CH354783A

CH354783A - Verfahren zur Herstellung von 3-Halogen-10-dialkylaminoalkyl-phenothiazin-9-oxyd-Derivaten

Info

Publication number: CH354783A
Authority: CH
Inventors: Izumi Michimasa; Tsunoda Masaichi; Nakanishi Michio; Nishino Takashi
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical
Priority date: 1955-05-05
Filing date: 1956-05-02
Publication date: 1961-06-15

Description


      Verfahren        zur        Herstellung    von       3-Halogen-10-dialkylaminoalkyl-phenothiazin-9-oxyd-Derivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein     Verfahren     zur Herstellung von     3-Halogen-10-dialkylaminoalkyl-          phenothiazin-9-oxyden    der Formel:  
EMI0001.0008     
    worin X Halogen, z. B. Chlor oder Brom, A einen  Kohlenwasserstoffrest, welcher 2-4     Kohlenstoff-          atome    enthält, und     R1    und     R    2 niedere     Alkylreste,    z. B.

         Methyl-    oder     Äthylreste,    bedeuten.  



  Bekanntlich besitzen     halogenierte    10 -     Dialkyl-          aminoalkyl-phenothiazine    wertvolle therapeutische Ei  genschaften.  



  Insbesondere wirken die nach dem erfindungs  gemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen  auf das autonome und zentrale Nervensystem günstig  ein und sind beständiger, leichter     kristallisierbar    und  weniger giftig und bringen     ferner    weniger uner  wünschte Begleiterscheinungen mit sich     als    die bisher  bekannten Verbindungen dieser Reihe.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der     Formel:     
EMI0001.0024     
    zum entsprechenden     Phenothiazin-9-oxyd        oxydiert     und dieses mit einem den Rest  
EMI0001.0027     
    abgebenden     Aminoalkylierungsmittel    umsetzt.  



  Für die Oxydation der     Ausgangsverbindung    kom  men zum Beispiel die folgenden     chemischen    Oxyda  tionsmittel in Frage:     Wasserstoffperoxyd,        Permanga-          nat,        Peressigsäure    und     Perbenzoesäure.    Salpetersäure  eignet sich für diesen Zweck nicht, da eine Substitu  tion am Kern erfolgt.

   Die Oxydation     wird    gegebenen  falls in einem Lösungsmittel, in dem die     Phenothiazin-          Verbindungen    löslich sind, wie zum Beispiel Metha  nol, Äthanol, Essigsäure, wasserhaltiges oder wasser  freies Aceton oder Gemische dieser Lösungsmittel,  durchgeführt. Die Reaktionstemperatur der Reak  tionsmischung liegt zweckmässig zwischen 50 und  100  C. Die Reaktion kann unter sauren, alkalischen  oder     neutralen        Bedingtmgen    durchgeführt werden.  



  Wird die Oxydation unter drastischen Bedingun  gen durchgeführt, zum Beispiel indem das Ausgangs  material mit Wasserstoffperoxyd und Eisessig bei  gleichzeitigem Erhitzen auf     Rückflusstemperatur        oxy-          diert    wird, dann kann das Reaktionsprodukt     Sulfoxyde     und     Sulfone    enthalten.  



  Die     Aminoalkylierung    kann mit einem     Amino-          alkylhalogenid    der Formel  
EMI0001.0049     
         worin    Y ein Halogenatom darstellt, unter     Erwärmen          durchgeführt    werden. Diese     Reaktion    wird zweck-           mässigerweise    in Gegenwart eines die entstehende  Säure bindenden Mittels, wie     Natriumamid,        Alkali-          alkoxyd,        Alkalihydroxyd,        Alkalimetall    usw., durch  geführt.

   Als Lösungsmittel dient     vorteilhafterweise    ein       inertes    Lösungsmittel wie Benzol,     Toluol,        Xylol.    Das       Aminoalkylhalogenid    kann auch in Form eines     Salzes     einer Säure verwendet werden, jedoch sind in diesem  Falle dann     grössere    Mengen eines Säure bindenden  Mittels notwendig.  



  Die so erhaltenen     Phenothiazin-9-oxyd-Derivate     sind in freiem Zustand beständig und bilden mit anor  ganischen und organischen Säuren saure     Salze.    So bil  den sie zum Beispiel ein Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat,       Oxalat,        Citrat,        Maleat,        Tartrat,        Tannat,        Succinat    und       Picrat.     



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er  hältlichen Produkte besitzen günstige Wirkungen auf  den Sympathikus, den     Parasympathikus    und auf das  zentrale     Nervensystem    und sind beständiger und weni  ger toxisch als die bisher bekannten Verbindungen    der     Phenothiazinreihe.    Überdies lassen sie sich dank  ihrer leichten     Kristallisierbarkeit    sehr leicht     reinigen.     



  So unterscheiden sich beispielsweise das     10-(3'-          Dimethylamino-propyl)    - 3     -chlor-phenothiazin-9-oxyd          (.A)    und sein Chlorhydrat vom     10-(3'-Dimethylamino-          propyl)-3-chlor-phenothiazin    (B) und dessen Chlor  hydrat hinsichtlich der Eigenschaften, wie nachstehend  angegeben:  1. Verglichen mit B ist die Verbindung A licht  beständig, weniger hygroskopisch und     wird    auch  durch Luft nicht angegriffen. Sie besitzt einen hohen  Schmelzpunkt und lässt sich dank der leichten     Kri-          stallisierbarkeit    leicht reinigen.  



  2. Verglichen mit dem Chlorhydrat von B ist das  Chlorhydrat von A lichtbeständig, weniger hygrosko  pisch und wird durch Luft nicht angegriffen.  



       3.        Wird        eine    5     %        ige        wässerige        Lösung        des        Chlor-          hydrates    von A (A') mit einer solchen des     Chlor-          hydrates    B (B') verglichen, so zeigen sich hinsichtlich  der Beständigkeit folgende Unterschiede:

    
EMI0002.0049     
  
    - <SEP> <U>A <SEP> B.</U>
<tb>  1. <SEP> schwach <SEP> saure <SEP> Lösung <SEP> keine <SEP> Änderung <SEP> wird <SEP> sofort
<tb>  schwach <SEP> rosa
<tb>  2. <SEP> während <SEP> 5 <SEP> Minuten <SEP> dem <SEP> Son- <SEP> beinahe <SEP> farblos <SEP> rosa <SEP> -> <SEP> rot
<tb>  nenlicht <SEP> ausgesetzt
<tb>  3. <SEP> während <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> dem <SEP> Son- <SEP> rot <SEP> dunkelrot
<tb>  nenlieht <SEP> ausgesetzt
<tb>  4. <SEP> während <SEP> 12 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Zim- <SEP> schwach <SEP> rosa <SEP> dunkel <SEP> rotbraun
<tb>  mertemperatur <SEP> stehengelassen       4.

   Die Giftigkeit des Chlorhydrats von A beträgt       LD        ,a    = 1,95     mg/10    g für Mäuse, so dass sie ungefähr  die     Hälfte    jener der Verbindung B ausmacht. Sie kann  für die Behandlung von     übelkeitserscheinungen,          Brechreiz,    von mentalen Erkrankungen und von  künstlicher     Hibernation    usw. in ähnlicher Weise wie  die Verbindung B verwendet werden. Sie lässt sich  oral oder durch Injektion (und zwar intravenös oder  intramuskulär) verabreichen.  



  <I>Beispiel</I>  Eine Lösung von 13 g     3-Chlor-phenothiazin    in       300-400        cm3    Methylalkohol oder Äthylalkohol wird  mit überschüssigem 35     o/aigem        Wasserstoffperoxyd     unter     Erwärmen    auf dem Wasserbade versetzt und  das Erhitzen während mehreren Stunden     fortgeführt.     Nach dem Stehenlassen über Nacht werden die aus  geschiedenen Kristalle filtriert und das Filtrat     eMge-          engt,    wobei man eine weitere Menge Kristalle erhält.

    Das so erhaltene Produkt, nämlich     3-Chlor-pheno-          thiazin-9-oxyd,    schmilzt bei 259-260  C und wird  in einer quantitativen Ausbeute erhalten. Ein Gemisch  von 12 g dieses Produktes und 2,5g     Natriumamid    in  500     em3        Xylol    wird mit einer Lösung von 7,5g     Di-          methylamino-y-chlor-propan    in     Xylol    unter     Rückfluss     versetzt und das Reaktionsgemisch in verdünnte Salz-    säure gegossen.

   Die wässerige Schicht wird abgetrennt,  mit überschüssigem Alkali alkalisch gestellt und mit  Benzol extrahiert, worauf man den getrockneten Ex  trakt eindampft und Kristalle von     10-(3'-Dimethyl-          amino-propyl)-phenothiazin-9-oxyd    in einer Ausbeute       von        80        %        erhält.        Das        Produkt        wird        aus        Äthylacetat     in farblosen Kristallen vom     Smp.    115-117  C um  kristallisiert und ist in Alkohol und     verdünnter    Salz  säure leicht löslich,

   in     Äthylacetat    und Chloroform  spärlich löslich und in Wasser unlöslich.         Pikrat:    Gelbe Kristalle,     Smp.    207  C.    Chlorhydrat: Farblose Kristalle,     Smp.    206  C, in  Wasser leicht löslich, in heissem     Methyl-    und     Äthyl-          alkohol    löslich und in     Chloroform,    Äther, Benzol und  Aceton schwach löslich.         Oxalat:        Smp.    234  C (unter Zersetzung).       Maleat:        Smp.    157  C.  



       Citrat:        Smp.    132-148  C (unter Zersetzung).       Tartrat:        Smp.    139-l51  C (unter Zersetzung).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Halogen-10-di- alkylaminoalkyl-phenothiazin-9-oxyden der Formel EMI0003.0001 worin R1 und R2 niedere Alkylreste sind, A einen 2 bis 4 C-Atome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest und X Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0008 zum entsprechenden Phenothiazin-9-oxyd oxydiert und dieses mit einem den Rest EMI0003.0010 abgebenden Aminoalkylierungsmittel umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Aminoalkylierungsmittel ein Di- alkylaminoalkylhalogenid verwendet und die Umset zung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Oxydationsmittel eine Peroxyd verbindung verwendet wird.