrofuryl (3) *N-benzyl-N, N-dimethyl-ammo nium-jodid vom Smp. 164-167 sowie aus 3-Morpholino-tetrahydrofuran vom Kpto 99100 N-Tetrahydrofuryl- (3)-N-methyl-morpholinium-jodid vom Smp. 134-136 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Ammoniumver bindüngen von Tetrahydrofuranen der Formel EMI7.1 in welchen R"1 bis 4 gleiche oder verschiedene aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder O-heterocyclische Reste, Ri einen aliphatischen, araliphatischen oder aroma tischen Rest, R, einen aliphatischen Rest, oder Rf und R2 zusam men mit dem Stickstoffatom einen Alkylenimino rest mit 5 oder 6 Ringgliedern oder den Morpho linorest, Rs einen aliphatischen oder araliphatischen Rest und Ane ein einwertiges Anion einer Halogenwasser stoffsäure, Alkylschwefelsäure oder Arylsulfon säure bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein ter tiäres Amin der Formel EMI7.2 mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols der Formel RsAn (III) wobei An den dem Anion einer Halogenwasserstoffsaure, Alkylschwefelsäure oder Arylsulfonsäure entsprechenden Säurerest bedeuten, umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ammoniumverbindung der Formel I herstellt, in welcher Ane ein einwertiges Anion einer Halogenwasserstoffsäure bedeutet.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man anschliessend das Anion Ane durch ein anderes Anion ersetzt.