CH351268A

CH351268A - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten

Info

Publication number: CH351268A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; Erwin Dr Rissi; Rudolf Dr Sueess; Arnold Dr Vogel; Eberhard Dr Wolff
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1956-10-24
Filing date: 1956-01-07
Publication date: 1961-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Hydrazinderivaten der Formel I
EMI1.1
worin sowohl Rt als auch R2 für Wasserstoff oder für eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe stehen, gelangen kann, indem man ein Hydrazin der Formel II
EMI1.2
worin X Wasserstoff oder einen zum Schutz der NHR-Gruppe eingeführten Acylrest bedeutet, mit einem Piperidon der Formel III kondensiert
EMI1.3
und das so erhaltene Hydrazon der Formel IV reduziert
EMI1.4
und, falls man von einem Hydrazin der Formel II mit X gleich Acyl ausgeht, die Acylgruppe abspaltet.

Es war schon bekannt, durch Kondensation von 4-Halogen-pyridinen mit Hydrazin oder seinen Substitutionsprodukten zu in 4-Stellung mit einem Hydrazinrest substituierten Pyridinderivaten zu gelangen.

Indessen führten Versuche, hieraus durch Hydrierung Hydrazinderivate, die mit einem Piperidinring substituiert sind, herzustellen, nicht zum gewünschten Resultat. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es nun möglich, Hydrazinderivate herzustellen, die mit einem Piperidinring in seiner 4-Stellung substituiert sind.

Das Verfahren kann z. B. so ausgeführt werden, dass man N-Methyl-4-piperidon mit Benzoylhydrazin zum Benzoylhydrazon des N-Methyl-4-piperidons umsetzt, diese Verbindung mit katalytisch erregtem Wasserstoff zum entsprechenden Hydrazinderivat reduziert und durch Erhitzen mit wässeriger Salzsäure die Benzoylgruppe abspaltet, wodurch in übersichtlicher Reaktion das gewünschte N-Methyl-piperidyl4'-hydrazin entsteht.

Anstelle des Benzhydrazids kann jedes beliebige monoacylierte Hydrazinderivat verwendet werden.

Die Natur des Acylrestes ist nicht ausschlaggebend für den Verlauf der Reaktion. Die Notwendigkeit, ein Acyl-hydrazin zu verwenden, ist nur beim Hydrazin selbst gegeben, da freies Hydrazin mit zwei Molekeln eines 4-Piperidons der Formel III reagiert. Diese Reaktion wird durch die Verwendung eines Acylhydrazins unterdrückt. Im Falle der Verwendung eines Mono-alkyl-derivates des Hydrazins ist es zwar ebenfalls möglich, aber durchaus nicht notwendig, das entsprechende Acyl-derivat zu verwenden.

Man kann also ohne weiteres Monoalkyl-hydrazine als solche mit den 4-Piperidonen zu den entsprechenden Hydrazonen kondensieren, wobei dann bei der Reduktion direkt die Piperidyl-4-hydrazine der Formel I gebildet werden.

Die verfahrensgemäss hergestellten Piperidyl-4-hydrazin-Derivate sind Basen, die sich unter vermindertem Druck ohne Zersetzung destillieren lassen und mit organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie lassen sich auf äusserst mannigfaltige Art verwenden. Die nur mit einem Piperidinring substituierten Hydrazine sind sehr reaktionsfähige Keto Reagentien. Sie liefern mit Ketonen oder Aldehyden Hydrazone, die durch die basische Piperidinkomponente befähigt sind, mit Säuren Salze zu bilden, was den Nachweis von Ketograppen ermöglicht in Fällen, wo Phenylhydrazin und seine Substitutionsprodukte keine kristallisierten Hydrazone liefern. Ferner sind sie als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten zu verwenden.

Sie liefern bei der Kondensation mit substituierten Dicarbonsäuredihalogeniden heterocyclische Derivate, z. B. mit Malonyldichlorid resp. seinen Derivaten 3,5-Diketopyrazolidine, von denen insbesondere die in 4-Stellung mono- oder disubstituierten wertvolle Analgetika und Antirheumatika sind.

Die neuen Piperidyl-4-hydrazine besitzen aber auch selbst therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften und sollen als Aminoxydasehemmer therapeutisch verwendet werden.

Beispiel I N-Metlyl-piperidyl-4'-hydrazin
Man versetzt eine Lösung von 27,2 g Benzoylhydrazin in 400 cm3 Äthanol mit 22,6 g N-Methyl4-piperidon und erhitzt die Mischung während 2 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluss. Der Rückstand des im Vakuum zur Trockne eingedampften Reaktionsgemisches liefert beim Umkristallisieren aus Benzol/Äther das Benzoylhydrazon des N-Methyl-4-piperidons, Smp. 146-147". Man hydriert die Lösung von 34,6 g des Benzoylhydrazons in 275 cm3 Eisessig in Gegenwart von 400 mg Platinoxyd-Katalysator bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck. Nach 4,5 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen, worauf die vom Katalysator abfiltrierte Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft wird.

Man erhitzt den Rückstand mit 250 cm3 23proz. wässeriger Salzsäure 4 Stunden lang zum Sieden am Rückfluss, extrahiert die Lösung nach dem Abkühlen mit Äther und dampft die wässerige Schicht im Vakuum zur Trockne ein. Man versetzt den Rückstand mit der Lösung von 27 g Ka liumhydroxyd in 200 cm3 Methanol und erwärmt das Gemisch so lange auf dem Wasserbad, bis alle ölige Substanz gelöst ist. Hierauf wird vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in siedendem Tetrahydrofuran, dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockne ein und fraktioniert den Rückstand im Hochvakuum.

N-Methyl-piperidyi-4'-hydrazin siedet unter 0,25-0,32 mm Hg bei 66-70". Farblose Substanz, die in der Vorlage kristallin erstarrt.

Beispiel 2
Man versetzt eine Lösung von 19,2 g N-Methyl4-piperidon in 10 cm3 abs. Äthanol tropfenweise mit
8,0 g Methylhydrazin, gelöst in 10 cm3 abs. Äthanol, wobei durch Kühlung, nötigenfalls mit Eis-Kochsalz Mischung, die Temperatur zwischen 20 und 30 gehalten wird. Anschliessend erwärmt man die Mischung 40 Minuten lang auf 60650. Nach Zusatz von 25 cm3 Benzol wird das gebildete Wasser mit dem Alkohol azeotrop abdestilliert, und die Lösung unter vermindertem Druck bei 800 eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Unter 11 mm Hg geht (N-Methyl-4-piperidon)-methyl-hydrazon bei 98 bis 99" über.

Man hydriert eine Lösung von 65,0 g (N-Methyl4-piperidon)-methyl-hydrazon in 595 cm3 0,78 n wässeriger Salzsäure, in der 1,2 g Platinoxyd auf geschlämmt sind, unter Atmosphärendruck bei Zimmertemperatur, wobei die für die Aufrichtung der C-N-Doppelbindung benötigte Menge Wasserstoff innert 61/2 Stunden aufgenommen wird. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum bei 850 eingedampft. Man behandelt den Rückstand in der Kälte mit 259 cm3 1,78 n methanolischer Kalilauge und filtriert vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 400 eingedampft und der Rückstand unter 11 mm Hg fraktioniert.

Die unter diesem Druck bei 98 bis 110 übergehende Fraktion, ein farbloses, basisches Öl, ist ctr (N-Methyl-piperidyl-4)-so'-methyl-hydrazin, Sdp. 600/0,3 mm Hg, n3,2 1, 4835.

Beispiel 3
Man versetzt eine Lösung von 14,8 g Acetylhydrazin in 200 cm3 Äthanol mit 31,04 g N-n-Butyl4-piperidon und erhitzt die Mischung 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Beim Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein körniger, kristalliner Rückstand, Smp. 76780. Man hydriert die Lösung von 39,2 g (N-n-Butyl-4-piperidon)-acetyl-hydrazon in 300 cm3 Eis essig in Gegenwart von 400 mg Platinoxyd bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck, wobei die für die Aufrichtung der C=N-Doppelbindung benötigte Menge Wasserstoff innert 4 Stunden aufgenommen wird.

Man dampft die vom Katalysator abfiltrierte Lösung unter vermindertem Druck bei 600 ein und erhitzt die Lösung des viskosen Rückstandes in 100 cm3 23proz. wässeriger Salzsäure
8 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man dampft die Lösung im Vakuum bei 80 ein. Der Rückstand wird mit der berechneten Menge methanolischer Kalilauge versetzt. Man filtriert vom abgeschiedenen Kaliumchlo rid ab und verdampft den Methanol unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird im Vakuum destil liert. Unter 0,3 mm Hg siedet das (N-n-Butyl-piperi dyl-4)-hydrazin bei 81". Das Destillat kristallisiert in der Vorlage, Smp. 30-35".

Beispiel 4
Man versetzt eine Lösung von 13,6 g Benzoylhydrazin in 100 cm Äthanol mit 15,5 g N-n-Butyl
4-piperidon und erhitzt die Mischung 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Beim Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein viskoser gelbgefärbter Rückstand, der beim Anreiben kristallisiert. Man hydriert die Lösung von 17,0 g (N-n-Butyl-4-piperidon)-benzoyl-hydrazon in 170 cm3 Eisessig in Gegenwart von 200 mg Platinoxyd bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck, wobei die für die Aufrichtung der C=N-Doppelbindung benötigte Menge Wasserstoff innert 3 Stunden aufgenommen wird.

Man dampft die vom Katalysator abfiltrierte Lösung unter vermindertem Druck bei 600 ein und erhitzt die Lösung des viskosen Rückstandes in 200 cm3 23proz. wässeriger Salzsäure 12 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man filtriert nach dem Erkalten von der ausgeschiedenen Benzoesäure ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 800 ein. Der Rückstand wird mit der berechneten Menge methanolischer Kalilauge versetzt. Man filtriert vom abgeschiedenen Kaliumchlorid ab und verdampft den Methanol unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei (N-n-Butyl -piperidyl-4) -hydrazin, identisch mit der in Beispiel 3 beschriebenen Substanz, erhalten wird.

Beispiel 5
Man versetzt eine Lösung von 50 g Essigsäurehydrazid in 60 cm3 Äthanol tropfenweise mit 76,2 g N-Methyl-4-piperidon, wobei die Temperatur des Gemisches auf maximal 40 gehalten wird. Hierauf wird 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther liefert das Acetylhydrazon des N-Methyl-4-piperidons in Kristallen vom Smp. 108-109". Man löst 7,5 g N-Methyl-4-piperidon-acetyl-hydrazon in 100 cm3 Athanol und hydriert die Lösung in Gegenwart von 1,5 g Raney-Nickel unter Atmosphärendruck bei 20 , wobei die berechnete Menge Wasserstoff innerhalb 171/2 Stunden aufgenommen wird.

Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Unter 0,01 mm Hg geht bei einer Badtemperatur von 120-130" das co-Acetyl-co'-(N-methyl- piperidyl-4)-hydrazin als farbloses, zähes Öl über, das beim Abkühlen kristallin erstarrt. Smp. 101 bis 1030.

Die Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel kann auch bei erhöhtem Druck und Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur wie folgt ausgeführt werden: Die Lösung von 10 g Acetyl-hydrazon in 50 cm3 Athanol wird in Gegenwart von 2 g Raney Nickel bei 12-13" unter 50 atü oder bei 650 unter 90 atü hydriert. In beiden Fällen wird das gewünschte Hydrazinderivat wie oben isoliert.

Man erhitzt 10 g O)-Acetyl-co'-(N-Methyl-piperi- dyl-4)-hydrazin mit 100 cm3 23proz. wässeriger Salzsäure 8 Stunden zum Sieden am Rückfluss und dampft die wässerige Lösung im Vakuum zur Trockne ein.

Man behandelt den Rückstand mit der berechneten Menge 2n methanolischer Kaliumhydroxydlösung.

Hierauf wird vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Methanol befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin siedet unter 0,25-0,32 mm Hg bei 66-70". Farblose Substanz, die in der Vorlage kristallin erstarrt.

Beispiel 6
Man versetzt eine Suspension von 15,2 g Salicylsäure-hydrazid in 80 cm3 abs. Äthanol tropfenweise mit 11,3 g N-Methyl-4-piperidon, gelöst in 25 cm3 Äthanol, und erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Beim Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei 70" wird das rohe (N-Methyl-4-piperidon)-salicoyl-hydra- zon als halbkristallines Produkt erhalten. Man hydriert die Lösung von 10 g des rohen (N-Methyl 4-piperidon)-salicoyl-hydrazons in 120 cm3 Eisessig in Gegenwart von 500 mg Platinoxyd bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck, wobei die für die Aufrichtung der C=N-Doppelbindung benötigte Menge Wasserstoff innert 11/2 Stunden aufgenommen wird.

Man dampft die vom Katalysator abfiltrierte Lösung unter vermindertem Druck bei 75" zur Trockne ein, löst den dickflüssigen Rückstand in 100 cm3 Chloroform und versetzt die auf 0 abgekühlte Lösung mit einem Überschuss an gesättigter Pottaschelösung. Nach dreimaligem Extrahieren der wässerigen, alkalischen Schicht mit je 100 cm3 Chloroform wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50 verdampft. Man löst den halbkristallinen Rückstand in 50 cm3 Methylenchlorid und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff ein bis zur kongosauren Reaktion.

Darauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 500 verdampft, und der kristalline Rückstand, das w-(N-Methyl-piperidyl-4)-w'-sali- coyl-hydrazin-dihydrochlorid durch dreimaliges Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Smp. 2152200 (Zers.). Beim Erhitzen mit 23proz. wässeriger Salzsäure zum Sieden am Rückfluss wird die Salicoylgruppe abgespalten, und es entsteht N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin, das unter 0,25-0,32 mm Hg bei 66-700 als farblose Substanz siedet, die beim Abkühlen in der Vorlage kristallin erstarrt.

Beispiel 7
Eine Suspension von 13,7 g Isonicotinsäure-hydrazid in 200 cm3 Äthanol wird tropfenweise mit der Lösung von 11,3 g N-Methyl-piperidon-4 in 50 cm3 Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt und der Äthanol darauf unter vermindertem Druck abgedampft. Man kristallisiert das rohe N Methyl-piperidon-4- isonicotinoyl- hydrazon dreimal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther um.

Smp. 174-177".

8,7 g des reinen Hydrazons werden in 250 cm3 Äthanol gelöst und in Gegenwart von 300 mg Platinoxyd bei 5 atü und einer Temperatur von 50O hydriert. Die zur Aufrichtung der Doppelbindung berechnete Menge Wasserstoff ist nach 45 Minuten absorbiert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. In die Lösung des dickflüssigen Rückstandes in 75 cm3 Methylenchlorid leitet man trokkenen Chlorwasserstoff ein bis zur kongosauren Reaktion. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der verbleibende Rückstand viermal aus 95proz. Äthanol umkristallisiert. Das reine l-(N-Methyl -piperidyl- 4')-2- isonicotinoyl-hy- drazin-trihydrochlorid schmilzt bei 200-208" unter Zersetzung.

Beim Erhitzen mit 23proz. wässeriger Salzsäure zum Sieden am Rückfluss wird die Isonicotinoylgruppe abgespalten, und es entsteht N-Methylpiperidyl-4-hydrazin, das unter 0,25-0,32 mm Hg bei 66-70" als farblose Substanz siedet, die beim Abkühlen in der Vorlage kristallin erstarrt.

Beispiel 8 N-Xthyl-piperidyl-4-hydrazin
Man versetzt eine siedende Lösung von 37,0 g Acetylhydrazin in 70 cm3 abs. Äthanol tropfenweise mit der Lösung von 63,5 g N-Äthyl-4-piperidon in 70 cm3 abs. Äthanol und erhitzt die Mischung 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Die hellgelbe Lö- sung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Das Acetylhydrazon des N-Athyl-4-piperidons schmilzt bei 820. Man hydriert die Lösung von 106,9 g des Acetylhydrazons in 1200 cm3 Eisessig in Gegenwart von 1 g Platinoxyd-Katalysator bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck.

Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird die vom Katalysator abfiltrierte Lösung im Vakuum eingeengt, das erhaltene dicke Öl in 800 cm3 Chloroform aufgenommen, und unter Eiskühlung mit 25proz. wässeriger Natronlauge (200/0 Überschuss) die Base in Freiheit gesetzt. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformschicht wird darauf im Vakuum zur Trockne verdampft, und der Rückstand aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert. so-(N- Athyl-piperidyl-4)-zo'-acetyl-hydrazin schmilzt bei 83 bis 860. Zur Abspaltung der Acetylgruppe werden 77,0 g oo-(N-Athyl-piperidyl-4)-cs'-acetyl-hydrazin mit 320 cm3 17,5proz. wässeriger Salzsäure während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt.

Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen, die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand, das N-Äthyl-piperidyl-4-hydrazin-dihydrochlorid, aus Methanol/Äther umkristallisiert. Smp. 1851860 (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten der Formel I EMI4.1 worin sowohl R1 als auch R2 für Wasserstoff oder für eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazin der Formel II EMI4.2 worin X Wasserstoff oder einen zum Schutz der NHR, Gruppe eingeführten Acylrest bedeutet, mit einem Piperidon der Formel III kondensiert EMI4.3 und das so erhaltene Hydrazon der Formel IV reduziert EMI4.4 und, falls man von einem Hydrazin der Formel II mit X gleich Acyl ausgeht, die Acylgruppe abspaltet.