CH356460A

CH356460A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols

Info

Publication number: CH356460A
Authority: CH
Inventors: Siegfried Dr Herrling; Herbert Dr Dr Keller; Heinrich Dr Mueckter
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 1956-10-30
Filing date: 1956-10-30
Publication date: 1961-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols
Die therapeutische Wirkung der Substitutionsprodukte des Benzimidazols ist wiederholt untersucht worden. Man hat festgestellt, dass die Wirkung je nach der Natur der Substituenten stark schwankt.

Bezüglich der Substituenten in der 2-Stellung des Benzimidazols ist festgestellt worden, dass Kohlenwasserstoffreste als Substituenten in der 2-Stellung zu Produkten mit sehr geringer spasmolytischer Wirkung führen (J. Am. Chem. Soc. 71, S. 2035), ah rend Substituenten mit basischen N-Atomen in der 2-Stellung des Benzimidazols dann zu praktisch brauchbaren Produkten fuhren, wenn die 1-Stellung durch einen substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryl-oder heterocyclischen Rest bzw. heterocyclisch-substituierten Alkylrest besetzt ist (DBP Nr. 890644).

Es sind auch schon eine Anzahl von Derivaten des Benzimidazols für die Behandlung von Pilzinfektionen des menschlichen oder tierischen Körpers vorgeschlagen worden, jedoch haben sich diese Verbindungen nicht als völlig zufriedenstellend erwiesen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols, welche eine überlegene therapeutische Wirkung ausüben und der folgenden Formel I entsprechen :
EMI1.1
worin X einen gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit bis zu 4-C-Atomen, Y ein Halogenatom und die Reste Rl bis R4 Wasserstoff, niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitrogruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen bedeuten. Die neuen Derivate der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Schiffsche Base der Formel II
EMI1.2
durch Einwirkung eines Oxydationsmittels in das entsprechende Benzimidazol überführt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Benzimidazolderivate lassen sich in an sich üblicher Weise mit Säuren in ihre Salze überführen.

Die neuen Derivate des Benzimidazols wirken sehr stark fungistatisch. Daneben haben sie sehr gute spasmolytische Eigenschaften. Die überlegene Wirkung der neuen Benzimidazolderivate ergibt sich aus Vergleichsversuchen, bei denen die Wirkung der Substanz auf den durch Acetylcholin oder Bariumchlorid hervorgerufenen Krampf des Meerschwein chendarmes mit dem des Papaverins verglichen wurde. Die erhaltenen Werte sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich : Substanz Wirkung nach Krampferzeugung durch Acetylcholin BaCI
Acetylcholin BaCl2 1.

Papaverin (bekannt) 100 100 2.1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidinomethyl benzimidazol-hydrochlorid (bekannt) 150 100 3.1-p-Chlorbenzyl-2-morpholinomethyl benzimidazol-hydrochlorid (bekannt) 220 60 4.1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol hydrochlorid (Beispiel 2) 450 180
Die überlegene fungistatische Wirksamkeit der neuen Benzimidazolderivate z.

B. im Vergleich zu dem aus dem deutschen Patent Nr. 927993 bekannten 1-p-Chlorbenzyl-benzimidazol (Verbindung I) geht aus der folgenden Tabelle hervor :
Produkt : Grenzverdünnungen für die Wirksamkeit gegen Hautpilze
Epidermophyton Sporotrichon Trichophyton Candida Kauffman-Wolff Beurmann interdigitale albicans I 1 : 20000 1 : 10000 1 : 20000 1 : 10000 II 1 : 100000 1 : 100000 1 : 100000 1 : 10000 I = 1-p-Chlorbenzylbenzimidazol DBP Nr. 927993.

II = 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol-hydrochlorid.

Beispiel 1
4 g N- (p-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin-hydro- chlorid werden unter schwachem Erwärmen in 5 cm3 75"/oigem Alkohol gelöst und zu einer gekühlten Lösung von 6 g Kupferacetat in 100 cm3 Wasser, die mit 3,5 cm3 Butyraldehyd versetzt worden ist, gegeben. Dabei beginnt die Abscheidung eines Niederschlages. Man erwärmt 15 Minuten auf 80 bis 90"C und lässt dann erkalten,. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem klebrigen Niederschlag abdekantiert. Der Niederschlag wird mit etwas Wasser durchgerührt, wobei er erstarrt. Dann wird der Niederschlag mit 10 cm3 konzentrierter Salzsäure, 50 cm3 Wasser und 50 cm3 Methanol übergossen.

Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und mit Schwefelwasserstoff entkupfert. Die nach Abfiltrieren des Kupfersulfids erhaltene, gelbliche Lösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, heiss über Kohle gegeben und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Der dabei ausfallende Niederschlag ist das 1-p-Chlorbenzyl-2-propylbenzimidazol, das nach Trocknen bei 115-117 C schmilzt.

Beispiel 2
4,6 g N- (p-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin werden in 10 cm3 75 tigern Alkohol gelöst. Diese Lösung gibt man zu einer auf OoC gekühlten Lösung von 7,5 g Kupferacetat in 125 cm3 Wasser, die mit 1,2 cm3 Acetylaldehyd versetzt worden ist, wobei die Abscheidung eines Niederschlages einsetzt. Das Re aktionsgemisch wird für 15 Minuten auf 8090oC erwärmt. Nach Erkalten wird wie in Beispiel 1 weitergearbeitet.

Man erhält so das bei 67-68 C schmelzende Hydrat des l-p-Chlorbenzyl-2-methyl- benzimidazols. Dieses kann durch Behandeln mit Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt werden, das aus Wasser umkristallisiert wird und bei 227 bis 228 C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols der Formel I EMI2.1 worin X einen gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Halogenatom und die Reste Ri bis R4 Wasserstoff, niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitro gruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dal3 eine Schiffsche Base der Formel II EMI3.1 durch Einwirkung eines Oxydationsmittels in das entsprechende Benzimidazol übergeführt wird.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Benzimidazolderivate mit Säuren in ihre Salze überführt.