CH353126A

CH353126A - Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen

Info

Publication number: CH353126A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Margreiter
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1956-07-31
Filing date: 1957-01-28
Publication date: 1961-03-31

Description

Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung in Wasser schwerlöslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen.

Es wurde gefunden, dass die Erdalkalisalze gewisser säurestabiler, biosynthetischer Penicilline, wie p-Cresoxymethylpenicillin, in der p-Stellung halogenierte Phenoxymethylpenicilline, z. B. p-Chlorphenoxymethylpenicillin und Phenylmercaptomethylpenicillin, in Wasser schwer löslich sind, das heisst eine Löslichkeit von unter 1 O/o, insbesondere unter 0,4 O/o bei 240 C aufweisen.

Die Formel dieser zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten säurestabilen biosynthetischen Penicilline lautet
EMI1.1
worin A Sauerstoff oder Schwefel und X Wasserstoff, ein Halogen oder die Methylgruppe bedeuten.

Bei der Herstellung obiger säurestabiler Penicilline werden als Precursorsubstanzen Cresoxyessigsäure und p-Chlorphenoxyessigsäure bzw. Phenylmercaptoessigsäure verwendet. Bei der Isolierung und Reindarstellung der oben genannten Penicilline treten nun stets als Verunreinigung diese Precursorsäuren auf, die auf Grund ihrer, den Penicillinen sehr ähnlichen Verteilungskoeffizienten und Dissoziationskonstanten sehr schwer von den Penicillinen abgetrennt werden können. Es zeigte sich nun, dass die Calciumsalze dieser Penicilline wesentlich schwerer wasserlöslich sind als die Calciumsalze Precursorsäuren, so dass auf diesem Wege leicht eine Reindarstellung der Penicilline durchgeführt werden kann.

Nachstehend seien die Löslichkeitsverhältnisse der Calciumsalze einiger dieser Penicilline und ihrer entsprechenden Precursorsäuren angeführt:
Löslichkeit:
Substanz g/100 ml H20 bei 240 C p-Cresoxymethylpenicillin-Ca-Salz 0,128 p-Cresoxyessigsäure-Ca-Salz 0,522 Phenylmercaptomethylpenicillin-Ca-Salz 0,388 Phenylmercaptoessigsäure-Ca-Salz 2,796 p-Cl-Phenoxymethylpenicillin-Ca-Salz 0,092 p-Cl-Phenoxyessigsäure-Ca-Salz 3-4
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin der obigen Formel oder eines seiner wasserlöslichen Salze mit einer Erdalkalimetallionen abgebenden Verbindung umsetzt. Man kann z.

B. ein wasserlösliches Salz der Penicilline mit Calciumchlorid in wässeriger Lösung umsetzen, wobei auf 2 Mol Alkalisalz des Penicillins mindestens 1 Mol Calciumchlorid angewendet wird; die Anwendung eines Überschusses an Calciumchlorid ist zur vollständigen Ausfällung des Calcium-Penicillins vorteilhaft. Man kann aber auch aus organischer Lösungsmittelphase die erfindungsgemässen Metallsalze der Penicilline zur Ausfällung bringen.

Beispielsweise kann einer Lösung der betreffenden Penicillinsäure in Butanol eine wässerige Lösung von Calciumchlorid, die eine äquivalente Menge an Calcium enthält, zugesetzt werden. Durch azeotrope Destillation wird anschliessend der Wasseranteil entfernt, wobei dann das entsprechende Calcium-Penicillin auskristallisiert. Ferner kann beispielsweise eine Lösung der betreffenden Penicillinsäure in Butylacetat mit einer wasserfreien Lösung von Calciumacetat in Butanol versetzt werden, wobei sich wieder das Calciumsalz des betreffenden Penicillins ausscheidet.

Auch hier wird vorteilhaft mit einem geringen tÇber- schuss an Calciumacetat gearbeitet.

Beispiel I
6 g p-Cresoxymethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 1208 Elmg (jod. Test) werden in 250 ml Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 1,4 g Cal ciumchlorid (wasserfrei), die in 60 ml Wasser gelöst sind, zugesetzt. Es scheidet sich rasch ein gutkristallisierender Niederschlag von Calcium-p-cresoxymethylpenicillin aus. Die ausgeschiedene kristallisierte Verbindung wird nach mehrstündigem Stehen isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 4,5 g Calcium-p-Cresoxymethyl- penicillin mit einer Aktivität von 1470 Elmg (jod. Test) = 91,3 O/o der Theorie.

Löslichkeit: 0,128 gllO0 ml Wasser bei 240 C.

Wassergehalt der kristallisierten Substanz: 4,50 O/cx.

Beispiel 2
4,23 g p-Chlorphenoxymethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 980 E/ml (jod. Test) werden in 150 ml Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 0,7 g Calciumchlorid (wasserfrei), das in 70 ml Wasser gelöst ist, gegeben. Der entstehende Niederschlag wird isoliert und getrocknet.

Ausbeute: 2,8 g Calcium-p-Chlorphenoxymethyl penicillin mit einer Aktivität von 1400 E/mg (jod. Test) = 94 60/0.

Wassergehalt der Substanz: 4,00/c.

Löslichkeit: 0,092 g/100 ml Wasser bei 24"C.

Beispiel 3
6,5 g Phenylmercaptomethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 1116 Ejmg (jod. Test) werden in 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 1,7 g Calciumacetat (wasserfrei) in 60 ml Wasser versetzt.

Nach kurzem Stehen der Mischung kristallisiert das Calciumsalz des Phenylmercaptomethylpenicillins in Rosettenform aus. Der Niederschlag wird nach mehrstündigem Stehen im Kühlraum isoliert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 4,2 g Calciumphenylmercaptomethyl penicillin mit einer Aktivität von 1480 Elmg (jod. Test) = 86,00/o.

Wassergehalt der Substanz: 4,520/0.

Löslichkeit: 0,388 g/100 ml Wasser bei 240 C.

Beispiel 4
5 g p-Cresoxymethylpenicillinsäure mit einer Aktivität von 1420 E/mg (jod. Test) [1634 E/mg = theor.

Wert] werden in 200 ml Butanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 30 ml einer wässerigen, 1,12 g Calciumacetat (wasserfrei) enthaltenden Lösung zugege ben. Der Wasseranteil wird durch azeotrope Destilla tion bei 2 mm Druck entfernt, wobei aus der zurückbleibenden Butanollösung das Calciumsalz des p-Cresoxymethylpenicillins auskristallisiert. Der Nie derschlag wird abgenutscht und zur weiteren Reinigung in 250 ml Wasser von 240 C aufgeschlämmt, dann wird das Calciumsalz isoliert und getrocknet.

Ausbeute: 4,11 g mit einer Aktivität von 1450 Elmg (jod. Test) = 84,00/o.

Wassergehalt der Substanz: 4,500/o.

Löslichkeit: 0,128 gel00 ml Wasser bei 240C.

Die nach diesen Methoden hergestellten Erdalkalisalze können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre freien Säuren oder in die wasserlöslichen Alkalisalze oder in Salze organischer Basen überführt werden.

Die Calciumsalze dieser Penicilline sind auf Grund ihrer geringen Wasserlöslichkeit auch besonders gut als Depotpräparate für die Injektionstherapie geeignet.

Man kann z. B. mit diesen Salzen mit nur einer einzigen Injektion von etwa 300000 E einen Depoteffekt, ähnlich wie beim Procainpenicillin, erzielen, wobei aber noch der grosse Vorteil vorliegt, dass anstelle der oft Allergien hervorrufenden Procainbase das physiologisch wertvolle Calciumion zur Anwendung kommt.

Auch für die Oraltherapie eignen sich diese Salze.

Unter der Einwirkung der Magensäure werden aus den Salzen die freien Penicillinsäuren gebildet, die infolge ihrer Säurestabilität voll aktiv bleiben. Im Duodenum werden dann die ausgefällten Penicillinsäuren in die leicht wasserlöslichen Alkalisalze umgewandelt, wobei eine Auflösung erfolgt; als Folge der Auflösung tritt rasche Resorption ein.

Es hat sich auch gezeigt, dass die genannten Calciumsalze praktisch ebenso säurestabil sind wie die kristallisierten, freien Penicillinsäuren, während die wasserlöslichen Alkalisalze derselben Säuren interessanterweise eine geringere Säurestabilität aufweisen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung in Wasser schwer löslicher Erdalkalisalze von säurestabilen Penicillinen der Formel EMI2.1 worin A Sauerstoff oder Schwefel und X Wasserstoff, ein Halogenatom oder den Methylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin dieser Formel oder eines seiner wasserlöslichen Salze mit einer Erdalkalimetallionen abgebenden Verbindung umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Cresoxymethylpenicillin in dessen Erdalkalisalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlorphenoxymethylpenicillin in dessen Erdalkalisalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylmercaptomethylpenicillin in dessen Erdalkalisalz überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Calciumsalze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die säurestabilen Penicilline in Form ihrer freien Säure mit Erdalkaliionen zur Umsetzung bringt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die säurestabilen Penicilline in Form wasserlöslicher Salze in wässeriger Lösung mit wasserlöslichen Erdalkalisalzen zur Umsetzung bringt.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Salz p-Cresoxymethylpenicillin-Kalium verwendet.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Erdalkalisalz Calciumchlorid verwendet.