CH350648A - Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-hydrocortisonen und deren 21-Estern - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     6-Halogen-hydrocortisonen    und deren     21-Estern       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     6-Halogen-hydrocortiso-          nen,    das heisst     6-Fluor-hydrocortison,        6-Chlor-hyd'ro-          cortison,        6-Brom-hydrocortison    und deren     21-Estern.     



  Die     6-Halogen-hydrocortisone    und ihre     21-Ester     haben     antiphlogistische,        antirheumatoide,        antiarthri-          tische,    etwas     mineralcorticoide    und     antiinflammato-          risehe    Wirkung. Sie eignen sich zur Behandlung von  
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    entzündlichen Zuständen von Haut, Augen und  Ohren bei Menschen und wertvollen Haustieren, wel  che durch verschiedene Bakterien- und Pilzinfektio  nen verursacht werden,     Kontaktdermatitis    und an  deren allergischen Erscheinungen.  



  Die neuen     6-Halogen-hydrocortisone    und die bei  ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukte       können    durch folgende     Formeln    dargestellt werden:    
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    in denen R die     ss-Oxy-    oder     Ketogruppe,    R' und R"  Wasserstoff oder niedrige     Alkylgruppen,    n 1 oder 2,  X     Fluor,    Chlor oder Brom,

       Ac    den     Acylrest    einer       Carbonsäure    mit 1 bis 12     Kohlenstoffatomen    und  R' Wasserstoff oder einen     Acylrest    der vorstehend       definierten    Art bedeuten.

   Unter niedrigen     Alkylgrup-          pen    sollen     hierin    solche verstanden werden, die 1 bis  8     Kohlenstoffatome    enthalten, wie zum Beispiel     Me-          thyl,        Athyl,        Propyl,        Butyl,        Amyl,        Hexyl,        Heptyl,          Octyl.     



  Die Oxydation eines     6-Halogen-hydrocortisons     bzw. des entsprechenden Acetats oder eines anderen  Esters     (VIII),    beispielsweise mit Chromsäure in Essig  säure, führt zu     21-Estern    des     6-Halogen-cortisons,    die  ebenfalls     mineralcorticoide,        glukocorticoide    und     anti-          inflammatorische    Wirkung besitzen.  



  In den nachstehend beschriebenen Reaktionen  haben die bevorzugten Verbindungen     I-VII    die       17(20)-cis-Konfiguration.    Die     cis-Isomeren    von     VII     lassen sich mit höheren Ausbeuten in     VIII    überfüh  ren als die entsprechenden     trans-Isomeren.    Das     trans-          Isomere    von I kann     man    erhalten, indem     man    das  entsprechende     cis-Isomere    in     Natriummethylat    ent  haltendem Methylalkohol gelöst am     Rückfluss    erhitzt.  



  Zur Herstellung der erfindungsgemäss zu verwen  denden Ausgangsverbindungen     VII    wird ein     3-Ketal     eines     11-Oxy-(oder        keto)-4,17(20)-pregnadien-3-on-          21-carboxy-steroids    mit einer     Persäure    oder einem  anderen     bekannten        Epoxydierungsmittel    nach bekann  ten Methoden zum entsprechenden     5,6-Epoxyd        (II)          epoxydiert.    Das     Epoxyd        (II)    wird sodann mit Fluor-         wasserstoff,

      Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff  unter Aufspaltung des     Epoxydringes    umgesetzt, wo  bei das entsprechende     3-ketalisierte        5-Oxy-6-halogen-          11-oxy-(oder        keto)-17(20)-pregnen-3-on-21-carboxy-          steroid        (III)    erhalten wird.

   Die Reaktion wird in der  Regel bei Temperaturen zwischen -50  und     j-        50(1          durchgeführt.    Beim Arbeiten unter wasserfreien Be  dingungen kann man als Katalysator zum Beispiel       Bortrifluorid        verwenden,    in     wässrigem    Medium eine       unterhalogenige    Säure.  



  Anschliessend wird das in     3-Stellung        ketalisierte          5-Oxy-6-halogen-11-oxy-(oder        keto)-17(20)-pregnen-          3-on-21-carboxysteroid    (111) mit     Lithiumaluminium-          hydrid    oder einem anderen die     Carboxylgruppe    redu  zierenden Reagens unter Bildung des entsprechenden       3-ketalisierten        5,llss,21-Trioxy-6-halogen-17(20)-          pregnen-3-ons    reduziert.

   In der folgenden     Hydroly-          sierungsstufe    wird die     Ketalgruppe    des in     3-Stellung          ketalisierten        5,llss,21-Trioxy-6-halogen-17(20)-pre-          gnen-3-ons    (IV) mit wässriger Säure unter den übli  chen Bedingungen unter Bildung des entsprechenden       5,llss,21-Trioxy-6-halogen-17(20)-pregnen-3-ons    (V)  abgespalten. Man arbeitet in der Regel unter ziemlich  milden Bedingungen, z.

   B. bei     Zimmertemperatur,     und mit schwachen     wässrigen    Essig- oder Schwefel  säurelösungen.     Gewünschtenfalls    kann auch Reduk  tion oder Hydrolyse gemeinsam durchgeführt wer  den, ohne das als Zwischenprodukt gebildete redu  zierte     Ketal    (IV) zu isolieren.

   Die folgende     Vereste-          rung    bewirkt die     Überführung    der     21-Oxygruppe    des       5,llss,21-Trioxy-6-halogen-17(20)-pregnen-3-ons    (V)      in die     21-Acyloxygruppe,    wobei man das entspre  chende     5,llss-Dioxy-6-halogen-21-acyloxy-17(20)-          pregnen-3-on        (V1)    erhält. Diese Reaktion kann unter  den bekannten     Veresterungsbedingungen    durchge  führt werden, wobei Reaktionsbedingungen, welche  die     11,6-Oxygruppe    oder das Halogen in     6-Stellung     angreifen, zu vermeiden sind.

   Man erhält Verbindun  gen der Formel     VI,    von denen diejenigen mit     cis-          17(20)-Konfiguration    und Fluor als Halogen bevor  zugt sind.  



  Das     5,llss-Dioxy-6-halogen-21-acyloxy-17(20)-          pregnen-3-on        (VI)    wird dann mit einem wasserabspal  tenden Mittel in das     6-Halogen-llfl-oxy-21-acyloxy-          4,17(20)-pregnadien-3-on        (VII)        übergeführt,    das als  Ausgangsmaterial des     erfindungsgemässen    Verfahrens  dient. Als wasserabspaltende Mittel können zum Bei  spiel Chlorwasserstoff und Girards Reagens T ver  wendet werden.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  von Steroidverbindungen der Formel  
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    in der X Fluor, Chlor oder Brom und R Wasserstoff  oder den     Acylrest    einer     Carbonsäure    mit 1 bis 12       Kohlenstoffatomen    bedeuten, ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formel  
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    ein Sauerstoff abgebendes Oxydationsmittel unter  Verwendung von     Osmiumtetroxyd    als Katalysator  einwirken lässt.  



  Solche Sauerstoff abgebende Oxydationsmittel  sind     H202,        Persäuren,        Alkylperoxyde,        Aminoxydper-          oxyde    usw.  



  Gemäss einer bevorzugten Arbeitsweise verwen  det man etwa 2 bis 3     Moläquivalente    Oxydationsmit  tel und weniger als 0,05     Moläquivalente    Osmium-         tetroxyd,    bezogen auf das     Ausgangssteroid,    in     tert.          Butylalkohol    bei etwa     Zimmertemperatur.     



  Der     Acylrest    R kann     zum    Beispiel der Rest einer       aliphatischen    Säure, wie der Ameisen;     Propion-,    But  ter-,     Isobutter-,    Valeria-,     Isovalerian-,        Trimethyl-          essig-,        2-Methyl-butter-,        @        3-Äthyl-butter-,        Capron-,          Diäthylessig-,        Triäthylessig-,        Heptyl-,        Capryl-,

          a-          Athyl-isovaleriansäure,    einer     cyclischen    Säure, wie  z. B. der     Cyclopropylidenessig-,        Cyclopentylameisen-,          Cyclopentylessig-,        ,B-Cyclohexyl-propion-,        Cyclohexyl-          ameisen-,        Cyclohexylessig-,        ,B-Cyclohexyl-propion-          säure,    einer     Aryl-    oder     Aralkylsäure,    wie z.

   B. der       Benzoe-,    2-, 3- oder     4-Methyl-benzoe-,    2,3-, 2,4-,  2,5-, 2,6-, 3,4- und     3,5-Dimethyl-benzoe-,        Äthyl-ben-          zoe-,        2,4,6-Trimethyl-benzoe-,        2,4,6-Triäthyl-benzoe-,          a-Naphthoe-,        3-Methyl-a-naphthoesäure,    einer     Aral-          kylsäure,    wie     Phenylessig-,        Phenylpropion-,        Diphenyl-          essig-,        Triphenylessigsäure    usw., sein.  



  <I>Beispiel 1</I>       6-Fluor-1        1(1,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-          3,20-dion     Zu einer Lösung von 250 mg     6-Fluor-llss-oxy-          21-acetoxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on    in 13     ml          tert.        Butylalkohol    gibt man 0,127 ml     Pyridin    und  dann eine Lösung von 245 mg     N-Methylmorpholin-          oxydperoxyd    in 1 ml     tert.        Butylalkohol    sowie 0,002       Moläquivalente        0s04,

      bezogen auf das eingangs ge  nannte     Steroid.    Das     N-Methylmorpholinoxydperoxyd     wurde erhalten durch Umsetzung von     N-Methylmor-          pholin    mit zwei     Moläquivalenten        H202    in     tert.        Butyl-          alkohol.    Die Mischung wird 18 Stunden bei etwa 25   gehalten, dann mit 0,5 ml einer 0,5n     wässrigen          Na2S204    Lösung und etwas      Magnesol -Filterhüfs-          mittel    versetzt.

   Die Lösung wird filtriert und der  grösste Teil des     tert.        Butylalkohols    bei Zimmertem  peratur unter     vermindertem        Druck        abfiltriert.    Das  Konzentrat wird durch     portionsweise    Zugabe von  10 ml Wasser verdünnt. Der Steroidniederschlag wird  auf dem Filter gesammelt und getrocknet. Nach Um  kristallisieren aus einer Mischung von     Athylacetat     und Aceton erhält man praktisch reines     6-Fluor-11,B,          17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion.     



  <I>Beispiel 2</I>       6-Chlor-1        1ss,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-          3,20-dion     Man arbeitet genau wie im Beispiel 1,     verwendet     aber als     Ausgangssteroid        6-Chlor-Ilss-oxy-21-acet-          oxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on    und erhält so das  obenerwähnte     6-Chlorderivat.     



  In gleicher Weise kann man andere     6-Halogen-          11,8,17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione    er  halten, wenn man von     6-Halogen-llss-oxy-21-acyl-          oxy-4,17(20)-pregnadien-3-onen    ausgeht, in denen  der     Acylrest    einer der vorgenannten Säuren ist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindun- gen der Formel EMI0004.0001 in der X Fluor, Chlor oder Brom und R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeich- net, dass man auf eine Verbindung der Formel ein Sauerstoff abgebendes Oxydationsmittel unter Verwendung von Osmiumtetroxyd als Katalysator ein wirken lässt.