Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Deri- vaten der Formel 1
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worin Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ist dadurch gekennzeichnet,
d'ass man eine Säure der Formel 11
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oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem substituierten Hydrazin der Formel 111 H,N-NH R2 III umsetzt. Die gebildete Hydrazinverbindung kann ge- wünschtenfalls in ein Salz übergeführt werden.
Die Umsetzung einer Säure der Formel II mit einem sub stituierten Hydrazin der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines Carbodiimides vorgenommen.
Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder deren Salze verwendet werden. Die als Kondensations mittel verwendeten NN'-disubstituierten Carbodiinüde können z. B. durch Behandlung disubstituierter Harn stoffderivate mit p-Toluol-sulfochlorid in Pyridin her gestellt werden. Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zu rückgewonnen. Durch Verwendung geeignet substi- tuierter Carbodiimide, z.
B. N,N'-Dicyclohexyl-car- bodiimid, erhält man als Nebenprodukte Harnstoff- derivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht ab getrennt werden können. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 , vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, ein Lö sungsmittel zu verwenden. Es kann sowohl ein orga nisches Lösungsmittel, wie z.
B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyl- formamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden.
Als reaktionsfähige Nicotinsäurederivate können für das erfindungsgemässe Verfahren z. B. niedere Alkylester, Halogenide oder Amide eingesetzt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Nicotinsäurehydrazid-Derivate gewonnen werden: 1-Nicotinoyl-2-propylhydrazin, 1- Nicotinoyl-2-isöbutyl-hydrazin, 1-Nicotinoyl-2-heptyl- hydrazin, 1 Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin, 1-Nico- tinoyl-2-[butyl-(2')]-hydrazin, 1-Nicotinoyl-2-[pentyl- (3')]-hydrazin, 1-Nicotinoyl-2-[4'-methyl-pentyl-(2')]- hydrazin,
1-Nicotinoyl-2-cyclopropyl-hydrazin, 1-Ni- cotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazin, 1-Nicotinoyl-2-(a-cy- clopentyl-äthyl)-hydrazin, 1-Nicotinoyl-2-tert. butyl- hydrazin, 1-(6'-Methyl-nicotinoyl)-2-isopropyl-hydra- zin, 1-Nicotinoyl-2-cyclopentyl-hydrazin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Nicotinsäure- hydrazid-Derivate bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen Säuren, z.
B. mit Halogenwasser stoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineral säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Sal petersäure als auch mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthan- sufosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malein- säure,
Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze können vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem überschuss der entspre chenden Säure hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verfahrenspro dukte und deren Salze hemmen die Monoaminoxy- dase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre aus geprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
<I>Beispiel 1</I> 1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin Eine Lösung von 12,3 -g Nicotinsäure und 10,1 g Triäthylamin in. 150 cm3 Acetonitril wird mit 11,05 g Isopropylhydrazin eine halbe Stunde verrührt, worauf 20,63g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt werden. Die Temperatur steigt zu Beginn leicht an und wird durch Kühlen unter 30 gehalten.
Nach 4stündigem Rühren wird vom ausgeschiedenen N,N'-Dicyclohexyl- harnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird bei 40 mit 500 cm3 Benzol extra hiert, das Benzol abgedampft und der Rückstand mit 100 cm3 Wasser behandelt. Die wässrige Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Behandlung mit Äther zum Kristallisieren gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 104-105 .
<I>Beispiel 2</I> <I>1</I> Nicotinoyl-2-[butyl-(2')]-hydrazin Eine Lösung von 12,3g Nicotinsäure und 8,8 g Butyl-(2) hydrazin in 150 cm3 Acetonitril wird mit 20,63g Dicycldhexyl-carbodiimid versetzt und wäh rend 4 Stunden gerührt. Am Anfang wird das Reak tionsgefäss gekühlt, damit die Temperatur unter 30 bleibt. Man filtriert von ausgeschiedenem N,N' Di- cyclo-hexylharnstoff ab und dampft das Filtrat ein.
Der Rückstand wird mit 200 cm3 Wasser von 40 behandelt, die wässrige Lösung eingedampft und der Rückstand destilliert, Siedepunkt 116 /0,03 mm. Das Destillat erstarrt zu einer Kristallmasse. <I>Beispiel 3</I> 1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin 20 g Nicotinsäuremethylester werden mit 20 g Isopropylhydrazin unter Luftaussohluss während 10 Stunden auf 100 erwärmt.
Anschliessend destilliert man das überschüssige Isopropylhydrazin und das ge bildete Methanol ab und isoliert das 1-Nicotinoyl-2-iso- propyl-hydrazin als Sesqui-oxolat auf folgende Weise:
Die eingeengte Lösung wird in 500 cm3 Äthanol auf genommen, mit 32 g Oxalsäure versetzt und nach dem Kühlen im Eisschrank durch Filtrieren geklärt. Aus dem Filtrat fallen nach neuerlichem Aufbewah ren in der Kälte 17 g rohes Oxalat aus, die mehrmals aus Äthanol unter Zusatz von Tierkohle umkristalli siert werden. Man erhält so 1-Nicotinoyl-2-isopropyl- hydrazin in Form des Sesqui-oxalates vom Schmelz punkt 139-141 .
Process for the preparation of new nicotinic acid hydrazide derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new nicotinic acid hydrazide derivatives of the formula 1
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where Ri is hydrogen or the methyl group and R2 is a non-aromatic hydrocarbon radical with 2 to 7 carbon atoms, and is characterized by
d'assine an acid of formula 11
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or a reactive derivative thereof is reacted with a substituted hydrazine of the formula III H, N-NH R2 III. The hydrazine compound formed can, if desired, be converted into a salt.
The reaction of an acid of the formula II with a substituted hydrazine of the formula III is preferably carried out in the presence of a carbodiimide.
The acids or their salts can be used directly for the reaction. The NN'-disubstituted Carbodiinüde used as a condensation agent can, for. B. be made by treating disubstituted urea substances derivatives with p-toluene sulfochloride in pyridine ago. In the reaction according to the invention, the corresponding urea derivatives are recovered. By using suitably substituted carbodiimides, e.g.
B. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, are obtained as by-products urea derivatives, which can easily be separated from the reaction product. The reaction can e.g. B. at a temperature between 0 and 50, preferably at room temperature or slightly elevated temperature, carried out. It is advisable to use a solvent. It can be both an organic solvent such.
B. methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or acetonitrile, and water can be selected.
As reactive nicotinic acid derivatives for the inventive method z. B. lower alkyl esters, halides or amides can be used.
The following nicotinic acid hydrazide derivatives, for example, can be obtained by the process according to the invention: 1-nicotinoyl-2-propylhydrazine, 1- nicotinoyl-2-isobutylhydrazine, 1-nicotinoyl-2-heptylhydrazine, 1 nicotinoyl-2-isopropylhydrazine, 1-nicotinoyl-2- [butyl- (2 ')] hydrazine, 1-nicotinoyl-2- [pentyl- (3')] hydrazine, 1-nicotinoyl-2- [4'-methyl-pentyl- (2 ')] - hydrazine,
1-nicotinoyl-2-cyclopropyl-hydrazine, 1-nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine, 1-nicotinoyl-2- (a-cyclopentyl-ethyl) -hydrazine, 1-nicotinoyl-2-tert. butylhydrazine, 1- (6'-methyl-nicotinoyl) -2-isopropylhydrazine, 1-nicotinoyl-2-cyclopentylhydrazine.
The nicotinic acid hydrazide derivatives obtainable according to the invention form well-defined salts with both inorganic acids, eg.
B. with hydrogen halide acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, with other mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid and with organic acids such as tartaric acid, citric acid, camphorsulfonic acid, ethane sulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid ,
Mandelic acid, etc. Preferred salts are the hydrohalides, especially the hydrochlorides. The acid addition salts can preferably be prepared in an inert solvent by treating the hydrazine derivative with an excess of the corresponding acid.
The process products obtainable according to the invention and their salts inhibit monoaminoxydase; individual representatives are characterized by their pronounced antidepressant effectiveness and have a weight-increasing effect in cachexia. They thus represent a valuable addition to the medicinal treasure trove.
<I> Example 1 </I> 1-Nicotinoyl-2-isopropylhydrazine A solution of 12.3 g nicotinic acid and 10.1 g triethylamine in 150 cm3 acetonitrile is stirred with 11.05 g isopropyl hydrazine for half an hour, whereupon 20.63 g of dicyclohexylcarbodiimide are added. The temperature rises slightly at the beginning and is kept below 30 by cooling.
After stirring for 4 hours, the precipitated N, N'-dicyclohexyl urea is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is extracted at 40 with 500 cm3 of benzene, the benzene is evaporated and the residue is treated with 100 cm3 of water. The aqueous solution is evaporated to dryness and the residue is made to crystallize by treatment with ether. After recrystallization from benzene, colorless crystals with a melting point of 104-105 are obtained.
<I> Example 2 </I> <I> 1 </I> Nicotinoyl-2- [butyl- (2 ')] - hydrazine A solution of 12.3 g nicotinic acid and 8.8 g butyl (2) hydrazine in 150 cm3 of acetonitrile are mixed with 20.63 g of dicycldhexylcarbodiimide and stirred for 4 hours. At the beginning, the reaction vessel is cooled so that the temperature remains below 30. The precipitated N, N 'dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is evaporated.
The residue is treated with 200 cm3 of water of 40, the aqueous solution is evaporated and the residue is distilled, boiling point 116 / 0.03 mm. The distillate solidifies to a crystal mass. <I> Example 3 </I> 1-Nicotinoyl-2-isopropylhydrazine 20 g of nicotinic acid methyl ester are heated to 100 for 10 hours with 20 g of isopropylhydrazine with the exclusion of air.
The excess isopropylhydrazine and the methanol formed are then distilled off and the 1-nicotinoyl-2-isopropylhydrazine is isolated as sesqui-oxolate in the following manner:
The concentrated solution is taken up in 500 cm3 of ethanol, 32 g of oxalic acid are added and, after cooling in the refrigerator, it is clarified by filtration. After renewed storage in the cold, the filtrate precipitates 17 g of crude oxalate, which are recrystallized several times from ethanol with the addition of animal charcoal. This gives 1-nicotinoyl-2-isopropylhydrazine in the form of sesqui-oxalate with a melting point of 139-141.