CH355141A

CH355141A - Verfahren zur Herstellung von alkyliertem 3-Amino-isocamphan

Info

Publication number: CH355141A
Authority: CH
Inventors: Pfister Karl; Albert Stein Gustav
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1955-06-06
Filing date: 1956-06-06
Publication date: 1961-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von alkyliertem 3-Amino-isocamphan Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminouisocamphanen der Formel
EMI1.1
worin R eine niedrige Alkylgruppe und Rt Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Formylamino-isocamphan mit einer Base in das 3-Amino-isocamphan umwandelt und dieses mit einem niedrigen aliphatischen Al- dehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators aus der Platingruppe alkyliert. Diese Reaktionen können schematisch wie folgt veranschaulicht werden: 3 -Formylamino-isocamphan 3-Amino-isocamphan 3 -Monoalkylamino-isocamphan
EMI1.2

<tb> H-CHO <SEP> dehyd/ > NHR
<tb> <SEP> Base <SEP> . <SEP> +H2
<tb> <SEP> Aldehyd
<tb> I <SEP> +H2
<tb> <SEP> 1;N <SEP> (R2)
<tb> 91, <SEP> 1
3-Dialkylamino-isocamphan R bedeutet ein niedriges Alkyl.

Man kann das erfindungsgemässe Verfahren fol gendermassen durchführen:
Eine wässrige Methanollösung des 3-Formylaminoisocamphans und eine Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, wird unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das 3-Amino-isocamphan bildet. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden durch Abdampfen des Lösungsmittels, Abtrennen des 3-Amino-isocamphans durch Dampfdestillation, Extrahieren des Produktes aus dem Destillat mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel für das 3-Amino-isocamphan und Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt.

Dieses so erhaltene 3-Amino-isocamphan wird dann z B. in das 3-Methylamino-isocamphan übergeführt, wobei man ein Gemisch des Chlorhydrates von 3 -Amino-isocamphan mit Wasser, Formaldehyd und einer kleinen Menge Natriumacetat in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle mit Wasserstoff reagieren lässt und die Reaktion fortsetzt, bis etwa 1 Mol Wasserstoff auf je 1 Mol 3-Amino-isocamphan absorbiert ist.

Wenn die Reaktion fortgesetzt wird, bis etwa zwei molare Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind, erhält man 3-Dimethylamino-isocamphan.

Die so hergestellten N-Methyl-Derivate des 3-Amino-isocamphans können aus dem Reaktionsgemisch leicht gewonnen werden durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Das so erhaltene Produkt kann weiter gereinigt werden durch Auflösen in Wasser, Zugeben einer Base zur entstehenden Lösung, um sie alkalisch zu machen, und Extrahieren der alkalischen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel für das methylierte 3-Amino-isocamphan, wie Äther, Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt und Destillieren des Methylderivates unter vermindertem Druck.

In gleicher Weise können andere niedrige N-Alkylderivate von 3 -Amino-isocamphan hergestellt werden.

So erhält man unter Verwendung von Acetaldehyd anstelle von Formaldehyd nach dem oben beschriebenen Verfahren die entsprechenden N-Äthylamino- und N,N-Diäthylamino-Verbindungen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Formylamino-isocamphan kann aus Camphen durch Behandlung mit Cyanwasserstoff gewonnen werden (siehe schweizerische Patentschrift Nr. 353736.

Beispiel
Herstellung von 3-Amino-isocamphan
21,75 g dl-3-Formylamino-isocamphan wurden in einem Gemisch aus 70g Natriumhydroxyd, 70 cm3 Wasser und 210 cm3 Methanol gelöst und die entstehende Lösung während etwa 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Hauptteiles des Methanols (im Vakuum bei etwa 50"C) wurde die alkalische Lösung mit Dampf ausgezogen, bis kein Öl mehr anfiel. Das Destillat wurde mit Natriumchlorid gesättigt und das Amin mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen (Na2SO4) und Entfernen des ethers kristallisierte der ölige Rückstand unter Bildung von dl-3-Amino-isocamphan als wachsartiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 172-174 C und einem Erweichungspunkt von 1710 C.

Nach Sublimieren des Produktes unter vermindertem Druck schmolz das dl-3-Amino-isocamphan bei 173-175"C
Das Amin ist schwach wasserlöslich; der pH der Lösung beträgt etwa 10,5. Zur weiteren Identifizierung wurde das Produkt in das Chlorhydrat umgewandelt, welches in quantitativer Ausbeute und in kristalliner Form gewonnen wird durch Neutralisieren der Base mit HCI und Konzentrieren der Lösung.

Analyse, berechnet für CXoHtgN HCI (189,93):
C 63,30; H 10,63; N 7,38; Cl 18,69
Gefunden: C63,59; H 10,79; N7,06; Cl 18,83
Das Chlorhydrat ist in Wasser gut löslich und schmilzt nicht unter 300 C.

In ähnlicher Weise wurde das Phosphat erhalten.

Analyse, berechnet für C10H19N H3PQ, (404,53): C47,80; H 8,83; N 5,58; P 12,30
Gefunden: C 47,84; H 8,69; N 6,70; P 11,94
Das Phosphat ist ein weisses kristallines Salz, das in Wasser löslich, jedoch in Äthanol unlöslich ist. Es schmilzt bei 281-283 C unter Aufbrausen.

Herstellung von 3-Dirnethylamin o4socamphan
Ein Gemisch von 20 g (0,105 Mol) des Chlorhydrats von dl-3-Amino, isocamphan, 150 cm3 Wasser, 34 cm3 400/obigem Formalin, 1,0 g Natriumacetat (wasserfrei) und 2,0 Katalysator (5 < )/o Palladium auf Holzkohle) wurde bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von 2,81 kg/cm2 während 18 Stunden hydriert. Nach dieser Zeit war ein molares Äquivalent Wasserstoff absorbiert und die Reaktion hatte sich beträchtlich verlangsamt.

Hierauf wurden 2 g des Palladiumkatalysators zum Reaktionsgemisch zugegeben und die Hydrierung bei Zimmertemperatur und einem Druck von 2,81 kgtcm2 während weiteren 24 Stunden fortgesetzt, in welcher Zeit ein zweites molares Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wurde das klare farblose Filtrat im Vakuum bei etwa 40500 C konzentriert und das zurückbleibende Öl mehrmals mit Wasser und Äthanol behandelt zur Entfernung von überschüssigem Formaldehyd. Der teilweise kristalline Rückstand wurde in 100 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 45 cm3 2,5n NaOH unter Kühlen mit Eis alkalisch gemacht.

Das Amin wurde hierauf mit einmal 100 cm3 und dreimal 50 cm3 Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Auszüge wurden mit einmal 100 cm3 Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der hellgelbe ölige Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhielt 16,2 g dl-3-Dimethylamino isocamphan mit einem Siedepunkt von 65660 C bei 2 mm Hg, n2D = 1,4898.

Wenn man das so erhaltene Produkt in 160 cm8 wasserfreiem Äther löste und mit ätherischer HCl-Lösung unter Verwendung von Congorot als Indikator ausfällte und dann filtrierte und mit Äther wusch, erhielt man 16,4 g des Chlorhydrats mit einem Schmelzpunkt von 166-169" C, unter Zersetzung.

Analyse, berechnet für Ct2H24C1N (217,8): C66,18; H 11,11; N6,43; Cl 16,28
Gefunden: C 66,17; H 10,81; N 6,54; C1 16,1
Beim Umkristallisieren des Chlorhydrates aus siedendem Methylisobutylketon (1 g Verbindung auf 17 cm3) erhielt man ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 171-172"C (Zersetzung). Bei einem zweiten Umkristallisieren erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 173-174"C (Zersetzung).

Die N-Alkylderivate von 3-Amino-isocamphan und deren Säuresalze, sowie auch die quaternären Ammoniumsalze der tertiären Amine, sind nützliche neue chemische Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. So erwies sich das 3-Methylamino-isocamphan als wertvolles Ganglienblockierungsmittel, welches die Übertragung von Nervenimpulsen sowohl durch sympathische wie auch parasympathische Ganglien des autonomen Nervensystems hemmt.

Diese Verbindung zeigte, auf der Basis von mg/kg, ungefähr die doppelte Wirksamkeit wie Hexamethoniumbromid und war auch länger wirksam als dieses, wie hervorging aus Untersuchungen an einem anästhetisierten, bilateral vagotomisier ten Hund, wobei erstens Reizung der peripheren Enden des zerschnittenen Vagus, zweitens Carotidocclusion und drittens das Verhalten bei Injektion von Nikotin benutzt wurden.

Die N-Alkylderivate des 3-Amino-isocamphans können in Mengen von 10-50 mg pro Tag sowohl oral als auch durch Injektion als Ganglienblockierungsmittel verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in geeignete Form gebracht werden, wie Tabletten oder Kapseln, welche geeignete Streckmittel und Exzipienten enthalten. Beispielsweise können Tabletten mit je 10 mg 3-Methylamino-isocamphan-Hydrochlorid hergestellt werden.

Lösungen von N-alkylierten 3-Aminoisocamphanen können für parenterale Injektion verwendet werden.

Ausser dem oben erwähnten 3-Methylamino-iso camphan-Hydrochlorid kann man auch andere Säuresalze für die genannten therapeutischen Anwendungen verwenden. Daneben können quaternäre Ammoniumsalze der tertiären 3-Amino-isocamphanen wie Methanhalogensalze, beispielsweise das Methylchlorid oder Methylbromid, oder das Methosulfat verwendet werden. Als Beispiele für derartige quaternäre Ammoniumsalze seien z. B. erwähnt das Methiodid von 3 -Dimethylamino-isocamphan, das Methochlorid von 3-Diäthylamino-isocamphan und das Me'thosulfat von 3-Diisopropylamino-isocamphan.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-isocamphanen der Formel EMI3.1 worin R eine niedere Alkylgruppe und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Formylamino-isocamphan mit einer Base in 3-Amino-isocamphan umwandelt und dieses mit einem niedrigen aliphatischen Aldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators aus der Platingruppe alkyliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenzeichnet, dass eine alkoholische Lösung einer Base verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung fortsetzt, bis ein molares äquivalent Wasserstoff, bezogen auf das 3-Amino-isocamphan, aufgenommen ist, zur Bildung des entsprechenden 3 -Alkylamino-isocamphans.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung fortsetzt, bis zwei molare Äquivalente Wasserstoff, bezogen auf das 3-Amino-isocamphan, aufgenommen sind, zur Bildung des entsprechenden 3 -Dialkylamino-isocamphans .

4. Verfahren nach Unteransprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als niederen aliphatischen Aldehyd Formaldehyd verwendet.