CH356463A

CH356463A - Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden

Info

Publication number: CH356463A
Authority: CH
Inventors: Lee Garbrecht William
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1955-11-21
Filing date: 1956-08-03
Publication date: 1961-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung pharmakologisch wirk samer Lysergsäure-, Isolysergsäure- oder Hydrolyserg- säureamide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Schwefeltrioxyd in freier oder komplex gebundener Form mit Lysergsäure, Isolysergsäure, Hydrolyserg- säuren oder einem ihrer Säurederivate, z.

B. einem Salz dieser Säuren, unter Bildung des entsprechenden gemischten Anhydrids zur Reaktion bringt und dieses gemischte Anhydrid mit Ammoniak oder einem pri mären oder sekundären Amin umsetzt. Das so erhal tene Säureamid wird in der Regel isoliert.

Die Reaktion mit Schwefeltrioxyd kann bei einer Raumtemperatur nicht wesentlich überschreiten den Temperatur vorgenommen werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann als Zwei stufenverfahren angesehen werden, wobei, wie gesagt, die erste Stufe in der Bildung der genannten Lyserg- säureanhydride und die zweite Stufe in der Bildung der entsprechenden Lysergsäureamide besteht. Man kann das als Zwischenprodukt erhaltene gemischte Lysergsäure-Schwefelsäureanhydrid abtrennen, doch ist dies nicht unbedingt erforderlich. Die erste und/ oder zweite Stufe kann in einem inerten Dispersions- mittel durchgeführt werden.

Die gemischten Lysergsäure-Schwefelsäureanhy- dride werden z. B. dadurch hergestellt, dass man Lö sungen oder Suspensionen der Lysergsäuren oder ihrer Säurederivate, vorzugsweise Salze, mit Schwefel- trioxyd umsetzt. Die Bildung des gemischten An hydrids geht so rasch vor sich, dass es innerhalb einiger Minuten für die Weiterverwendung in der zweiten Verfahrensstufe vorliegt.

Die Umsetzung des erhaltenen gemischten An hydrids mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin verläuft ebenfalls ziemlich schnell. Sie ist, insbesondere wenn zur Umsetzung ein stark basisches Amin verwendet wird, im allgemeinen innerhalb weniger Minuten im wesentlichen beendet. Bei Verwendung schwächer basischer Amine ist zur Gewährleistung einer vollständigen Umsetzung eine Reaktionszeit von bis zu etwa 20 Minuten vorteilhaft.

Die Temperatur für die Umsetzung zwischen der Lysergsäureverbindung und dem Schwefeltrioxyd ist nicht wesentlich, sondern kann innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden. Vorzugsweise sollten Tem peraturen, die wesentlich über Raumtemperatur, d. h. etwa 25 liegen, vermieden werden, um die Bildung teerartiger Nebenprodukte zu vermeiden.

Zwar sind Temperaturen bis zu etwa 35 für die Durchführung der Reaktion durchaus brauchbar, doch können nied rigere Temperaturen um etwa 0 oder niedriger inso fern von Vorteil sein, als diese Temperaturen die Bildung kleinerer Mengen farbiger Reaktionsprodukte vermindern, die anscheinend die Ausbeute nicht nach teilig beeinflussen, aber Schwierigkeiten bei der Ge winnung des reinen Endproduktes verursachen kön nen.

Ferner sind die genannten Lysergsäurcamide selbst, wenn sie in unreinem Zustande oder in ver schiedenen Reaktionsgemischen vorliegen, häufig ziemlich unbeständig und infolgedessen werden hohe Temperaturen vorteilhaft vermieden, um die Zerset zungsmöglichkeit der Amide zu verringern. Tempe raturen von nur -30 können leicht angewendet wer den; die untere Grenze ist hier im allgemeinen durch die Temperatur gegeben, bei der das Reaktions gemisch oder das gegebenenfalls verwendete Disper- sionsmittel erstarrt.

Da das gemischte Anhydrid aus Lysergsäure und Schwefelsäure verhältnismässig unbe ständig ist, ist in der Regel - falls die Abtrennung des Anhydrids erwünscht ist - eine Temperatur von etwa 0 oder vorzugsweise wesentlich niedriger not wendig. In einem solchen Falle wird die Abtrennung des gemischten Anhydrids am zweckmässigsten da- durch ausgeführt, däss man die Umsetzung zwischen der Lysergsäure und dem Schwefeltrioxyd in einem Dispersionsmittel vornimmt, in dem das gemischte Anhydrid unlöslich ist.

Wird die Umsetzung dagegen in einem Medium ausgeführt, in dem das gemischte Anhydrid löslich ist, so kann man dieses durch Zu satz eines Lösungsmittels ausfällen, in dem das ge mischte Anhydrid unlöslich ist. Das ausgefällte ge mischte Anhydrid kann durch Filtrieren oder Zentri fugieren oder ähnliche Verfahren abgetrennt werden. Das auf diese Weise erhaltene Anhydrid ist fest, amorph und von lohfarbener oder brauner Farbe. Es ist unbeständig und zersetzt sich beim Stehen, sogar bei niedriger Temperatur. Wie zu erwarten, zersetzt sich das Anhydrid ziemlich rasch, wenn es feuchter Atmosphäre ausgesetzt wird.

Geeignete Derivate der genannten Lysergsäuren sind Salze mit Metallen oder Ammoniak oder Aminen, z. B. die Lithium-, Kalium-, Barium-, Blei-, Calcium-, Ammonium-, Triäthylamin-, Trimethylaminsalze. Ob wohl im allgemeinen die wasserlöslicheren Salze zu bes seren Ausbeuten an gemischtem Anhydrid führen, sind auch die imwesentlichen wasserunlöslichen Salze durch aus brauchbar. Die verwendete Lysergsäureverbindung kann wasserfrei oder hydratisiert sein.

Da es schwie rig ist, Lysergsäure oder ihre Salze vollkommen was serfrei herzustellen, ist es zweckmässiger, die hydrati sierten Formen zu verwenden.

Für die Herstellung des gemischten Anhydrids verwendet man vorzugsweise ein gereinigtes und von Schwefelsäure freies Schwefeltrioxyd, denn die Ver wendung von Schwefeltrioxyd, das in wesentlicher Menge Schwefelsäure enthält, führt zu einer Herab setzung der Ausbeute. Zur Herstellung von reinem Schwefeltrioxyd kann jedes übliche Verfahren ange wendet werden, z. B. die Destillation über Phosphor- pentoxyd. Das Schwefeltrioxyd selbst kann nach je dem bekannten Verfahren, z.

B. durch Destillation aus Oleum, durch katalytische Oxydation von Schwe feldioxyd oder aus dem im Handel erhältlichen stabili sierten Schwefeltrioxyd, das unter der Bezeichnung Sulfan B (Markenprodukt) bekannt ist, hergestellt werden.

Zur Bildung der genannten Lysergsäureanhydride bringt man vorteilhaft ein Moläquivalent der betref fenden Lysergsäure mit etwa ein oder zwei Moläqui- valenten Schwefeltrioxyd in Reaktion. Vorzugsweise wird ein Salz der Lysergsäure verwendet, da die Ver wendung eines Salzes zu grösseren Ausbeuten an gemischtem Anhydrid führt.

Bei Verwendung eines Lysergsäuresalzes als Ausgangsmaterial werden maxi male Ausbeuten an gemischtem Anhydrid erhalten, wenn man das Lysergsäuresalz und das Schwefeltri- oxyd in einem Molverhältnis von einem Moläqui- valent Lysergsäuresalz zu zwei Moläquivalenten Schwefeltrioxyd reagieren lässt.

Dieses Mengenver hältnis wird vorteilhaft angewandt ohne Rücksicht darauf, ob das Salz hydratisiert oder wasserfrei ist, da bei wesentlicher Abweichung von diesem Mol- verhältnis eine geringere Ausbeute an gemischtem Anhydrid erhalten wird.

Wie bereits erwähnt, kann die Reaktion zwischen der Lysergsäureverbindung und dem Schwefeltrioxyd mit Vorteil in einem Dispersionsmittel durchgeführt werden, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, d. h. mit der Lysergsäureverbindung oder dem Schwefeltrioxyd nicht reagiert oder sie zerstört. Zu geeigneten Dispersionsmitteln gehören die Kohlen wasserstoffe, z. B. Hexan; die Dialkylformamide, z. B. Dimethylformamid; die Dialkylsulfoxyde, z.

B. Di- methylsulfoxyd, die Alkylnitrile, z. B. Acetonitril und andere Lösungsmittel, wie z. B. Diäthylcyanamid, Dioxan.

Bekanntlich hat Schwefeltrioxyd die Fähigkeit, mit vielen Lösungsmitteln Komplexe oder Anlage rungsverbindungen zu bilden. Mit Dimethylformam.id und Dioxan, die beide oben erwähnt wurden, bildet es leicht ziemlich beständige Komplexe. Bei der Her stellung der gemischten Anhydride werden am zweck mässigsten diese Komplexe verwendet.

Die Komplexe können direkt als solche im Reaktionsgemisch ver wendet werden, oder sie können in einer überschüssi gen Menge des komplexbildenden Mittels gelöst oder mit einem anderen Dispersionsmittel gemischt und an schliessend mit der Lysergsäureverbindung umgesetzt werden, die ebenfalls in einem Dispersionsmittel sus pendiert oder gelöst sein kann. Die Verwendung eines Schwefeltrioxyd-Komplexes ist vorteilhaft, denn die ser scheint den Reaktionsverlauf zu mässigen und damit die Möglichkeit der Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verringern.

Ausserdem werden hier durch die meisten bei der Handhabung eines ge fährlichen Reaktionsmittels in gasförmiger oder kon zentrierter flüssiger Form auftretenden Schwierigkei ten vermieden. Auch lässt sich die zur Reaktion mit der Lysergsäureverbindung erforderliche Menge Schwefeltrioxyd leicht abteilen, da die Konzentration des Schwefeltrioxyds im Komplex oder in der Kom plexlösung und damit die für die Reaktion verfügbare Menge Schwefeltrioxyd leicht durch einfaches Titrie- ren einer Probe mit einer normalen Alkalilösung er mittelt werden kann.

Die Umsetzung des gemischten Säureanhydrids zum Säureamid erfolgt in der Regel durch einfaches Mischen des Anhydrids mit der Stickstoffbase. Ein primäres oder sekundäres Amin kann in einem orga nischen oder wässrigen Dispersionsmittel, sogar in Wasser selbst dispergiert werden und die Dispersion dem gemischten Anhydrid zugesetzt werden oder das Amin kann einfach einer Dispersion des gemischten Anhydrids zugesetzt werden.

Selbstverständlich sollte das Dispersionsmittel keine stark reaktionsfähigen funktionellen Gruppen enthalten, die mit dem ge mischten Anhydrid reagieren und auf diese Weise die Ausbeute an gewünschtem Amid herabsetzen würden.

Die Temperatur, bei der die Amidbildung durch geführt wird, ist ebenfalls nicht wesentlich. Die obere Temperaturgrenze wird weitgehend durch den Stabili tätsbereich des gemischten Anhydrids, und die untere Temperaturgrenze durch den Erstarrungspunkt des Reaktionsgemisches oder des gegebenenfalls verwen deten Dispersionsmittels bestimmt. Am zweckmässig sten wendet man diejenige Temperatur an, die für die Herstellung des gemischten Anhydrids angewen det wurde.

Die vollkommene Ausnützung des gemischten Anhydrids erfordert zweckmässig je Mol gemischtes Anhydrid etwa fünf Mol stickstoffhaltige Base. Das gemischte Anhydrid scheint in ionogener Bindung ein Molekül Schwefeltrioxyd oder Schwefelsäure zu ent halten, was den scheinbar erforderlichen Überschuss an Base erklärt. Man kann auch weniger als fünf Mol Base je Mol Anhydrid verwenden, erzielt dann aber eine niedrigere Ausbeute.

Auch grössere Mengen stickstoffhaltiger Base können verwendet werden; dies bringt jedoch keinen besonderen Vorteil mit sich.

Ammoniak wird vorteilhaft entweder in Form von flüssigem Ammoniak oder als Ammoniumhy- droxyd verwendet; geeignete primäre und sekundäre Amine sind Hydrazin, Äthylamin, Glycokoll, Propyl- amin, Anilin, Morpholin, Diphenylamin, Methylanilin, Diäthylamin, Aminoalkohole, wie 2-Amino-propanol- (1), Isovalinol, Ephedrin,

2-(N-Benzylamino)-propanol- (1). Der Aminoalkohol, 1-(+)-2-Amino-propanol-(1) eignet sich besonders, da seine Umsetzung mit dem ge mischten Anhydrid der d-Lysergsäure und Schwefel säure zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Verbindung Ergonovin führt. Völlig überraschend und besonders vorteilhaft verläuft die Reaktion zwi schen einem Aminoalkohol und dem gemischten Lysergsäure-Schwefelsäureanhydrid, bei welcher keine unerwünschten Esternebenprodukte entstehen.

Zum Beispiel erhält man bei der Umsetzung von 1-(+)- 2-Amino-propanol-(1) mit dem gemischten Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefelsäure als einzige in abtrennbaren Mengen gebildete Lysergsäurederivate Ergonovin und sein isomeres Amid Ergonovinin.

Die erfindungsgemäss hergestellten Lysergsäure-, Isolysergsäure- oder Hydrolysergsäureamide können leicht nach einem üblichen Verfahren isoliert werden, und zwar durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit Wasser, Extrahieren der wässrigen Säureamid- lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lö sungsmittel und anschliessendes Auskristallisieren des Amids oder dessen Salzes. Ebenso sind andere übliche Isolier- und Reinigungsverfahren anwendbar.

Wie ausserdem dem Fachmann auf dem Gebiet der Mutter kornalkaloide bekannt ist, lassen sich viele Mutter kornalkaloide und verwandte Verbindungen nur schwer kristallisieren, daher ist zur Erzielung kristal liner Produkte häufig eine sorgfältige Behandlungs weise erforderlich.

Beispiel 1 Herstellung des gemischten d-Lysergsäure-Schwefel- säure-Anhydrids 1,64 g Kalium-d-lysergat-monohydrat werden in 25 em3 Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf etwa -20 abgekühlt, und es werden 10 ems einer in gleicher Weise gekühlten Lösung von 0,8 g Schwe- feltrioxyd in Dimethylformamid zugesetzt. Die Lö sungen werden gründlich gemischt; anschliessend lässt man das Gemisch mehrere Minuten stehen.

Das ge mischte Anhydrid von Lysergsäure und Schwefelsäure wird- durch Zusatz von mehreren Volumteilen kaltem (-20 ) wasserfreiem Äthyläther abgetrennt. Das als lohfarbener amorpher Feststoff ausgefallene gemischte Anhydrid wird durch Filtrieren des Gemisches durch einen trockenen gesinterten Glasfilter in vollkommen trockener Atmosphäre isoliert.

Beispiel 2 Herstellung von Ergonovin 7,15 g d-Lysergsäure-monohydrat und 1,05 g Lithiumhydroxyd-monohydrat werden in 100 cm3 Methanol gelöst. Die Methanollösung wird im Va kuum zu einem Sirup eingedampft. Dem erhaltenen Sirup werden 500 cm3 wasserfreies Dimethylform- amid zugesetzt.

Die Lösung wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 50 auf ein Volumen von etwa 150 cm3 konzentriert, wobei Methanol und Wasser abdestillieren. Die zurückbleibende Lösung des Li- thiumsalzes der d-Lysergsäure wird auf etwa 10 ab gekühlt, und es werden ihr 74,5 cm3 einer 0,

67 mola- ren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid- Komplexes in Dimethylformamid zugesetzt. Das Ge misch wird gründlich gerührt und anschliessend zur vollständigen Umsetzung in das gemischte Anhydrid der Lysergsäure und Schwefelsäure etwa fünf Minuten stehengelassen. Danach werden der Lösung unter Rühren 9,4 g 1-(+)-2-Amino-propanol-(1) zugesetzt.

Man lässt das Gemisch fünf Minuten stehen; während dieser Zeit reagieren das Anhydrid und das Amin unter Bildung von Ergonovin. Dem Reaktionsgemisch werden 300 cm3 20% ige wässrige Natriumchlorid- lösung zugesetzt, und das wässrige Gemisch wird fünfmal mit je 300 cm3 Äthylendichlorid ausgezogen.

Die das gebildete Ergonovin und etwas isomeres Ergonovinin enthaltenden Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und in der Kälte im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wird in möglichst wenig Methanol gelöst, und es wird so viel Malein- säure zugesetzt, dass die Lösung leicht sauer wird. Die Lösung wird mit wenig Aktivkohle behandelt und die Aktivkohle abfiltriert. Dem Filtrat werden etwa drei Volumteile Äther zugesetzt.

Man lässt das Gemisch mehrere Stunden bei etwa 0 stehen, worauf das maleinsaure Salz des Ergonovins in kristalliner Form abscheidet. Das maleinsaure Salz wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.

Aus dem Filtrat wird Ergonovinin, das Amid der isomeren Isolysergsäure, auf folgende Weise gewon nen: Das Filtrat wird zu einem Sirup eingedampft, und dem Sirup werden etwa 200 cm3 gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugesetzt.

Der Lösung setzt man so viel wässriges Ammoniumhydroxyd zu, dass sie leicht basisch wird, und extrahiert die basische Lösung mehrere Male mit je 100 cm3 Äthylendichlo- rid. Die Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rück stand Ergonovinin erhält.

Das Ergonovinin kann, falls gewünscht, in Form seines Nitrats oder eines anderen Salzes kristallisiert werden, oder es kann nach dem von Stoll und Hoff- mann in Helv. Chim. Acta, 26, 1943, Seite 944 beschriebenen Verfahren isomerisiert werden. Beispiel 3 Herstellung von d-Lysergsäuremorpholid 3,24 g Kalium-d-lysergat-monohydrat werden in 25 cms wasserfreiem Dimethylformamid gelöst.

Die Lösung wird auf etwa 10 gekühlt und mit 18,9 cm3 einer 1,06-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Di- methylformamid-Komplexes in Dimethylformamid be handelt. Nach einigen Minuten werden dem Reak tionsgemisch unter Rühren 4,3g Morpholin zugesetzt. Man lässt das Gemisch einige Minuten stehen, wäh rend dieser die vollständige Bildung des Morpholids der Lysergsäure erfolgt.

Das Gemisch wird mit 100 cm3 gesättigter Natriumchloridlösung behandelt, die 5 cm?, konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung enthält. Das Lysergsäuremorpholid wird durch wie derholtes Extrahieren mit Äthylendichlorid aus dem wässrigen Gemisch gewonnen, bis Proben der Äthylen- dichloridextrakte mit Van Urk-Reagens anzeigen, dass die Extraktion im wesentlichen vollständig ist.

Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Ma gnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum in der Kälte konzentriert. Der zurückblei bende, aus d-Lysergsäuremorpholid bestehende Sirup wird in 25 cm3 Methanol gelöst, die Lösung wird mit überschüssiger Maleinsäure angesäuert und bis zur beginnenden Trübung mit Äther verdünnt. Man lässt das Gemisch mehrere Stunden in einem Kühlschrank stehen, worauf sich weissliche nadelähnliche Kristalle von maleinsaurem d-Lysergsäuremorpholid bilden und aus der Lösung ausfallen.

Man erhält etwa 1,5 g Kristall, die unscharf bei etwa 195 auf einem Fisher-John-Block unter Zer setzung schmelzen.

Aus den Kristallisations-Mutterlaugen können nach dem Konzentrieren, Neutralisieren und noch maligen Extrahieren mit Äthylendichlorid etwa 0,8 g amorphes d-Isolysergsäuremorpholid erhalten werden. Dieses Material kann nach dem Smith und Timmis im J. Chem. Soc. 139 1I, 1936, Seite 1168 beschrie bene Verfahren zu d-Lysergsäuremorpholid isomeri- siert werden.

Beispiel 4 Herstellung von isomerem Ergonovin Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 2, doch werden anstelle von Lithium-d- lysergat 1,68 g Barium-d-lysergat verwendet und dl-2-Amino-propanol-(1) als wässrige Lösung zuge setzt.

Beispiel 5 Herstellung von N-Benzyl-Ergonovin Die Herstellung von N-Benzyl-ergonovin erfolgt nn(-h rlf-m Varfahri-n rli-Q RPieniaie ') rinrh esiarriP.n 1,43 g d-Lysergsäure mit 5,5 cm3 einer 1,0-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid- Komplexes in Dimethylformamid behandelt.

2,72 g 1-(+)-2-Benzylamino-propanol-(1) werden in Dime- thylformamid gelöst und dem das gemischte Anhydrid der d-Lysergsäure und Schwefelsäure enthaltenden Gemisch zugesetzt. Die Isolierung von N-Benzyl- ergonovin in Form seines maleinsauren Salzes wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren er reicht.

Maleinsaures N-Benzyl-ergonovin kristallisiert aus einem Methanol-Äther-Gemisch in Form von Nadeln. Es zersetzt sich bei etwa 183 .

Beispiel 6 Herstellung von Ergin Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird unter Verwendung von 1,62 g wasserfreiem Kalium-d- lysergat und 8,3 cm3 1,12-molarer Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexes in Di- methylformamid eine Lösung hergestellt, die das ge mischte Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefel säure enthält.

Dem gekühlten Gemisch des Anhydrids werden 5 cm3 konzentriertes wässriges Ammoniak zu gesetzt, und das Gemisch wird wenige Minuten auf etwa 0 gehalten. Die Abtrennung des Ergins erfolgt durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit 20 % iger wässriger Natriumchloridlösung und Extrak tion des wässrigen Gemisches mit Äthylendichlorid nach dem Verfahren des Beispiels 2.

Der nach dem Eindampfen der vereinigten Äthylendichloridextrakte zurückbleibende Rückstand besteht aus einem Ge misch von d-Lysergsäureamid und d-Isolysergsäure- amid. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, das etwas mehr als ein Moläquivalent Maleinsäure ent hält, danach wird der Lösung, bis diese sich zu trüben beginnt, Äther zugesetzt und das Gemisch auf etwa 0 gekühlt.

Auf diese Weise werden feine farblose Nadeln von maleinsaurem Ergin erhalten, die durch Umkristallisation aus einem Methanol-Äthyläther-Ge- misch gereinigt werden.

Es wurde gefunden, dass das nach dem oben be schriebenen Verfahren umkristallisierte maleinsaure Ergin als Monomethanolsolvat vorliegt. Die Kristalle der Verbindung zersetzen sich beim Erhitzen auf etwa 165,5 . Sie besassen folgende spezifische Drehung:
EMI0004.0117
Isolysergsäurehydrazid lässt sich nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellen, wenn man an stelle von wässrigem Ammoniak eine Lösung von Hydrazinhydrat verwendet.

Beispiel 7 Herstellung von d-Lysergsäureanilid Aus 3,24 g Kalium-d-lysergat-monohydrat, die in 25 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst sind und 16,4 cm3 einer 1,21-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexes in Di- methylformamid wird nach dem Verfahren des Bei- spiels 2 eine Lösung hergestellt, die das gemischte Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefelsäure ent hält.

Diese Lösung wird bei einer Temperatur von etwa 0 fünf Minuten gerührt, und es werden 4,66 g Anilin zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird fünf Minuten gerührt, anschliessend mit 200 cm3 einer gesättigten Natriumehloridlösung behandelt und das gewünschte Lysergsäureanilid in Form des ma- leinsauren Salzes nach dem Verfahren des Beispiels 2 abgetrennt. Das Methanol-Äther-Gemisch, das das maleinsaure Salz des d-Lysergsäureanilids enthält, wird gekühlt, wobei man ein Gemisch aus Kristallen und Sirup erhält.

Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert, und das zurückbleibende Gemisch aus Kristallen und Sirup in siedendem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und die Holzkohle abfiltriert. Nach Abkühlung des Filtrats auf etwa 0 fallen feine, farblose Nadeln des Malein- säuresalzes von d-Lysergsäureanilid aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Methanol und Athyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Weitere Kristalle von geringerer Reinheit können durch Konzentrieren und Abkühlen des Filtrats erhalten werden.

Beispiel 8 Herstellung von d-Lysergsäure-methylanilid Das Verfahren des Beispiels 7 wird unter Verwen dung von 1,65g Kalium-d-lysergat-monohydrat, das in 25 cm3 Dimethylformamid gelöst ist, und 8,2 cm3 einer 1,2-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Di- methylformamid-Komplexes in Dimethylformamid wiederholt. Der Lösung des gemischten Anhydrids von d-Lysergsäure und Schwefelsäure werden 3,21 g Methylanilin zugesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird etwa 18 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das d-Lysergsäure-methylanilid wird nach dem Verfahren des Beispiels 7 abgetrennt.

Der nach dem Verdampfen des Äthylendichlorids zurückbleibende Rückstand wird in Benzol gelöst, mit Holzkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird mit einem überschuss von Dibenzoyl-d-weinsäure in Äther behandelt, so dass sich ein lohfarbener Feststoff aus dem Dibenzoyl-d-weinsäuresalz von d-Lysergsäure- methylanilid abscheidet. Er wird gesammelt und an der Luft getrocknet.

Das auf diese Weise erhaltene Dibenzoyl-d-wein- säuresalz des d-Lysergsäuremethylanilids zersetzt sich bei etwa 143-l45 . Es wiegt etwa 0,4 g.

Beispiel 9 Herstellung von d-Lysergsäure-l-ephedrid Das gemischte Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefelsäure wird nach dem in Beispiel 3 beschrie benen Verfahren aus 1,64 g Kalium-d-lysergat und 0,8 g Schwefeltrioxyd in Dimethylformamid herge stellt. Der Lösung des gemischten Anhydrids werden 4,1 g 1-Ephedrin in Dimethylformamid zugesetzt.

Das entstandene d-Lysergsäure-l-ephedrid wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren in Äthylen- dichloridlösung erhalten. Der durch Eindampfen der Äthylendichloridlösung erhaltene Rückstand von d- Lysergsäure-l-ephedrid wird in etwa 400 cms sieden dem 95 % igen Athanol gelöst und mit Holzkohle ent färbt. Die Holzkohle wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei einer Temperatur unter etwa 20 auf ein Volumen von etwa 8 cm3 eingeengt.

Dabei schei det sich ein cremefarbener Feststoff aus d-Lyserg- säure-l-ephedrid ab. Der cremefarbene Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 0,73 g d-Lysergsäure-l-ephedrid. Die Mutterlauge wird nach dem (obenbeschriebenen) Ver fahren von Smith und Timmis unter Umwandlung des d-Isolysergsäure-l-ephedris zu d-Lysergsäure-l- ephedrid mit einer Base behandelt. Auf diese Weise können weitere 0,21 g d-Lysergsäure-l-ephedrid erhal ten werden.

Beispiel 10 Herstellung von d-Lysergsäurediäthylamid Etwa 1,64 g Kalium-d-lysergat-hydrat werden in etwa 25 cms wasserfreiem Hexan suspendiert. Der Suspension wird eine Lösung von 0,8 g Schwefel- trioxyd in 25 cm3 Acetonitril zugesetzt, wobei man die Reaktionsteilnehmer auf etwa 5 hält und ausrei chend rührt. Dem Gemisch wird eine Lösung von etwa 1,82 g Diäthylamin in 25 cm?, Äther zugesetzt.

Nach etwa fünfminütigem Stehen wird die Lösung etwa fünfmal mit je 100 cm3 Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt und mit Natrium chlorid gesättigt. Die gesättigte Lösung wird fünfmal mit je 100 cm3 Äthylendichlorid extrahiert. Die Äthy- lendichloridextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand einen Sirup erhält, der aus einem Gemisch der Diäthylamide von d-Lysergsäure und d-Isolysergsäure besteht.

Die beiden Amide können auf folgende Weise voneinander getrennt werden: Der Sirup wird in einem Gemisch aus 60 cm3 Benzol und 20 cm3 Chloroform gelöst und die Lö sung über eine chromatographische Säule aus150 g basischer Tonerde geleitet. Das Chromatogramm wird mit demselben Lösungsmittelgemisch entwickelt. Der sich schneller bewegende der beiden blauen fluoreszie renden Streifen besteht aus dem Diäthylamid der d-Lysergsäure. Zum Auswaschen des ersten Streifens werden 2 Liter des Lösungsmittelgemisches benötigt.

Das Eluat wird mit so viel Weinsäure behandelt, als für die Umwandlung des Amids in das Weinsäuresalz erforderlich ist, und das erhaltene Salz wird durch Ein dampfen der Lösung auf ein geringes Volumen aus gefällt und isoliert.

Die Gewinnung des Diäthylamids der d-Isolyserg- säure erfolgt dadurch, dass man es mit Chloroform aus der Tonerdesäule auswäscht und das Chloroformeluat einengt.

Beispiel 11 Herstellung von Ergonovin 1,62 g racemisches Kaliumlysergat werden in 25 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Da nach werden 7,9 cm3 einer 1,26-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Diniethylformamid-Komplexes in Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren einige Minuten auf etwa 10 gehalten. Der Lösung des gemischten Anhydrids wer den 1,88 g 1-(+)-2-Amino-propanol-(1) zugesetzt, und das Gemisch wird fünf Minuten bei etwa 10" gerührt.

Dem erhaltenen Reaktionsgemisch werden 100 cms gesättigte Natriumchloridlösung und 5 cm 3 konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt, und das wässrige Gemisch wird fünfmal mit je 50 cm-' Äthylendichlorid extrahiert. Die Äthylendichlorid- extrakte werden vereinigt und getrocknet und das Athylendichlorid durch Eindampfen im Vakuum ent fernt.

Der zurückbleibende Sirup, der die zwei 1-(+)- Propanolamide der dl-Lysergsäure enthält, wird zur Umwandlung der beiden Amide in ihre maleinsauren Salze mit Methanol und überschüssiger Maleinsäure behandelt. Das Gemisch aus den maleinsauren Salzen der Amide wird durch Zusatz von Äthyläther aus der Methanollösung ausgefällt, das ausgefällte Ge misch abfiltriert und an der Luft getrocknet.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure-, Iso- lysergsäure- oder Hydrolysergsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man Schwefeltrioxyd in freier oder komplex gebundener Form mit Lysergsäure, Iso- lysergsäure, Hydrolysergsäure oder einem ihrer Säure derivate unter Bildung des entsprechenden gemischten Anhydrids zur Reaktion bringt und dieses gemischte Anhydrid mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktion mit Schwefel- trioxyd bei einer Raumtemperatur nicht wesentlich überschreitenden Temperatur vornimmt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erste und/oder zweite Ver fahrensstufe in einem inerten Dispersionsmittel durch führt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Moläquivalent der Lyserg- säure, Isolysergsäure oder Hydrolysergsäure oder eines Salzes dieser Säuren mit 2 Moläquivalenten Schwefeltrioxyd behandelt und der erhaltenen Disper sion des gemischten Anhydrids 5 Moläquivalente Ammoniak oder primäres oder sekundäres Amin zu setzt. 4.

Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Schwefeltrioxyd in Form eines in Dimethylformamid gelösten Schwefeltrioxyd- Dimethylformamid-Komplexes verwendet. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Lithiumsalz der Lyserg- säure verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein primäres Amin oder ein sekundäres Amin verwendet. 7.

Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man als primäres Amin 1-(+)-2- Aminopropanol-(1) verwendet.