CH350420A - Verfahren zur Herstellung eines kristallinen schwerlöslichen Salzes des Phenoxymethylpenicillins - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     kristallinen        schwerlöslichen    Salzes  des     Phenoxymethylpenicillins       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her  stellung des kristallinen     Calciumsalzes    des     Phenoxy-          methylpenicillins,    welches 4 bis     511/o    Kristallwasser  enthält, im Wasser schwerlöslich ist und sich daher  zur Herstellung von pharmazeutischen     Penicillinprä-          paraten    eignet, die bei     parenteraler    Injektion, z. B.

    subkutan oder intramuskulär, ein Depot bilden, aus  dem das     Penicillin    langsam resorbiert wird.  



       Schwerlösliche        Penicillinsalze    finden ausgedehnte  Anwendung zur Herstellung pharmazeutischer Prä  parate mit protrahierter     Penicillinwirkung.    Das für  diesen Zweck angewandte     Penicillinsalz    ist meistens       Prokainpenicillin,    an welchem aber gewisse     Nachteile     haften. So ist die basische Komponente dieses Salzes  an sich ein Anästhetikum, das in der medizinischen  Praxis ausgedehnte Anwendung findet und bei einigen  Patienten allergische Wirkungen hervorruft.

   In sol  chen     Fällen    kann die Anwendung von     Prokainpeni-          cillin    ernste Nebenwirkungen erzeugen,     bisweilen    mit  tödlichem Verlauf. Andere Beispiele von     wohlbekann-          ten        schwerlöslichen        Penicillinsalzen    sind die Penicillin  salze aus substituierten     Alkylendiaminen,    wie     N,N'-          Dibenzyl-äthylendiamin.    Auch an der Verwendung  dieses Salzes haften gewisse Nachteile, u. a.

   weil das  Salz eine     Aminkomponente    enthält, welche uner  wünschte physiologische Wirkungen aufweisen kann.  



  Man hat angegeben,     dass    obige Salze aus verschie  denen     Penicillinarten    hergestellt werden können, aber  die praktisch angewandten Salze waren meistens die  Salze von     Benzylpenicillin.     



  Schon seit einiger Zeit ist aber bekannt, dass man  durch Züchten eines     penicillinproduzierenden    Mikro  organismus in einem Zuchtmedium, das die erforder  lichen Nährstoffe nebst einem zweckmässig ausge  wählten     Hilfsstoff,    den sog.      Precursor     enthält, ver-         schiedene        Penicilline    erzeugen kann, die der folgen  den Formel entsprechen:       R-O-CioHisN2O4S     worin R ein     aliphatisches    Radikal mit 2 bis 6     Koh-          lenstoffatomen    oder ein     gegebenenfalls    monosubsti  tuierter     Phenylrest    ist.  



  Die freie Säure derjenigen     Penicillinart,    worin R  ein     Phenylrest    ist, hat in der letzten Zeit ein beson  deres Interesse erregt, weil es sich herausgestellt hat,  dass diese freie     Penicillinsäure    eine bemerkenswerte  Stabilität gegenüber Säuren aufweist. Die Verbindung  eignet sich daher besonders für orale Eingabe, weil  sie im Gegensatz zu anderen     Penicillinarten    nicht von  der Säure im Magen zerstört wird,     sondern    ohne       wesentliche    Verluste an Aktivität durch den Magen  in den Darm passieren kann, wo sie absorbiert wer  den kann.

   Da des weiteren dieses Penicillin in Form  einer freien Säure im Wasser schwerlöslich ist, lässt  es sich leicht in fester kristalliner Form herstellen,  z. B. allein durch Zusatz einer Mineralsäure zu einer  Lösung eines     Alkalimetallsalzes    des Penicillins.  



  In der Literatur wird dieses Penicillin bisweilen       Phenoxypenicillin    benannt, aber hier wird die Be  nennung     Phenoxymethylpenicillin    vorgezogen.  



  Es hat sich nunmehr gezeigt, dass das     Phenoxy-          methylpenicillin    ein bisher unbekanntes     Calciumsalz     bildet, das in kristalliner Form eine     Löslichkeit    im  Wasser bei 20  C von etwa 1,1 % aufweist. Im Gegen  satz zum festen, kristallinen     Phenoxymethylpenicillin     in Form der freien Säure, von welchem angegeben  wird, dass es bei etwa 120 bis 128  C     schmilzt,    be  sitzt das genannte     Calciumsalz    keinen wohldefinierten  Schmelzpunkt,     sondern    zerfällt beim Erhitzen.

   So be  ginnt es,     eine    gelbliche Farbe bei etwa 175  C     anzu-          nehmen,    und wird bei etwa 200 bis 210  C schwarz-      braun, wobei eine schwache Gasentwicklung zu be  obachten ist.  



  Bei der Ermittlung des Wassergehaltes in dem  festen, kristallinen     Calciumsalz    des     Phenoxymethyl-          penicillins    nach dem     Karl-Fischer-Verfahren    ergeben  sich Werte zwischen 4 und 5 0/a. Der ermittelte Durch  schnittswert stimmt weitgehend mit dem berechneten  Wert von     4,65,1/o    H20 überein, gemäss der Formel         (CzsHi7N20sS)2Ca    -     2H20,       und es ist anzunehmen, dass diese Formel dem Salz  zukommt.  



  Wenn man z. B. ungesättigte,     wässrige    Lösungen  des     Calciumsalzes    des     Phenoxymethylpenicillins     der Gefriertrocknung im Vakuum     unterwirft,    erhält  man feste, trockene Produkte, die nicht kristallin  sind. Werden diese Produkte im Wasser gelöst,     bilden     sich klare Lösungen, aus welchen nach kurzer Zeit  eine Ausscheidung des     Calciumsalzes    in kristalliner  Form erfolgt. Das durch Gefriertrocknen hergestellte  Produkt lässt sich in der Regel nicht im wasserfreien  Zustand erhalten, sondern enthält eine recht bedeu  tende Wassermenge, z. B.     60/a.     



  Wenn man das durch Gefriertrocknen hergestellte       Calciumsalz    über     Phosphorpentoxyd    trocknet, ist es       möglich,        den        Wassergehalt        bis        weniger        als        0,5%      in der     erwähnten    Weise     ermittelt-zu    reduzieren, aber  ein     kristallines    Produkt wird auch dann nicht erhalten.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  des 4 bis 5<B>0110</B> Kristallwasser enthaltenden kristallinen       Calciumsalzes    des     Phenoxymethylpenicillins    ist da  durch gekennzeichnet, dass man einen Stoff, der       Phenoxymethylpenicillinionen    abgibt, in Lösung in  Gegenwart von Wasser mit einem     Calciumsalz    oder       Calciumhydroxyd    umsetzt.

   Die Reaktion lässt sich  in Wasser oder in einem     wässrigen    Medium durch  führen, aber man kann auch ein organisches Lösungs  mittel verwenden, in welchem das freie     Phenoxy-          methylpenicillin    oder ein Salz desselben löslich ist,  vorausgesetzt, dass die für die Kristallisation erfor  derliche Wassermenge in der Lösung anwesend ist.  



  Wenn man z. B. die freie     Phenoxymethylpeni-          cillinsäure    in Form einer Lösung in     Butyl-    oder       Amylacetat    verwendet, wie man sie in der Regel bei  dem allgemein angewandten Verfahren zur Konzen  tration und Reinigung des rohen     Phenoxymethylpeni-          cillins    aus dem Zuchtmedium gewinnt, lässt sich diese  Lösung mit einer     wässrigen    Lösung oder einer Suspen  sion von     Caciumhydroxyd    behandeln,

   wobei man im       letzteren    Falle vorzugsweise die Suspension zu der  Lösung des     Phenoxymethylpenicillins    unter starkem  Umrühren der Mischung zusetzt.  



  Verwendet man das     Phenoxymethylpenicillin    in  Form der freien Säure, z. B. in einer Lösung der  genannten Art, ist es zweckmässig, die Umsetzung  mit einem     Calciumsalz    einer Säure mit einer niedrige  ren     Dissoziationskonstanten    als diejenige des     Phen-          oxymethylpenicillins    vorzunehmen.  



  Verwendet man ein wasserlösliches Salz des     Phen-          oxymethylpenicillins,    z. B. das Natrium-, Kalium-    oder     Ammoniumsalz,    oder ein     Aminsalz,    z. B. das       Cyclohexylaminsalz,    wird vorzugsweise eine     wässrige     Lösung des     Phenoxymethylpenicillinsalzes    mit einer       wässrigen    Lösung eines wasserlöslichen     Calcium-          salzes,    z. B.     Calciumchlorid,    vermischt.  



  Die erfindungsgemässe Umsetzung findet am  besten bei einer entsprechend niedrigen Temperatur,  vorzugsweise unter 40  C, statt, um einen Verlust  der     Penicillinaktivität    zu vermeiden.  



  <I>Beispiele</I>  1. 58,5 g     Kaliumphenoxymethylpenicillinat    wur  den bei 20  C in 365     cm3    Wasser gelöst, welchem  man     zuvor    10     cm-'    einer     wässrigen    2n     Natriumacetat-          lösung    zugesetzt hatte, um den     pH-Wert    der Lösung  zwischen 7 und 8 zu halten während der nachfolgen  den Zugabe von     Calciumchlorid,    welches ein wenig       HCl    enthalten kann.

   Danach wurden 60     cm-3    einer  halb gesättigten     wässrigen    Lösung von     Calciumchlorid     langsam zugesetzt. Die Zugabe erfolgte unter Um  rühren bei 20  C. Die hierdurch gefällten Kristalle  wurden mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen  und im Vakuum über     Phosphorpentoxyd    getrocknet.  Die Ausbeute war 55,0 g, und das     Calciumsalz    hatte  eine Stärke von 1554     int.        Penicillineinheiten    je mg,       iodometrisch    ermittelt, und enthielt     4,60 /o    Wasser,  durch     Karl-Fischer-Titrieren    ermittelt.

   Die Löslich  keit im Wasser bei 20  C war 1,100J0 und bei 0  C       l,090/rn.    Die Differenz ist aber geringer als die Ver  suchsgenauigkeit.  



  2. Einer Lösung von 0,37g     Natriumphenoxy-          methylpenicillinat        (0,001        Mol)        in    6     em3        80%igem     Äthanol wurde eine Lösung von 0,

  17 g     Calcium-          chlorid        in    2     cm3        80        %        igem        Äthanol        zugesetzt.        Das     gefällte     Calciumphenoxymethylpenicillinat    wurde     ab-          filtriert,    mit Wasser und Aceton gewaschen und ge  trocknet.  



  Die Ausbeute betrug 0,27 g, was 69     01a    der theore  tischen Ausbeute entspricht.  



  3. Einer Lösung von 0,37g     Ammoniumphenoxy-          methylpenicillinat    (0,001     Mol)    in 4     cm3    Wasser  wurde eine Suspension von 0,04 g     Calciumhydroxyd     in Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde während  15 Minuten stark geschüttelt, wonach das gefällte       Calciumphenoxymethylpenicillinat        abfiltriert,    mit  Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die Aus  beute betrug 0,20 g.  



  4. Einer Lösung von 0,35g     Phenoxymethylpeni-          cillin    (0,001     Mol)    in einer Mischung von 8     cm3          Amylacetat    und 2     cm3    Äthanol wurde eine Suspen  sion von 0,04 g     Calciumhydroxyd    in 4     cm3    Wasser  zugesetzt. Die Mischung wurde während 15 Minuten  geschüttelt, und die ausgeschiedenen Kristalle des       Calciumsalzes    wurden     abfiltriert.    Die Ausbeute be  trug 0,25 g, was 640/a der theoretischen Ausbeute  entspricht.  



  5. Einer Lösung von 0,42 g     Diisopropylammo-          niumphenoxymethylpenicillinat    (0,001     Mol)    in einer  Mischung von 3 cm; Wasser und 2     em3    Äthanol  wurde mit 0,4 cm; einer gesättigten     wässrigen    Lösung      von     Calciumchlorid    gemischt. Das ausgeschiedene       Caleiumphenoxymethylpenicillinat    wurde     abfiltriert,     mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Die Ausbeute       betrug        0,30        g,        was        77,5%        der        theoretischen        Aus-          beute    entspricht.  



  6. Einer Lösung von 0,42 g     tert.        Butylammonium-          phenoxymethylpenicillinat    (0,001     Mol)    in 3     cm3    Was  ser wurde 0,4     cm3    einer gesättigten     wässrigen    Lösung  von     Calciumchlorid    zugesetzt. Die Ausbeute an Cal  ciumphenoxymethylpenicillinat     betrug    0,37 g, was       95,5%        der        theoretischen        Ausbeute        entspricht.     



  7. Einer Lösung von 0,41 g     Isopropylammonium-          phenoxymethylpenicillinat    (0,001     Mol)    in einer Mi  schung von 3     cm3    Wasser und 1     cm3    Äthanol wurde  0,4     cm-3    einer gesättigten     wässrigen    Lösung von Cal  ciumchlorid     zugesetzt.    Das gefällte     Calciumphenoxy-          methylpenicillinat    wurde     abfiltriert,    gewaschen und  getrocknet. Die Ausbeute     betrug    0,37 g.  



  B. Einer Lösung von 0,44 g     N,N-dimethyl-          /i    -     hydroxyäthylammoniumphenoxymethylpenicillinat     (0,001     Mol)    in 3     cm3    Wasser wurde 0,4     cm3    einer  gesättigten     wässrigen    Lösung von     Calciumchlorid     zugesetzt. Die Ausbeute an     Calciumphenoxymethyl-          penicillinat    betrug 0,37 g.  



  9. Einer Lösung von 0,44 g     3-Methoxypropyl-          ammoniumphenoxymethylpenicillinat    (0,001     Mol)    in  3     cm3    Wasser wurde eine gesättigte     wässrige    Lösung  von     Calciumchlorid    zugesetzt. Die Ausbeute an     Cal-          ciumphenoxymethylpenicillinat    betrug 0,37 g.  



  10. Einer Suspension von 0,45 g     Cyclohexyl-          ammoniumphenoxymethylpenicillinat    in 5     cm3          96        %        igem        Äthanol        wurde        eine        Lösung        von        0,1        g          Calciumacetat    in 1     cm3    Wasser zugesetzt.

   Es     bildete     sich eine klare Lösung, aus welcher das     Calcium-          phenoxymethylpenicillinat    allmählich     auskristalli-          sierte.        Die        Ausbeute        betrug        0,20        g,        was        51,5%#        der     theoretischen Ausbeute entspricht.  



  11. Einer Lösung von 0,35 g     Phenoxymethyl-          penicillin        in    5     cm3        96%igem        Äthanol        wurde        eine     Lösung von 0,1g     Calciumacetat    in 1     cm3    Wasser  zugesetzt. Das ausgeschiedene     Calciumphenoxy-          methylpenicillinat    wurde     abfiltriert,    mit Wasser und  Aceton gewaschen und getrocknet.

   Die Ausbeute     be-          trug        0,30        g,        was        72,5%        der        theoretischen        Ausbeute     entspricht.  



  12. Einer Suspension von 0,35 g     Phenoxymethyl-          penicillin    in 2     cm3    Wasser wurde eine Lösung von  0,3 g     Calciumacetat    in 3     cm3    Wasser     zugesetzt.    Das       Phenoxymethylpenicillin    löste sich allmählich, und       Calciumphenoxymethylpenicillinat    kristallisierte aus.  Die Ausbeute     betrug    0,36 g, was     931/o    der theore  tischen Ausbeute entspricht.  



  13. Einer Suspension von 0,35 g     Phenoxymethyl-          penicillin    in 5     cm3    Wasser wurde 0,5 g gefälltes     Cal-          ciumcarbonat    zugesetzt. Die Mischung wurde wäh  rend 30 Minuten kräftig geschüttelt, wonach das aus  geschiedene     Calciumphenoxymethylpenicülinat        abfil-          triert    wurde. Die Ausbeute betrug 0,30 g, was 77,5 0/0  der theoretischen Ausbeute entspricht.  



  14. Einer Lösung von 0,35 g Phenoxymethyl-         penicillin    in einer Mischung von 5     cm3        Amylacetat     und 0,5     cm3        Äthanol    wurde eine Suspension von  0,5 g gefälltem     Calciumcarbonat    in 5     cm3    Wasser  zugesetzt. Die Mischung wurde während einer Stunde  stark     geschüttelt,    und das ausgeschiedene     Calcium-          phenoxymethylpenicillinat    wurde     abfiltriert,    mit Was  ser und Aceton gewaschen und dann getrocknet. Die  Ausbeute     betrug    0,25 g.  



  15. Einer Lösung von 11,5g     Natriumphenoxy-          methylpenicillinat    in 72     cm3    Wasser wurde tropfen  weise unter Umrühren eine Lösung von 3,66g Cal  ciumchlorid in 12     cm3    Wasser zugesetzt. Das ausge  schiedene     Calciumphenoxymethylpenicillinat    wurde       abfiltriert,    mit Wasser und Aceton gewaschen und  dann bei 80  C getrocknet.

   Die Ausbeute     betrug          11,1        g,        was        95,7%        der        theoretischen        Ausbeute        ent-          spricht.     



  Infolge der geringen Löslichkeit des beschriebe  nen     Calciumphenoxymethylpenicillinats    lässt sich eine  protrahierte     Penicillinwirkung    bei subkutaner     intra-          muskularer    Injektion von Suspensionen des Salzes  erzielen. Zur Erhöhung der     chemischen    Stabilität  des     Phenoxymethylpenicillins    kann man dem     Suspen-          sionsmedium    weitere     Calciumionen    einverleiben   zusätzlich zu denjenigen, die vom     Calciumphenoxy-          methylpenicillinat    herrühren, indem man z.

   B. der  Suspension ein lösliches     Calciumsalz,    z. B.     Calcium-          chlorid,        zusetzt.    Hierdurch kann man die Löslichkeit  des     Calciumphenoxymethylpenicillinats    reduzieren  und infolgedessen die     chemische    Stabilität desselben  erhöhen. Um das Ausscheiden der suspendierten  Kristalle in Form einer Schicht oder eines Kuchens  zu verhindern, welcher sich nicht leicht wieder im  Medium suspendieren lässt, können Mittel     zugesetzt     werden, die die Viskosität des     Suspensionsmediums     erhöhen.

   Derartige Mittel sind wohlbekannt, und als  Beispiele lassen sich nennen:     Carboxymethylcellulose,          Polyvinylpyrrolidon    und Gelatine. Ferner kann man  zur Erleichterung der Neubildung der Suspension  einen oberflächenaktiven Stoff, z. B.     Lecithin,    ober  flächenaktive     Aminosalze,    wie     Cetylpyridiniumchlorid     oder die oberflächenaktiven Stoffe der Marke        Tween     (eingetragene Marke) zusetzen.  



  Derartige Suspensionen können wie folgt erhalten  werden:  a) Es wird eine     wässrige    Lösung von     Polyvinyl-          pyrrolidon    zubereitet, welche 20 g pro 100     cm3    ent  hält, und dieselbe wird in einem     Autöldaven    wäh  rend 20 Minuten auf 120  C erhitzt. Der so sterili  sierten Lösung wird ein     wachstumverhinderndes    Mit  tel, z. B.     Phenylmercuriacetat,    in solcher Menge zu  gesetzt, dass die Konzentration 1 : 20000     wird.     



  Steriles     Calciumsalz    von     Phenoxymethylpenicillin     mit einer     Partikelgrösse    von 20 bis 60     ,u    wird unter  aseptischen Bedingungen durch ein Sieb     passiert,    des  sen Maschenweite 0,13 mm beträgt. 30 g von dem  durch das Sieb passierten Stoff werden in 50     cm3    der       Polyvinylpyrrolidonlösung    verrührt, bis eine einheit  liche Suspension erzielt worden ist, wonach Polyvinyl-           pyrrolidonlösung    so lange noch zugesetzt wird, bis das  Volumen 100     cm3    beträgt. Danach wird die Suspen  sion     homogenisiert.     



  b) 1,2 g     Lecithin    werden in 60     cm3    Äther gelöst,  und die Lösung wird durch ein Glasfilter G 5 steri  lisiert. - 60 g sterilisiertes     Calciumphenoxymethyl-          penicillinat    mit einer     Partikelgrösse    von 20-60     ,@c     werden in der Lösung so lange verrührt, bis alle Par  tikel angefeuchtet sind, dann wird der Äther durch  Verdampfen im Vakuum oder durch eine leichte  Erhitzung     entfernt.    Der getrocknete     Stoff    wird asep  tisch durch ein Sieb mit einer Maschenweite von  0,13 mm passiert.  



  2,7g     Carboxymethylcellulose    werden im Wasser  bei kräftigem Umrühren in einem     Waring-Mischer     gelöst, und die gebildete Lösung wird auf 120  C  während 20 Minuten erhitzt, wonach     Phenylmercuri-          acetat    bis zu einer Konzentration von 1 : 20000 der  Lösung zugesetzt wird. Die Viskosität soll bei Mes-         sung    mit einem     Rotationsviskosimeter        35-40        cP    bei  20  C sein.  



  30,0 g von dem mit     Lecithin    behandelten Cal  ciumsalz aus     Phenoxymethylpenicillin    werden     in     50     em3    der     sterilen    Lösung von     Carboxymethylcellu-          lose    zur Bildung einer homogenen Suspension ver  rührt, wonach     Carboxymethylcelluloselösung    noch  zugesetzt wird, bis das Volumen<B>100</B>     cm3    beträgt,  wonach homogenisiert wird. Die gewonnene Suspen  sion enthält 300 mg des     Calciumsalzes    pro     cm3.     



  Bei intramuskulärer Injektion einer solchen  Suspension an gesunde Personen kann man die in der  folgenden Tabelle genannten     Penicillin-Konzentratio-          nen    in dem Blutserum nach den angegebenen Inter  vallen ermitteln, wenn jede Injektion 200 mg des       Calciumsalzes    von     Phenoxymethylpenicillin    enthält.  Zum Vergleich sind die Konzentrationen des Peni  cillins     im    Blutserum nach Eingabe von 300 mg     Pro-          kainpenicillin    angegeben.

    
EMI0004.0038     
  
    <I>Tabelle <SEP> I</I>
<tb>  <I>Calciatmphenoxymethylpenicillinat <SEP> in <SEP> ,ug <SEP> pro <SEP> eins <SEP> Serum</I>
<tb>  Person <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> 4 <SEP> Std. <SEP> 8 <SEP> Std. <SEP> 12 <SEP> Std. <SEP> 24 <SEP> Std.
<tb>  A <SEP> 1,9 <SEP> 1,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb>  B <SEP> 0,7 <SEP> 0,6 <SEP> 0,3 <SEP> 0,25 <SEP> 0,15 <SEP> 0,06
<tb>  C <SEP> 1,7 <SEP> 1,1 <SEP> 0,5 <SEP> 0,08 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb>  D <SEP> 1,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,1 <SEP> 0,07 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb>  E <SEP> 0,3 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,28 <SEP> 0,17 <SEP> 0,06
<tb>  Durchschnitt <SEP> 1,3 <SEP> 0,76 <SEP> 0,26 <SEP> 0,15 <SEP> 0,10 <SEP> 0,06
<tb>  Prokainpenicillin <SEP> 0,59 <SEP> 0,42 <SEP> 0,40 <SEP> 0,45 <SEP> 0,38 <SEP> 0,04       Die Tabelle zeigt,

   dass im Laufe der zwei ersten  Stunden das     Calciumsalz    höhere     Penicillinkonzentra-          tionen    im Serum als     Prokainpenicillin    erzeugt, und  das     Calciumsalz    eine protrahierte Wirkung hat, die  weniger ausgeprägt ist als die des     Prokainpenicillins.     



  Präparate für orale Anwendung lassen sich in  bekannter Weise und in bekannten Formen herstellen:  als     Pillen,    Tabletten oder Kapseln.     Untenstehendes     Beispiel zeigt die Herstellung einer für orale Anwen  dung geeigneten Tablette.  



  c) 200 g     Calciumsalz    des     Phenoxymethylpeni-          cillins    werden sorgfältig mit 60 g     Kartoffelstärke    und  20 g Kaolin vermischt, und die Mischung wird mit         einer    4     %        igen        Gelatinelösung        im        Wasser        granuliert,     wonach das Granulat getrocknet wird. Es wird dann  mit 35 g Kartoffelstärke und 35g Talkum vermischt,  wonach die Mischung analysiert und zu Tabletten  von einem solchen Gewicht gepresst wird, dass jede  Tablette 200 mg     Phenoxymethylpenicillin    enthält.  



  In     untenstehender    Tabelle     II    sind die Serumkon  zentrationen in gesunden Personen nach oraler Ein  gabe einer solchen Tablette mit denjenigen Serum  konzentrationen verglichen, welche bei Eingabe von  Tabletten des     Kaliumsalzes    vom     Phenoxymethylpeni-          cillin    erzielt werden, wobei jede Tablette 200 mg       Phenoxymethylpenicillin    enthält.

    
EMI0004.0065     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1I</I>
<tb>  <I>Calciutnphenoxypenicillinat <SEP> in <SEP> /tg <SEP> pro <SEP> cm3 <SEP> Serum</I>
<tb>  Person <SEP> y2 <SEP> Std. <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> 4 <SEP> Std. <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> 7 <SEP> Std.
<tb>  A <SEP> 0,11 <SEP> 1,3 <SEP> 1,4 <SEP> 0,20 <SEP> - <SEP>   B <SEP> 0,24 <SEP> 1,2 <SEP> 0,9 <SEP> 0,<B><I>1</I></B>5 <SEP> - <SEP>   C <SEP> 0,22 <SEP> 1,8 <SEP> 2,4 <SEP> 0,28 <SEP> 0,04 <SEP> 0,03
<tb>  D <SEP> 0,08 <SEP> 1,3 <SEP> 0,61 <SEP> 0,12 <SEP> - <SEP>   E <SEP> 0,35 <SEP> 1,8 <SEP> 0,52 <SEP> 0,10 <SEP> - <SEP>   Durchschnitt <SEP> 0,20 <SEP> 1,5 <SEP> 1,2 <SEP> 0,17 <SEP> - <SEP> -       
EMI0005.0001     
  
    <I>Kaliumphenoxypenicillinat <SEP> in <SEP> ,ug <SEP> pro <SEP> cm3 <SEP> Serum</I>
<tb>  Person <SEP> <I>M#</I> <SEP> Std. <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> 4 <SEP> Std.

   <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> 7 <SEP> Std.
<tb>  A <SEP> 0,12 <SEP> 0,35 <SEP> 0,76 <SEP> 0,43 <SEP> - <SEP>   B <SEP> 0,26 <SEP> 1,1 <SEP> 0,82 <SEP> 0,14 <SEP> - <SEP>   C <SEP> 0,07 <SEP> 0,22 <SEP> 1,7 <SEP> 0,50 <SEP> 0,07 <SEP> 0,05
<tb>  D <SEP> 0,40 <SEP> 1,1 <SEP> 0,90 <SEP> 0,13 <SEP> - <SEP>   E <SEP> 0,10 <SEP> 0,48 <SEP> 0,46 <SEP> 0,05 <SEP> - <SEP>   Durchschnitt <SEP> 0,19 <SEP> 0,65 <SEP> 0,93 <SEP> 0,25 <SEP> - <SEP> -       Die Tabelle zeigt, dass das     Calciumsalz    in bezug  auf Serumkonzentration dem     Kaliumsalz    entspricht.  Das     Calciumsalz    enthält aber nicht - wie das Ka-         liumsalz    - andere Penicilline, die von dem ange  wandten Mikroorganismus produziert sind, wie bei  spielsweise Penicillin K.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des kristallinen Cal ciumsalzes des Phenoxymethylpenicillins, welches 4 bis 5 % Kristallwasser enthält, dadurch gekennzeich- net, dass ein Stoff, der Phenoxymethylpenicillinionen abgibt, in Lösung in Gegenwart von Wasser mit einem Calciumsalz oder Calciumhydroxyd umgesetzt wird.