CH351959A

CH351959A - Verfahren zur Herstellung von Vitamin A

Info

Publication number: CH351959A
Authority: CH
Inventors: Obias Huisman Henderikus; Smit Anne
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1955-09-14
Filing date: 1956-09-12
Publication date: 1961-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitamin A
Im Laufe der Jahre sind verschiedene Synthesen zur Herstellung von Vitamin A bekanntgeworden.

Bei einem dieser Verfahren geht man von S-Jonon aus, welche Verbindung man in einer Darzens-Reaktion mit dem Methyl- oder ethylester von Monochloressigsäure kondensieren lässt. Der entstandene Ester wird einer Hydrolyse und einer Decarboxylation unterworfen und darauf mit methanolischer Lauge, unter Rühren, bei einer Temperatur von 5" in das sogenannte Ct4-Aldehyd umgewandelt. Diese Verbindung lässt man mit dem Gri- gnard-Reaktionsprodukt von
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und Äthylmagnesiumbromid kondensieren, worauf die dreifache, ungesättigte Bindung selektiv und partiell mit einem auf besondere Weise vergifteten Palladiumkatalysator hydrogeniert wird.

Die Primäralkoholgruppe des erhaltenen Diols wird darauf acetyliert, und dann wird der entstandene Monoester des Diols einer Allyl-Umlagerung durch Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure unterworfen. Dabei entsteht ein Acetoxy-Halogenid, aus dem durch Abtrennung von Halogenwasserstoffsäure mittels einer schwachen Base, z. B. Pyridin, Vitamin A-Acetat erhalten wird.

Bei einem andern Verfahren lässt man ss-Jonon mit Monochloressigsäureester unter der Wirkung von Zink nach dem Reformatzky-Verfahren kondensieren, worauf aus dem entstandenen Hydroxyester Wasser abgespalten wird und der Ester z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, bis der entsprechende Alkohol erhalten wird, worauf das auf diese Weise erhaltene ss-Jonylidenäthanol mit Aceton in Anwesenheit von Aluminiumisopropylat kondensiert und 1-[2', 2', -[2',2',6'-Trimethyl-cyclohexen- (6)-yl-(1)]-3-methyl-octatrien-(1, 3, 5)-on-(7), das sogenannte Ct8-Keton, erhalten wird.

Aus letzterer Verbindung kann das Vitamin A durch Kondensation des Ct8-Ketons mit Monohalogenessigsäureester nach dem Reformatzky-Verfahren und darauf erfolgende Wasserabspaltung und Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden.

Bei einem dritten Verfahren erfolgt der Aufbau des Kohlenstoffskelettes auf ähnliche Weise, unterscheidet sich aber vom oben erwähnten Verfahren dadurch, dass der Hydroxy-Ester oder die daraus durch Wasserabspaltung erhaltene Verbindung nach Verseifung in die entsprechende Säure in ein Säurehalogenid umgewandelt wird. Darauf wird das Halogenid, gegebenenfalls nach Hydrolyse zum Erhalten der Säure oder nach Veresterung durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei Metallatomen, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in den entsprechenden Primäralkohol umgewandelt.

Wenn die Herstellung des Säurehalogenids der Reformatzky Reaktion folgt, wobei fl-Jonon mit Monohalogenessigsäureester kondensiert wird, wird der aus dem Säurehalogenid erhaltene Primäralkohol (nämlich p-Jonylidenäthanol), auf eine geeignete Weise in das genannte C18-Keton umgewandelt. Man kann z. B. das ssJonylidenäthanol mit Mangandioxyd oxydieren und so ss-Jonylidenacetaldehyd erhalten, worauf dieses Produkt mit Aceton zum Cg8-Keton kondensiert wird. Es kann auch die vorstehend angegebene Oxydation mittels Aluminiumisopropylat in Anwesenheit äquimolarer Mengen von Aceton durchgeführt werden.

Im Vergleich zu dem Verfahren des vorangehenden Absatzes hat dieses Verfahren den Vorteil, dass schliesslich keine oder nahezu keine Retro-Isomere (auch als Iso-Isomere bezeichnet) in dem Endpro dukt vorhanden sind. Die Bildung dieser Retro-Isomeren bei dem zweiten genannten Verfahren ist darauf zurückzuführen, dass bei der Wasserabspaltung aus den Hydroxy-Estern, die bei der Refor matzky-Reaktion gebildet werden, ganz oder teilweise eine Allyl-Umlagerung stattfindet.

Da die Hydroxy-Ester, nach Verseifung, entweder unmittelbar oder nach Wasserabspaltung in die entsprechenden Säurehalogenide umgewandelt werden, wird bei dem dritten Verfahren die Bildung von Allyl-Umlagerungsprodukten entweder praktisch verhindert oder, wenn sie bei einer etwaigen Wasserabspaltung gebildet werden, werden sie wieder in die Verbindungen mit dem System konjugierter Doppelbindungen umgewandelt.

Bei den vorerwähnten Verfahren zur Herstellung von Vitamin A erfolgt die Synthese über Säuren, Aldehyde, Ketone oder Alkohole. Es wurde auch versucht, die Synthese von Vitamin A über andere Zwischenprodukte vollziehen zu lassen. Es wurde unter anderem ein Verfahren beschrieben, bei dem man sowohl ss-Jonon als auch das genannte C18-Ke- ton mit Cyanessigsäure, gegebenenfalls mit einem Ester derselben reagieren lässt. Aus dem entstandenen Kondensationsprodukt trennt man gewünschtenfalls nach Verseifung des Esters Kohlensäure ab.

Man erhält auf diese Weise ss-Jonylidenacetonitril bzw. Vitamin-A-Säurenitril. Die Nitrile können durch Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid und darauf erfolgende Hydrolyse der Aldimine in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt werden.

Obgleich eine Synthese von Vitamin A über Nitrile als Zwischenprodukte Vorteile haben kann (bei der Herstellung von Nitrilen aus Ketonen oder Aldehyden und Cyanessigsäure, gegebenenfalls einem Ester derselben, entstehen keine Allyl-Umlagerungsprodukte, was wohl der Fall ist bei Wasserabspaltung aus den Hydroxy-Verbindungen, die bei der Reformatzky-Reaktion entstehen, wodurch auch die aus den Nitrilen erzeugten Aldehyde frei von Retro Isomeren sind) hat die Anwendung dieser Nitrile für die Synthese von Vitamin A sich in der Praxis wenig bewährt, namentlich da bei der weiteren Verarbeitung dieser Verbindungen z. B. der Umwandlung in die entsprechenden Säuren oder der Reduktion in Aldehyde Schwierigkeiten auftraten.

Bei einer weiteren neuen Synthese von Vitamin A werden ss-Jonylidenacetonitril und Vitamin-A Säurenitril in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt, ohne dass die vorerwähnten Nachteile auftreten. Bei dieser Umwandlung der erwähnten Nitrile wird ein Dialkylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet. Bei der Reduktion entstehen Aldimine, die durch Hydrolyse in wässerigem Milieu in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt werden.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A aus B-Jonon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ss-Jonon mit Cyanessigsäure oder einem Amid oder einem Ester dieser Säure kondensiert, falls man ein Amid oder einen Ester der Cyanessigsäure verwendet hat, das Kondensat verseift, danach die ss-Jonylidencyan- essigsäure decarboxyliert und das entstandene ss-Jo- nylidenacetonitril mit einem Dialkylaluminiumhydrid zum entprechenden Aldimin reduziert und dieses in wässerigem Milieu hydrolysiert, darauf den entstandenen ss-Jonylidenacetaldehyd mit Aceton zum 1 2',6'-Trimethyl-cyclohexen- (6)-yl-(1)1-3- methyl- octatrien-( 1,3 ,5)-on-(7)

kondensiert und dieses C18- Keton mit Cyanessigsäure oder einem Amid oder einem Ester dieser Säure kondensiert, falls man ein Amid oder einen Ester der Cyanessigsäure verwendet hat, das Kondensat verseift, danach die erhaltene substituierte Cyanessigsäure decarboxyliert und das entstandene Vitamin-A-Säurenitril mit einem Dialkylaluminiumhydrid zum entsprechenden Aldimin reduziert und dieses in wässerigem Milieu hydrolysiert und den erhaltenen Vitamin-A-Aldehyd durch Reduktion in Vitamin A überführt.

Die Kondensation des B-Jonons und des C,8- Ketons mit Cyanessigsäure oder einem Ester oder einem Amid derselben wird vorzugsweise nach Knoevenagel durchgeführt, z. B. in Anwesenheit von Acetamid oder Ammoniumacetat oder Gemischen derselben und in einem Lösungsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen unter anderem Essigsäure, Benzol, Toluol oder Gemische dieser Verbindungen in Betracht.

Um Oxydation der ungesättigten Verbindungen zu verhüten, ist es weiter empfehlenswert, dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge eines Antioxydans, z. B. a-Tocopherol oder Hydrochinon, zuzusetzen. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Um das bei der Reaktion entstandene Wasser dem Reaktionsgemisch leicht entziehen zu können, ist es vorteilhaft, ein solches Lösungsmittel zu wählen, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet und einer azeotropen Destillation unterworfen werden kann. Hierzu geeignet ist z. B. ein Gemisch von Essigsäure und Benzol oder Toluol.

Die Kondensation wird, wie gesagt, mit Cyanessigsäure oder einem Ester oder einem Amid dieser Säure durchgeführt, aber es hat sich gezeigt, dass es vorteilhaft ist, die Kondensation mittels der freien Säure durchzuführen. Als Ester kommt z. B. der Methyl- oder Ethylester in Betracht.

Nach Isolierung der ss-Jonylidencyanessigsäure und der aus dem Ct8-Keton erhaltenen substituierten Cyanessigsäure auf übliche Weise (z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder Ausgiessen des Reaktionsgemisches in Wasser und darauf erfolgende Extraktion mittels Diäthyläther) werden die genannten Säuren einer Decarboxylierung unterworfen, welche auf einfache Weise, z. B. durch Erhitzen, durchgeführt werden kann, z. B. in Anwesen heit eines Lösungsmittels, das zwischen 80 und etwa 180 siedet, z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z. B. Benzol, Toluol oder Mesitylen.

Gewünschtenfalls erfolgt die Decarboxylierung in Anwesenheit von Kupferpulver; dies ist jedoch nicht erforderlich.

Die Reduktion der bei der Decarboxylierung entstandenen Nitrile, nämlich des ss-Jonylidenaceto- nitrils und des Vitamin-A-Säurenitrils wird mittels eines Dialkylaluminiumhydrids durchgeführt, worauf die zwischenstuflich entstandenen Aldimine hydroly- siert werden, wobei aus B-Jonylidenacetonitril ss-Jonylidenacetaldehyd und aus Vitamin-A-Säurenitril Vitamin-A-Aldehyd entstehen. Diese Reduktion der genannten Nitrile wird vorzugsweise in Abwesenheit von Sauerstoff durchgeführt, z. B. indem die Reaktion unter Stickstoff stattfindet.

Es ist weiter von Vorteil, die Reduktion in wasserfreien Verhältnissen durchzuführen und die Temperatur während der Reaktion möglichst niedrig zu halten. Das Temperaturgebiet, in dem die Reaktion sich sehr günstig vollzieht, liegt zwischen - 50 und +500C.

Es ist weiter vorteilhaft, keine grösseren Mengen des Reduktionsmittels anzuwenden, als für die Reduktion der Nitrilgruppe gerade erforderlich ist.

Man wird vorzugsweise auf 1 Mol Nitril etwa 1 Mol Dialkylaluminiumhydrid verwenden.

Bei Verwendung anderer Mengenverhältnisse werden zwar Resultate erzielt, aber die Ausbeute an Aldehyd ist nach erfolgter Hydrolyse der Aldimine dabei niedriger. Werden grössere Mengen des Reduktionsmittels verwendet, können teilweise durch fortschreitende Reduktion der gebildeten Aldimine unerwünschte Amine entstehen; eine zu geringe Menge des Reduktionsmittels bewirkt eine unvollständige Umwandlung der genannten Nitrile in die entsprechenden Aldimine.

Sehr gute Resultate ergeben sich bei der Reduktion mittels eines Dialkylaluminiumhydrids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, z. B. mit Diäthyl-, Diisopropyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Diisobutyl- oder Diisohexylaluminiumhydrid. Die Reduktion wird am besten in einem Lösungsmittel durchgeführt, das nicht mit den Reaktionskomponenten reagiert, z. B. in n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Petroleumäther. Weitere geeignete Lösungsmittel sind aliphatische oder cyclische Äther, z. B. Diäthyl-, Methyläthyl-, Diisopropyl-, Dipropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Damit die Hydrolyse der bei der Reduktion entstandenen Aldimine nicht zu heftig vor sich geht, ist es vorteilhaft, wenn man dem Reaktionsgemisch vorerst eines der vorerwähnten Lösungsmittel zusetzt, welches eine geringe Menge Wasser enthält, z. B. nicht getrockneten Diäthyläther.

Die vollständige Hydrolyse erfolgt sodann in wässerigem Milieu, am besten durch Hinzufügen von Wasser, wobei noch vorhandenes Reduktionsmittel zersetzt wird, gegebenenfalls kann man der Lösung noch eine verdünnte Säure, z. B. verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure, zusetzen.

Aus dem durch Reduktion von ss-Jonylidenacetonitril und darauffolgende Hydrolyse gebildeten B-Jonylidenacetaldehyd erhält man durch Kondensation mit Aceton das C18-Keton. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem alkalischen Milieu, z. B. in Anwesenheit alkoholischer Lauge, z. B. einer Lösung von Kalium- oder Natriumhydroxyd in Methanol oder Äthanol.

Zur Reduktion von Vitamin-A-Aldehyd zu Vitamin A kann als Reduktionsmittel sowohl ein Dialkylaluminiumhydrid als auch ein Trialkylaluminium oder ein komplexes Metallhydrid mit zwei Metallatomen, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, verwendet werden, am besten ein Reduktionsmittel, das die Aldehyd-Gruppe in einen Alkohol reduziert und die Doppelbindungen nicht angreift.

Für die Reduktion des Vitamin-A-Aldehyds mittels eines Dialkylaluminiumhydrids oder eines Trialkylaluminiums gilt dasselbe, das vorstehend für die Reduktion der Nitrile angegeben wurde, wobei man jedoch nicht an die Anwendung von äquimolaren Mengen des Reduktionsmittels gebunden ist. Es kann z. B. ein Überschuss des Reduktionsmittels verwendet werden.

Nach Beendigung der Reduktion kann das überschüssige Reduktionsmittel durch Zusatz eines wasserhaltigen Lösungsmittels vorsichtig zersetzt werden, um eine zu heftige Reaktion zu verhüten.

Gewünschtenfalls wird darauf dem Reaktionsgemisch z. B. angesäuertes Wasser oder reines Wasser zugesetzt.

A usjührungsbeispiel
In einem Dreihalskolben von 2 1, ausgerüstet mit einem Rückflusskühler mit Wasserabscheider, Stickstoffzuführungsrohr und Tropftrichter wurde eine Lösung von 192 g (1 Mol) reinem ss-Jonon, 102 g (1,2 Mol) Cyanessigsäure (Schmelzpunkt 660 C), 5 g Acetamid und 5 g Ammoniumacetat in 200 cm3 gereinigter Essigsäure und 500 cm3 trockenem Benzol gegeben. Als Antioxydans wurde diesem Gemisch 500 mg a-Tocopherol zugesetzt.

Dieses Gemisch wurde unter Verschluss gegen Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad bei einer Badetemperatur von 110 bis 1300 C gekocht.

Nach Beendigung der Wasserabscheidung wurde noch eine Lösung von 20 g Cyanessigsäure in 50 cm3 Essigsäure durch den Tropftrichter zugesetzt.

Nach 50 bis 60 Stunden wurde das Reaktions gemisch, nach Abkühlung, in 2 1 Wasser und 0,5 1 Diäthyläther ausgegossen. Die ätherische Schicht wurde dann abgetrennt und die wässerige Schicht noch zweimal mit insgesamt 300 cm3 Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde einige Male nacheinander gewaschen mit Wasser und in Natronlauge. Die alkalischen und wässerigen Wasch flüssigkeiten wurden gesammelt und schliesslich noch einige Male mit Diäthyläther ausgeschüttet. Die ätherischen Extrakte wurden vereint und mit Natriumsulfat getrocknet.

Nach Eindampfen der Lösung wurde eine Menge von 192 g rohem ss-Jonylidenacetonitril erhalten.

Aus dem Ultraviolett-Absorptionsspektrum ergibt sich, dass der Gehalt an ss-Jonylidenacetonitril 92 bis 950/0 beträgt, so dass die Ausbeute der Kondensationsreaktion, berechnet nach ss-Jonon, etwa 83 O/o beträgt.

Die vorerwähnten, alkalischen Waschflüssigkeiten wurden nach Ansäuren mit 2n H2SO4 mit Di äthyläther extrahiert. Diese ätherischen Extrakte wurden wieder mit Wasser gewaschen, schliesslich mit Na2 SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Di äthyläthers erhielt man 23 g ss-Jonylidencyanessig säure (das heisst 90/0, berechnet nach ss-Jonon).

Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroleumäther wurde die Säure decarboxyliert durch Erhitzen in Toluol in Anwesenheit einer kleinen Menge von Kupferpulver. Auf diese Weise erhielt man noch 15,5 g ss-Jonylidenacetonitril. Die endgültige Ausbeute der Kondensationsreaktion betrug etwa 900/o, berechnet nach ss-Jonon.

Das auf diese Weise erhaltene Nitril wurde in 110 ml n-Hexan gelöst, das auf 5O C abgekühlt wurde. Dieser Lösung wurde eine auch abgekühlte Lösung von 10,4 g (0,072 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde dann während einiger Zeit bei einer Temperatur von etwa 35 C gerührt und darauf auf 0O C abgekühlt und vorsichtig einer Menge nicht getrockneten Diäthyläthers zugetropft. Das entstehende Aldimin wurde darauf mit Wasser zersetzt und das entstandene Gel durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure wieder gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und darauf mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillierung des Lösungsmittels blieb der rohe ss-Jonylidenacetaldehyd zurück, der durch Vakuumdestillation gereinigt wurde.

Man erhielt 10,5 g BJonylidenacetal- dehyd. Dieser Aldehyd wurde mit 11 ml Aceton und 11 ml 1n Natronlauge gemischt und darauf während 70 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Aus dem Reaktionsgemisch erhielt man 11,5 g des genannten Ct8-Ketons. Eine Lösung dieser Substanz in 96 0/o Äthanol wies in dem Ultraviolett Absorptionsspektrum ein Maximum bei 3450 Ä (E 23 = 910) und ein Minimum bei 2470 Ä (E = 166) auf.

Aus dem auf diese Weise erhaltenen C18-Keton wurde durch Kochen mit 4,2 g Cyanessigsäure, 500 mg Ammoniumacetat, einer gleich grossen Menge Acetamid und 25 ml Eisessig das Vitamin-A Säurenitril, nach der am Anfang dieses Ausführungsbeispiels beschriebenen Weise bei der Herstellung von fl-Jonylidenacetonitril, hergestellt. Die Reaktion wurde wieder unter Anwendung eines Rückflusskühlers mit Wasserabscheider durchgeführt.

Während der Reaktion erfolgte bereits teilweise Decarboxylierung des entstandenen Kondensationsproduktes von Cyanessigsäure mit C18-Keton. Diese Decarboxylierung wurde durch Erhitzen in Toluol des noch nicht zersetzten Cyanessigsäurekondensationsproduktes in Anwesenheit einer kleinen Menge von Kupferpulver zu Ende geführt. Die Ausbeute an Vitamin-A-Säurenitril betrug 11,3 g. Dieses Vitamin-A-Säurenitril wurde dann in Cyclohexan (auf 5 C abgekühlt) gelöst, mit einer äquimolaren Menge Diisobutylaluminiumhydrid, das auch in auf 5O C abgekühltem Cyclohexan gelöst war, reduziert.

Das Reaktionsgemisch wurde unter Verschluss gegen Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre während etwa einer Stunde gerührt, wobei die Temperatur während der letzten halben Stunde auf 35O C erhöht wurde. Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf 0O C abgekühlt und sehr vorsichtig durch Zutropfen von nicht getrocknetem Diäthyläther und darauf Wasser ersetzt. Das Gemisch wurde darauf mit Schwefelsäure angesäuert und die organische Substanz mit Diäthyläther extrahiert; die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde darauf im Vakuum abdestilliert. Das rohe orangebraune Vitamin-A-Aldehyd, in Äthanol gelöst, wies ein Absorptionsspektrum mit einem Maximum bei 382 mtz = 32 000 auf.

Das entsprechende Semicarbazon war nach zweimaligem Umkristallisieren rein und schmolz bei 197 C. Das Absorptionsspektrum in Chloroform wies ein Maximum bei 385 mXe auf = 60 600. Der Vitamin-A-Aldehyd wurde danach in Cyclohexan gelöst und die Lösung auf 5 C abgekühlt. Dieser Lösung wurde eine gleichfalls abgekühlte Lösung von 1,7 g (0,05 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid unter Rühren zugesetzt. Nachdem alles zugesetzt worden war, wurde das Rühren noch während einer halben Stunde bei erhöhter Temperatur (etwa 35O C) fortgesetzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt (00 C), und sehr vorsichtig durch Zutropfen von nicht getrocknetem Diäthyl äther und darauf von Wasser mit einer geringen Menge verdünnter Schwefelsäure zersetzt.

Die auf diese Weise erhaltene Lösung von Vitamin A wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Das Absorptionsspektrum in Äthanol wies ein Maximum bei 325 m, u auf. Der e-Wert war 31 000. Der Vitamin-A-Gehalt gemäss dem Carr-und-Price-Verfahren betrug 1980 000 I. E./g.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Vitamin A aus ss-Jonon, dadurch gekennzeichnet, dass man fl-Jonon mit Cyanessigsäure oder einem Amid oder einem Ester dieser Säure kondensiert, falls man ein Amid oder einen Ester der Cyanessigsäure verwendet hat, das Kondensat verseift, danach die ss-Jonylidencyanessigsäure decarboxyliert und das entstandene ss-Jonylidenacetonitril mit einem Dialkylaluminium hydrid zum entsprechenden Aldimin reduziert und dieses in wässerigem Milieu hydrolysiert, darauf den entstandenen ss-Jonylidenacetaldehyd mit Aceton zum 1- [2', 2', I2',2',6'-Trimethyl - cyclohexen-(o)-yl-( 1)1-3- methyl-octatrien-(l,3,5)-on-(7)

kondensiert und dieses Ct8-Keton mit Cyanessigsäure oder einem Amid oder einem Ester dieser Säure kondensiert, falls man ein Amid oder einen Ester der Cyanessigsäure verwendet hat, das Kondensat verseift, danach die erhaltene substituierte Cyanessigsäure decarboxyliert und das entstandene Vitamin-A-Säurenitril mit einem Dialkylaluminiumhydrid zum entsprechenden Aldimin reduziert und dieses in wässerigem Milieu hydrolysiert und den erhaltenen Vitamin-A-Aldehyd durch Reduktion in Vitamin A überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation des Ct8-Ketons oder des ss-Jonons mit Cyanessigsäure, einem Amid oder einem Ester dieser Säure in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit von Acetamid, Ammoniumacetat oder einem Gemisch derselben stattfindet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit eines Gemisches von Essigsäure und Benzol oder Toluol durchgeführt wird und das bei der Kondensation entstehende Wasser durch azeotrope Destillation vom Kondensationsprodukt abgetrennt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Decarboxylierung der ss-Jonylidencyanessigsäure und der aus dem Ct8-Keton erhaltenen substituierten Cyanessigsäure in Lösung durch Erhitzen erfolgt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion von ss-Jonyliden- acetonitril und Vitamin-A-S äurenitril unter Wasserausschluss durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion unter sauerstofffreien Bedingungen, vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dialkylaluminiumhydrid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylrest verwendet.

7. Verfahren nach den Unteransprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion bei einer Temperatur zwischen - 50 und + 500 C durchgeführt wird.

8. Verfahren nach den Unteransprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit äquimolaren Mengen des Reduktionsmittels durchgeführt wird.

9. Verfahren nach den Unteransprüchen 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

10. Verfahren nach den Unteransprüchen 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der nach Beendigung der Reduktion entstandenen Aldimine vorsichtig durch Zusatz eines Lösungsmittels mit geringem Wassergehalt, z. B. nicht getrockneten Diäthyläthers, eingeleitet und danach die Zersetzung durch Zusatz von Wasser oder einer wässrigen organischen oder anorganischen Säure beendet wird.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation von ss-Jonylidenacetaldehyd mittels Aceton in einem alkalischen Milieu, vorzugsweise in einem alkalisch-alkoholischen Milieu, stattfindet.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion des Vitamin-A Aldehyds mit einem Dialkylaluminiumhydrid oder einem Trialkylaluminium oder einem komplexen Metallhydrid, das zwei verschiedene Metallatome enthält, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dialkylaluminiumhydrid oder ein Trialkylaluminium mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylrest verwendet.

14. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in einem wasserfreien Milieu durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion unter Sauerstoffausschluss, vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre, stattfindet.

16. Verfahren nach den Unteransprüchen 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion bei einer Temperatur zwischen - 50 und + 50O C stattfindet.

17. Verfahren nach den Unteransprüchen 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in einem inerten Lösungsmittel stattfindet.