CH349972A

CH349972A - Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen blutzuckersenkenden Substanzen

Info

Publication number: CH349972A
Authority: CH
Inventors: Haack Erich Dr Dipl-Chem; Hagedorn Adolf Dr Dipl-Chem
Original assignee: Boehringer & Soehne Gmbh
Priority date: 1955-07-20
Filing date: 1956-07-13
Publication date: 1960-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen blutzuckersenkenden Substanzen
Der menschliche Diabetes wird heute üblicherweise mit strengen Diätvorschriften und Insulin-Injektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein per-oral wirksames Antidiabeticum zu ersetzen.

Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind zwar im Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihren Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelangt. Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich Sulfanilylthiodiazole mit einem Äthyl-, Isopropyl-oder Butylrest. Man wird also von einem Antidiabeticum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentral-Nervensystem, und zuverlässige Wirkung verlangen müssen.

Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykämien vermieden werden.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Sulfanilamiden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die Sulfanilylthiodiazole nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden sind, haben die neuen Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen.

Es handelt sich bei den neuen Verbindungen um Sulfanilyl-harnstoffe der Formel
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in welcher RJ und R, gesättigte oder ungesättigte, offenkettige oder ringförmige, ein-oder mehrfach die Heteroatome S, O oder bzw. und N enthaltende Reste bedeuten, wobei Rj auch Wasserstoff sein kann und Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom N, des Sulfanilylharnstoffs auch einen gemeinsamen Ring bilden können.

An sich ist die blutzuckersenkende Wirkung der N-substituierten Sulfanilylharnstoffe nicht auf die Verbindungen mit den oben definierten Resten beschränkt, wie aus eingehenden Untersuchungen der pharmakologischen Eigenschaften dieser Gruppe der Sulfonamide hervorgeht. Indessen scheinen Ausmass und Charakter der Nebenwirkungen weitgehend an die Art der Nl-Substituenten gebunden zu sein. Wäh- rend nämlich die höheren Alkylderivate verhältnismässig toxisch sind, bewirkt die Anwesenheit von Heteroatomen in den N,-Substituenten eine überraschend starke Herabsetzung der Toxizität ohne entsprechende Beeinträchtigung der blutzuckersenkenden Wirkung ; so ist die Dosis letalis z.

B. beim n-Hexyl sulfanilylharnstoff zehnmal niedriger als beim n-Propoxypropyl-derivat. Die die Grundlage des vorliegenden Patentes bildende Erkenntnis, dass durch die Anwesenheit der Heteroatome S, O oder bzw. und N eine starke Herabsetzung der Toxizität bewirkt wird, findet durch den Vergleich auch der übrigen Sulfanilylharnstoffe ihre Bestätigung und scheint allgemeine Gültigkeit zu besitzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben definierten Sulfanilyl-harnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen N-(p-Acyl-amino- benzolsulfonyl)-harnstoff der Formel
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verseift. Vorzugsweise geht man aus einer Acetylaminoverbindung aus, die mit überschüssigem wässrigem Alkali unter Erwärmung verseift werden kann.

Ausser der überraschenden blutzuckersenkenden Wirkung zeichnen sich die Verfahrensprodukte durch ihre guten bakteriostatischen Eigenschaften, verbunden mit ausgezeichneter Verträglichkeit, aus.

Beispiele 1. 3-Methoxy-propyl-sulf anilyl-harnstoff a) 227 g (= 0,5 Mol) Di- (acetylsulfanilyl)-harn- stoff werden mit 400 cm3 Wasser von 80 vermischt und unter Rühren mit 45,0 g (= 0,5 Mol) 3-Methoxypropylamin versetzt. Nach Zugabe des Amins wird die Reaktionslösung völlig klar ; bei weiterem Rühren und Abkühlen kristallisiert das 3-Methoxy-propylamin-Salz des Di- (acetylsulfanilyl)-harnstoffs aus.

Smp. 161-163 C. b) 92 g des Methoxypropylamin-Salzes des Di (acetylsulfanilyl)-harnstoffes werden im Thermostaten eine Stunde auf 100 und danach noch 3 Stunden auf 142 erhitzt. Der Reaktionskuchen wird pulverisiert und in 250 cm3 Wasser suspendiert. Unter Zusatz von 10 n-NaOH wird das Gemisch auf ein pn von 8,8 gebracht, worauf nach gründlichem Schütteln vom unlöslichen Acetylsulfanylamid abgesaugt wird. Das Filtrat wird mit Salzsäure kongosauer gemacht. Der (3-Methoxy-propyl)-acetylsulfanilyl-harnstoff fällt aus. Dieser wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute 47 g, Smp. 168 C. c) 47 g Acetylsulfanilyl-methoxypropyl-harnstoff werden mit 94 cm3 5 n-KOH bei 92'verseift. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und bei 40 C mit 6 n-HCl auf ein pli von 5,2 gebracht.

Man erhält hierbei 39 g kristallisierten Nl- (3-Methoxy- propyl)-N2-sulfanilyl-harnstoff vom Smp. 123 bis 123,5" C.

2. Ni-(3-Propoxy-propyl)-Nz-sulfanilyl-harnstoff
Eine Suspension von 136 g Acetylsulfanilylmethyl-urethan in 750 cm3 Monochlorbenzol werden unter Rühren mit 65 g 3-Propoxy-propyl-amin versetzt. Die Reaktionsmischung wird dann noch 6 Stunden lang bei 100 gerührt. Hierbei entsteht ein Kristallbrei, der nach dem Erkalten abgesaugt und mit Äther ausgewaschen wird. Der Rückstand wird in 500 cm3 Wasser unter Zusatz von 5 n-NaOH (bis zum pl, 8,8) gelöst. Die Lösung wird zuerst mit Ather geschüttelt, dann mit Aktivkohle ausgerührt, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird bei 40"auf ein PH von 5,2 gebracht, wobei der (3-Propoxy propyl)-acetylsulfanilyl-harnstoff ausfällt.

Das Acetylprodukt vom Smp. 173-175 wird mit 3,1 Mol 5 n-KOH unter Rühren bei 921, verseift. Das Verseifungsprodukt wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und bei 500 mit Salzsäure bis zu einem pH von 4,8 versetzt, worauf der Nl- (3-Propoxy- propyl)-N2-sulfanilyl-harnstoff ausfällt. Ausbeute 125 g vom Smp. 1120 C.

3. N2-Sultanilyl-N-(4'-phenyl-doxanyl)-halnstoff
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a) 84 g threo-1-4-Phenyl-5-amino-1, 3-dioxan wer- den mit einer Suspension von 193 g Di- (acetylsulf- anilyl)-harnstoff in 880 cm3 Wasser verrührt. Nach 6stündigem Rühren entsteht das Salz als kristalline Fällung, die abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Ausbeute 246 g, Smp. 68-71 C. b) 246 g des Salzes werden im Thermostaten eine Stunde auf 100 und dann noch 3 Stunden auf 140 erhitzt. Der Reaktionskuchen wird pulverisiert und mit 600 cm3 Wasser und 50 cm3 10 n-NaOH verrührt. Die Suspension wird durch Einleiten von CO2 auf ein pH von 8,8 gebracht. Vom ungelösten Acetylsulfanilamid wird abgesaugt.

Das Filtrat wird mit HC1 angesäuert, worauf das Acetylderivat des N2-Sulf- anilyl-Nl- (4'-phenyl-dioxanyl)-harnstoffs ausfällt. Ausbeute 104 g vom Smp. 194 C. c) 104 g dieses Produktes werden durch einstün- diges Erhitzen mit 150 cm 5 n-KOH verseift. Das kristalline Reaktionsprodukt wird in 400 cm3 Wasser gelöst, und mit Salzsäure wird die freie Sulfanilylverbindung ausgefällt. Nach Umkristallisation aus 70o/oigem Methanol schmilzt der NO-Sulfanilyl-Nl- (4'-phenyl-dioxanyl)-harnstoff bei 109-111 C. Ausbeute 81 g.

4. N-( thoxyäíhyl)-N.,-sulf anilyl-harnstof f.
Aus molekularen Mengen D- (Acetylsulfanilyl)- harnstoff und -Äthoxyäthylamin wird in wässriger Lösung das Di- (acetylsulfanilyl)-harnstoffsalz des -Äthoxy-äthylamins gebildet ; F. 157-160 .

200 g dieses Salzes werden 3 Stunden im Thermostaten auf 142 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird pulverisiert und mit 500 cm n-NaOH 45 Min. verrührt ; die Mischung wird verdünnter Salzsäure schwach phenolphthalein-alkalisch gemacht, und das unlösliche Acetylsulfanilamid wird abgetrennt.

Das Filtrat wird stark kongo-sauer gemacht ; hierbei fällt der N,- thoxyäthyl)-N,-acetylsulfanilyl- harnstoff vom F. 177-180 aus.

Zur Verseifung wird diese Verbindung mit 3 Mol 5 n-KOH 50 Min. auf 92 erhitzt ; es entsteht ein steifer Kristallbrei. Dieser wird in 500 cm3 warmem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und abgesaugt. Aus dem Filtrat erhält man nach dem Ansäuern 86 g N,- thoxyäthyl)-N2-sulfanilyl-harnstoff vom F. 113-116 .

5. Nl- thylmerkapto-propyl)-N2-sulf anlyl- harnstoff
216 g des Salzes aus 3-Athylmerkapto-propylamin und Diacetylsulfanilyl-harnstoff vom F. 156 bis 160 werden 1 Stunde im Thermostaten auf 145 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 500 cms Wasser erwärmt, pulverisiert und hierauf mit 100 cm3
10 n-NaOH 30 Minuten verrührt. Die trübe Lösung wird durch Einleiten von CO2 auf ein pli von 8,8 gebracht ; das gebildete Acetylsulfanilamid fällt bei diesem p ; ; fast restlos aus.

Die Mutterlauge wird mit Kohle ausgerührt und die Fällung mit 3 Mol 5 n-KOH (auf Trockensubstanz berechnet) 2 Stunden im Wasserbad von 92t) verrührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gelöst und angesäuert ; die saure Fäl- lung wird aus verdünntem Methanol umkristallisiert ; Ausbeute 60 g. Der Nl- (3- : Athylmerkapto-propyl)-N2- sulfanilyl-harnstoff hat einen Schmelzpunkt von 151 bis 154 .

6. N.,-Sulfanilyl-Nl pyridyl-harnstoff
Aus p-Acetylamino-benzolsulfonyl-methylurethan und a-Aminopyridin stellt man in konz. wässriger Lösung das verhältnismässig schwer lösliche Salz dar.

36,6 g dieses Salzes werden im Vakuum ansteigend auf 130-145 erhitzt, wobei man durch gutes Rühren dafür sorgt, dass die Substanz nicht zusammenbackt.

Nach Beendigung der Methanolabspaltung, die man durch Zwischenschaltung eines Strömungsmessers für den entstehenden Methanoldampf bestimmen kann, wird abgekühlt und die entstandene rohe Acetylsulfanilylverbindung mit Natronlauge verseift. Der N,-Sulfanilyl-Nl-pyridyl-harnstoff entsteht in 80 /0iger Ausbeute und wird am besten über das Natriumsalz durch Kristallisation aus 80"/cdgem Alkohol gereinigt.

Molgewicht des Natriumsalzes durch Titration mit Natriumnitrit 316, berechnet 314.

In der gleichen Weise lassen sich auch andere Pyridin-und Pyrimidinamine, z. B. 2-Athoxy-5amino-pyridin, 2-Amino-pyrimidin und 6-Amino-2,4dimethyl-pyrimidin zu den entsprechenden Verbindungen umsetzen. Die Umsetzung mit 4-Aminopyridin erfolgt ebenfalls, aber etwas schwieriger und mit geringeren Ausbeuten.

7. Nl-(3-Methylmerkapto-propyl)-N2-sulfanilyl- harnstoff
150 g Diacetylsulfanilylharnstoff werden mit 450 cm3 Wasser von 50 verrührt und unter weiterem Rühren mit 45 g 3-Methylmerkapto-propylamin versetzt. Es bildet sich das 3-Methylmerkapto-propylamin-Salz des Diacetylsulfanilyl-hamstoffs, das abgesaugt und zweimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen wird. Ausbeute 190 g vom Schmelzpunkt 168 (unter Zersetzung).

190 g des Methylmerkapto-propylamin-Salzes werden 40 Minuten im Heizbad von 145 erhitzt. Das Salz sintert nach ungefähr 24 Minuten, um dann wieder zu einer kristallinen Masse zu erstarren. Die Reaktionsmasse wird mit 500 cm3 Wasser und 40 cm3 konz. Ammoniaklösung verrührt, und das bei der Reaktion entstehende Acetylsulfanilamid wird abgesaugt. Die Mutterlauge wird mit 6 n-HCl neutralisiert.

Danach wird 10 Minuten mit 5 g Aktivkohle verrührt und abgesaugt.

Das wasserklare Filtrat wird auf ein Pli von 5,2 gebracht. Der 3-Methylmerkapto-propyl-acetylsulf anilyl-harnstoff vom Zersetzungspunkt 163 fällt in kristallisierter Form aus. Die Verbindung wird abgesaugt und mit 180 cm3 5n-KOH 75 Minuten im Wasserbad von 85 verrührt. Es bildet sich eine Emulsion, die mit 50 cmS Wasser versetzt wird. Das Kaliumsalz des Methylmerkapto-propylsulfanilyl-harnstoffs fällt aus ; es wird abgesaugt und in 500 cm3 Wasser unter Erwärmen gelöst.

Durch Ansäuern der Lösung werden 78 g Nl- (3-Methylmerkapto-propyl)- N2-sulfanilyl-harnstoff vom Zersetzungspunkt 158 gewonnen (74 /o der Theorie, bezogen auf eingesetztes Methylmerkapto-propylamin-Salz).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen blutzuckersenkenden Substanzen der Formel EMI3.1 in welcher Ri und R2 gesättigte oder ungesättigte, offenkettige oder ringförmige, ein-oder mehrfach die Heteroatome S, O oder bzw. und N enthaltende Reste bedeuten, wobei Ri auch Wasserstoff sein kann und Rt und R2 zusammen mit dem Stickstoff Ni des Sulfanilylharnstoffs auch einen gemeinsamen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man einen N- (p-Acylamino-benzolsulfonyl)-hamstoff der Formel EMI3.2 verseift.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Acetyl-aminoverbindung ausgeht.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung mit wässrigem Alkali unter Erwärmung vornimmt.