CH355150A - Verfahren zur Herstellung einer neutral reagierenden Injektionslösung einer Purinbase - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung einer neutral reagierenden Injektionslösung einer Purinbase
Purinbasen wie z. B. Theophyllin und dessen Derivate, sind bekanntlich wertvolle Therapeutika.



   Da das Theophyllin in kaltem Wasser sehr schlecht löslich ist, hat man für Injektionslösungen bisher meistens die Komplexverbindung des Theophyllins mit Äthylendiamin, das sog. Aminophyllin, verwendet. Bedingt durch die Basenkomponente sind Aminophyllinlösungen stark basisch, so dass intramuskuläre Injektionen dieser Lösungen sehr schmerzhaft sind und sogar zu Gewebsnekrosen führen können. Beispielsweise erhält man nach der Vorschrift der Pharm.   Helv.    V, Suppl. II für die schwache Aminophyllininjektionslösung ein pH von   9,0-9,1,    nach derjenigen der Pharm. Dan. IX, mit einem Überschuss an Base arbeitend, ein pH bis zu 9,5. Wie J. Büchi und F. Hippenmeier, Pharm. acta Helv. 24, 326 (1949) festgestellt haben, lässt sich der Anteil an Äthylendiamin ohne Löslichkeitseinbusse nicht weiter verringern.

   Vor kurzem wurden deshalb verschiedene neue Theophyllinderivate, wie
Oxyäthyl-theophyllin,
Oxypropyl-theophyllin,
Dioxypropyl-theophyllin in die Therapie eingeführt mit der Absicht, das alte Aminophyllin in der parenteralen Arzneiform zu ersetzen. Als Vorzüge dieser Substanzen werden genannt:
1. bessere Löslichkeit, somit kleineres Injektionsvolumen,
2. neutrale Reaktion der wässrigen Lösung, daher weniger schmerzende intramuskuläre Injektion,
3. bessere Verträglichkeit des Wirkstoffes, weniger Nebenreaktionen.



   Eingehende pharmakologische und klinische Prüfungen ergaben indessen, dass die neuen Substanzen zwar die genannten Vorzüge aufweisen, jedoch   bezüg-    lich ihrer therapeutischen Wirksamkeit dem unver änderten Theophyllinmolekül, wie es im Aminophyllin vorliegt, stark nachstehen. So lassen sich die drei Theophyllinderivate nach H. Jacobi, A. Lange und K.

   Pfleger, Arzneimittelforschung 6, 41 (1956) folgendermassen mit der Muttersubstanz vergleichen:
Wirkungsgrad bezogen auf Theophyllin=l
Toxizität therapeutische Wirkungen Oxyäthyl-theophyllin   t/2    Kreislauf:   '/3      
Broncholyse : 1/5-l/6
Diurese: 1/30    Oxypropyl-theophyllin   t/2    allgemein:   t/3    Dioxypropyl-theophyllin   ¸      Blutdrucksenkung:      t/6    Der therapeutische Index ist somit eher schmaler geworden.



   Es wurde nun gefunden, dass man eine neutral reagierende Injektionslösung von Purinbasen herstel  len kann, indem man Theophyllin oder Coffein im Molverhältnis von   1: 0,1    mit Äthylendiamin, Piperazin, Morpholin oder Mono-, Di- oder   Tri-Äthanol-    amin in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus mindestens einem aromatischen Alkohol, mindestens einem aliphatischen Alkohol und Wasser umsetzt.



   In dieser Lösung scheint die relativ kleine Menge Komplexverbindung zwischen der Purinbase und der andern Stickstoffbase, welche bei der Umsetzung   ge    bildet wird, als Lösungsvermittler für die restliche in der Alkohol-Wasser-Mischung gelöste Menge Purinbase zu wirken.



   Es ist dabei wesentlich, dass pro Mol Purinbase 0,1 Mol komplexbildende Stickstoffbase vorhanden ist. Verwendet man weniger als 0,1 Mol der andern Stickstoffbase, so ist die Lösung nicht mehr stabil; verwendet man dagegen mehr als 0,1 Mol der andern Stickstoffbase, so ist die Lösung zwar stabil, jedoch nicht mehr neutral, sondern alkalisch (pH über 7,5).



   Für Theophyllin als Purinbase eignen sich als andere, komplexbildende Stickstoffbasen vor allem   Äthanolamine,    Morpholin und Piperazin; als aromatischen Alkohol verwendet man vorzugsweise Benzylalkohol, als aliphatischen vorzugsweise Propylenglykol.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Lösungen weisen ein pH von 7,4 auf. Dank ihrer neutralen Reaktion sowie der leicht lokalanästhetischen Wirkung des vorzugsweise verwendeten Benzylalkohols wird die intramuskuläre oder subkutane Injektion gegen über Aminophyllin besser vertragen.



   Beispiel
In einem Becherglas werden 0,12 g reines Di äthanolamin, 2,0 g reiner Benzylalkohol, 20,0 g Propylenglykol und 75   cm3    Wasser vermischt, danach werden 2,08 g Theophyllin zugegeben und das Ganze wird erwärmt, bis sich alles Theophyllin aufgelöst hat. Nach dem Erkalten wird weiteres Wasser bis zu einem Lösungsvolumen von 100   cm3    zugegeben.



   Nach einer Sterilisation bei   120"C/20    Minuten ist die erhaltene Lösung injektionsfertig.



   Dieselbe Lösung kann auch mit Koffein hergestellt werden, wobei man entsprechend dem Unterschied im Molekulargewicht etwas mehr Coffein verwendet.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer neutral reagierenden Injektionslösung einer Purinbase, dadurch gekennzeichnet, dass man Theophyllin oder Coffein im Molverhältnis von 1: 0,1 mit Äthylendiamin, Piperazin, Morpholin oder Mono-, Di- oder Tri-Äthanol- amin in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus mindestens einem aromatischen Alkohol, mindestens einem aliphatischen Alkohol und Wasser umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Theophyllin mit Diäthanolamin in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Benzylalkohol, Propylenglykol und Wasser umsetzt.