CH356140A

CH356140A - Verfahren zur Herstellung von N-Iss-(o-Chlor-phenyl)-ss-hydroxy-äthyl)-isopropylamin

Info

Publication number: CH356140A
Authority: CH
Inventors: Mills Jack
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1957-05-28
Filing date: 1957-05-28
Publication date: 1961-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von N-[ss-(o-COlor-phenyl)-ss-hydroxy-äthyl]-isopropylaniin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-[P-(o-Chlor-phenyl)--hydroxy- äthyl]-isopropylamin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Isopropylamin mit o-Chlor-phenyläthy Ien-fl-brom-hydrin und/oder o-Chlor-phenyläthylenoxyd umsetzt.

Dieses Amin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind die Bronchien erweiternde Substanzen, die nur geringe Nebenwirkungen zeigen, wenn sie in wirksamen oralen Dosen zur Anwendung gelangen. Die Verbindungen können zur Behandlung des sogenannten epinephrinresistenten Asthmas und von Lungenobstruktionen, z. B. denen, die durch Bronchialkarzinome herbeigeführt werden, wie auch zur Erleichterung einiger Emphysemerscheinungen angewandt werden.

Zur Herstellung des o-Chlor-phenyläthylen-fl- bromhydrins bzw. des entsprechenden Äthylenoxyds kann man wie folgt vorgehen:
Chlor-acetophenon wird in der in der Seitenkette vorliegenden Methylgruppe unter Verwendung von flüssigem Brom und einem Peroxydkatalysator bromiert und das erhaltene ss-Brom-o-chlor-acetophenon mit Natriumborhydrid reduziert, wobei ein Gemisch von o-Cblor-phenyläthylen-fl-brom-hydrin und o- Chlor-phenyläthylenoxyd entsteht. Das Gemisch der letztgenannten Verbindungen wird zweckmässigerweise nicht getrennt, sondern direkt mit überschüssigem Isopropylamin behandelt, worauf beide Verbindungen sich unter Bildung von N-[, B-(o-Chlor-phenyl)-B-hy- droxy-äthyl]-isopropylamin umsetzen.

Das Reaktionsgemisch kann sodann basisch gestellt und das gewünschte Produkt durch Extraktion mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels isoliert werden. Die weitere Reinigung kann in Form der freien Base erfolgen. Zweckmässiger wird jedoch das Amin in Form eines Säureadditionssalzes gereinigt, wobei derartige Salze sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen lassen. Wenn so zum Beispiel die angewendete Säure ein Gas, z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, ist, wird zweckmässig ein geringer Überschuss durch eine Lösung der freien Base in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Benzol) geleitet und das Säureadditionssalz durch Filtrieren und Eindampfen des Filtrats isoliert.

Wenn die gewählte Säure nicht gasförmig ist, werden am besten Lösungen, die äquivalente Mengen an dieser Säure und freier Base in verträglichen inerten Lösungsmitteln enthalten, gemischt und das erhaltene Säureadditionssalz auf übliche Weise isoliert und gereinigt.

Die oben beschriebene Herstellungsweise des N B-(o-Chlor-phenyl)-B -hydroxy-ähyl]-isopropylamins , ausgehend von o-Ohlor-acetophenon, kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
EMI2.1

<tb> <SEP> Cl <SEP> 0 <SEP> Br2 <SEP> Cl
<tb> <SEP> Iii
<tb> -C-CH3 <SEP> Peroxyd <SEP> -C-CH2-Br
<tb> C1 <SEP> 1 <SEP> y/NaBH4
<tb> <SEP> -CHOH-CHa-Br
<tb> <SEP> und <SEP> nicht <SEP> getrennt
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP> I0,
<tb> <SEP> yCH5
<tb> <SEP> H2NCH
<tb> <SEP> CH3
<tb> C1
<tb> <SEP> -CHOH-CH2 <SEP> riHCH
<tb> <SEP> CH3
<tb> Das N-[, N-[p(o-CNor-phenyl) - fl - hydroxy-äthyl]-iso- propylamin kann als Bronchien erweiternde Substanz in Form der freien Base angewandt werden,

vorzugsweise wird es jedoch in Form eines Säureadditionssalzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zur Anwendung gebracht. Zu pharmazeutisch zulässigen Säuren, die zur Herstellung von Säureadditionssalzen der neuartigen, die Bronchien erweiternden Substanzen geeignet sind, gehören anorganische Säuren, z. B.

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, und ferner organische Säuren, wie z. B. Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure und Milchsäure.

Beispiel
Eine Lösung von 279 g o-Chlor-acetophenon in 2 Liter wasserfreiem Diäthyläther wurde mit etwa 3'g Dibenzoylperoxyd versetzt. 5 g Brom wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben, und nach 3 Minuten war die Farbe des Broms verschwunden, woraus hervorging, dass die Bildung von fl-Brom-ochlor-acetophe- non eingeleitet worden war. Weiteres Brom in einer Menge von 288 g wurde tropfenweise innerhalb 1,5 Stunden zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach vollständigem Bromzusatz wurde das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden gerührt und auf etwa 1 kg zerkleinerten Eises gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurden die wässrige und die ätherische Schicht getrennt.

Die ätherische Schicht, die 4-Bromvchlor- acetophenon enthielt, wurde nacheinander mit je 500 cm3 Wasser, 5 0/obiger Natriumcarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, um den bei der Umsetzung als Nebenprodukt gebildeten Bromwasserstoff zu entfernen. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtrieren abgetrennt und der Ather aus dem Filtrat verdampft. Der nach dem Verdampfen erhaltene Rückstand bestand aus etwa 400 g fl-Brom-o-chlor-acetophenon.

Eine Lösung: von 400 g B-Brom-o-chlor-acetophe- non in 1 Liter Methanol wurde auf etwa 250 gekühlt.

Eine kalte Lösung von 92,5 g Natriumborhydrid in 1 Liter Methanol wurde möglichst schnell zu dieser gekühlten Lösung gegeben, während die Temperatur unter 250 gehalten wurde. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Reduktion der Ketogruppe des ss-Brom-o-chloracetophenons zu vervollständigen. Das Reaktionsgemisch, das eine Mischung von o-Chlor-phenyläthylen-ss-bromhydrin und o-Chlorphenyläthylenoxyd enthielt, wurde anschliessend im Vakuum bei Raumtemperatur zu einem Sirup eingedampft, der in etwa 1 Liter 50/obiger Salzsäure gegossen wurde, um alle Borat-Alkoholkomplexe zu zerlegen. Die beiden Verbindungen wurden in Diäthyl äther gelöst, indem die saure Schicht dreimal mit je 500 cm3 Diäthyläther extrahiert wurde.

Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther durch Verdampfen im Vakuum abgetrennt. Der erhaltene Rückstand bestand aus 400 g eines Gemisches von o-Chlor-phenyläthylen-ss-brom-hydrin und o-Chlorphenyläthylenoxyd.

400 g eines Gemisches von o-Chlorphenyläthylenbromhydrin und o-Chlor-phenyläthylenoxyd wurden in 1 Liter wasserfreiem Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 306 g Isopropylamin in
1 Liter wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt, wobei sich N-[ss-(o-Chlor-phenyl)-, B-hydroxy- äthyl]-isopropylamin bildete. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer Lösung von 200 cm3 12 n-HCl in 2500 cm3 Wasser versetzt. Die saure Lösung wurde zweimal mit je 500 cm3 Äther gewaschen, wobei letzterer verworfen wurde.

Anschliessend wurde sie durch Zusatz von 250 cm3 50/oigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und so die freie Base N-[fl-(o-Chlor-phenyl)-fi-hy- droxy-äthyl]-isopropylamin freigesetzt. Die freie Base wurde zweimal mit je 1 Liter Diäthyläther extrahiert.

Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Entfernung aller Lösungsmittel eingeengt.

Das nach dem vorstehenden Verfahren erhaltene N-B-(o-Chlor- phenyl)- B-hydroxy-äthyl]-isopropyl- amin wurde in etwa 3 Liter Äther gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingèleitet, bis diese gesättigt war. Hierbei fiel das Hydrochlorid des N [ & (o -Chlor-phenyl)-fl-hydroxy - äthylj-isopropylamins aus. Das Salz wurde vom Äther durch Filtrieren abgetrennt und in 2 Liter wasserfreiem Äthanol gelöst.

Die alkoholische Lösung wurde mit Tierkohle entfärbt und filtriert. Anschliessend wurde sie mit 3 Liter wasserfreiem Äther versetzt; das N-[ss-(o-Chlor-phe- nyl)-4-hydroxy-äthyl]-isopropylamin-hydrochlorid fiel in kristalliner Form als Monohydrat aus. Die Mischung wurde 40 Stunden bei etwa 0" stehengelassen und anschliessend filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Hydrochlorid betrug etwa 209 g.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-[1B-(o-Chlor-phe- nyl)-ss-hydroxy-äthyl]-isopropylamin, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropylamin mit o-Chlor-phenyl äthylen-p-brom-hydrin und/oder o-Chlor-phenyläthylenoxyd umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von o-Chlor-phenyläthylen-ss-brom-hydrin und o-Chlor-phenyläthylenoxyd verwendet, wie es bei der Behandlung von Brom-p-chlor-acetophenon mit Natriumborhydrid anfällt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch basisch stellt und das N-[B-(o- Chlor-phenyl), B-hydroxy-äthyl]-isopropylamin durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Base in ein für pharmazeutische Zwecke geeignetes Säureadditionssalz überführt.