CH356758A - Verfahren zur Herstellung von 11-cis-Isomeren des Vitamins A - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 11-cis-Isomeren des Vitamins A

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CH356758A
CH356758A CH356758DA CH356758A CH 356758 A CH356758 A CH 356758A CH 356758D A CH356758D A CH 356758DA CH 356758 A CH356758 A CH 356758A
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von 11-cis-Isomeren des Vitamins A
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 11-cis-Isomeren des Vitamins A, insbesondere von   11-mono-cis-und    11,13-dicis-Vitamin A.



  Vitamin A besitzt fünf konjugierte Doppelbindungen.
EMI1.1     


<tb>



   <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CHU
<tb>  <SEP> . <SEP> C. <SEP> C. <SEP> C <SEP> C <SEP> C. <SEP> CH, <SEP> OH
<tb> H2C4 <SEP> bC <SEP> C <SEP> C <SEP> C <SEP> C
<tb>  <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 11
<tb>  <SEP> H2C <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> CCH3
<tb>  <SEP> \C/I
<tb>  <SEP> H2 <SEP> CH3 <SEP> trans-Vitamin <SEP> A
<tb> 2
<tb> 
Man nahm bis vor kurzem an, dass nur die cis-Konfiguration auftreten können.



  Doppelbindungen der Stellungen 9 und 13 in der
EMI1.2     
 
EMI2.1     


<tb>  <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3
<tb>  <SEP> /CK/C/C <SEP> H
<tb> HsC <SEP> C <SEP> C <SEP> C
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> H
<tb> HsC <SEP> C-CHU <SEP> C <SEP> H
<tb>  <SEP> zu
<tb>  <SEP> CCHs <SEP> H <SEP> C
<tb>  <SEP> H <SEP> C
<tb>  <SEP> H2 <SEP> H <SEP> C <SEP> 9-cis
<tb>  <SEP> (iso-a)
<tb>  <SEP> C <SEP> H
<tb>  <SEP> /\/
<tb>  <SEP> H3C <SEP> C
<tb>  <SEP> CH20H
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3
<tb>  <SEP> H
<tb> H2C <SEP> C <SEP> C <SEP> C
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> H
<tb> H2C <SEP> CCH3 <SEP> C <SEP> H
<tb>  <SEP> C <SEP> |/\/9, <SEP> 13-dicis
<tb>  <SEP> H2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C <SEP> (iso-b)
<tb>  <SEP> C <SEP> CH20H
<tb>  <SEP> /\/
<tb>  <SEP> HsC <SEP> C
<tb>  <SEP> H
<tb> 
An den andern Doppelbindungen stösst die cis Konfiguration auf starke sterische Hinderungen,

   die eine starke Abweichung aus der   Coplanarität      erfor-    dern, das heisst eine starke Verdrehung im Molekül. Eines dieser Isomere ist das bekannte neo-b Vitamin A [J. M. Dieterle and C. D. Robeson, Science, Band 120, S. 219 (1954)], doch wurde die genaue Lage der gehinderten cis-Bindung nicht mit   Gewissheit    ermittelt. Das neo-b-Vitamin A lässt sich leicht zu Neoretinin b oxydieren, das als Prekursor der   Sehpigmente      Rhodopsin    und Iodopsin bekannt ist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 11-cis-Isomeren des Vitamins A, insbesondere von 11,13-dicis- und von neo-b-Vitamin A, ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Grignardverbindung von   3-Methyl-penten- (3)-yn- (1)-ol- (5)    mit dem Aldehyd der Formel
EMI2.2     
 kondensiert, das Kondensationsprodukt zum Glykol der Formel
EMI2.3     
 hydrolysiert, dieses Glykol dehydratisiert und die Dreifachbindung zur cis-Doppelbindung reduziert.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man z.   B.    zwei   11-cis-Isomere    des Vitamins A in guten Ausbeuten. Es wurde festgestellt, dass das   11-monocis-Isomere    des Vitamins A identisch ist mit neo-b-Vitamin A, dem Prekursor der Sehpigmente. 



   Das zur Herstellung der 11-cis-Isomeren verwendete   3-Methyl-penten- (3)-yn- (1)-ol- (5)    kann man erhalten durch allylische Umlagerung von Methyl  vinyläthynylcarbinol    in Säure nach der Methode von J.   Cymerman,      I.    M. Heilborn und E. R. H. Jones, Journal of the Chemical Society, 1945, Seite 90.



  Dabei wird eine Mischung von cis-und trans-3-Methyl-penten- (3)-yn- (1)-ol- (5) erhalten, die durch fraktionierte Destillation zerlegt werden kann. Die physikalischen Konstanten dieser Isomeren sind wie folgt : cis-Isomeres :
Kp. 65  (9,4 mm),   n20D    1,4820    223 mu (e 11000)    ;   trans-Isomeres    :
Kp.   73     (9,4 mm),   n20D    1,4934    imaDc 224 m, u (± 13 000)   
Diese beiden Isomeren dienen als Ausgangsmaterial für die Synthese der 11,13-dicis- bzw.



  11-cis-Isomeren des Vitamins A. Die verschiedenen Schritte bei dieser Synthese lassen sich aus folgenden Gleichungen leicht ersehen.



  Syntheseweg
EMI3.1     


<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I <SEP> C2H5MgBr
<tb>  <SEP> HC=C-C=CH-CH2OH <SEP>  >  <SEP> BrMgC=C-C=CH-CH2OMgBr
<tb>  <SEP> iCHs
<tb> -CH2-CHC-C=O-CH2-CH=C-CH-C=C-C=CH-CH2-OH
<tb>  <SEP> Hydrolyse
<tb>  <SEP> (I) <SEP> H. <SEP> OH <SEP> (II)
<tb>  <SEP> \/CHg <SEP> CHg
<tb> H <SEP> ;

   <SEP> CCOCI <SEP> (Fyridin) <SEP> -CH2-CH=C-CH-C=C-C=CH-CH2-OCO
<tb>  <SEP> I <SEP> i <SEP> i
<tb>  <SEP> \/CHg <SEP> CHg
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> p-Toluolsulfosäure
<tb>  <SEP> -CH=CH-C=CH-C=C-C=CH-CH20C0
<tb>  <SEP> C-H20
<tb>  <SEP> (-Ha0)-CHa
<tb>  <SEP> \/CHg <SEP> CHg
<tb>  <SEP> NaOHC2H50H <SEP> -CH= <SEP> CH-C <SEP> = <SEP> CH-C= <SEP> C-C= <SEP> CH-CH20H
<tb>  <SEP> (III)
<tb>  <SEP> \/CHg <SEP> CHg
<tb>  <SEP> H., <SEP> (Ni <SEP> oder <SEP> Pd)-CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH20H
<tb>  <SEP> (IV)
<tb> 
Das Grignardreagens des   3-Methyl-penten- (3)-    yn- (1)-ol- (5) wird, wie gesagt, mit dem   C, 4-Aldehyd    (Verbindung   I)    kondensiert, wobei das Glykol (Verbindung II) entsteht. Vorzugsweise wird dann das erhaltene Glykol zum Schutz der endständigen OH-Gruppe monoacetyliert und erst dann z.

   B. mittels Toluolsulfonsäure in Benzol dehydratisiert ; danach wird die Acetylgruppe wieder   abgespaltet,    wobei man die Isomeren des   11-Dehydro-vitamin    A (Verbindung III) als tiefgelbes Öl erhält. Die katalytische Halbhydrierung dieses Zwischenproduktes, z. B. in Gegenwart von   Raney-Nickel,    liefert die Verbindung IV mit cis-Konfiguration am Kohlenstoffatom   11.   



   Beispiel 1 a) Herstellung von 13-cis-Verbindung (II)    cis-3-Methyl-penten- (3)-yn- (l)-ol- (5)    wird nach der Methode von Isler und Mitarb.   (O.    Isler, A. Ronco, W. Guex, N. C. Hindley, W. Huber, K. Dialer und M. Kofler, Helv. Chim. Acta, 32,489, 1949) mit dem   C14-Aldehyd    (Verbindung I) kondensiert, wobei man das 13-cis-Glykol (Verbindung   II)    erhält. Smp.   57589.    b)   Monoacetylierung    der 13-cis-Verbindung   (il).   



   Eine Lösung von 50 g der   13-cis-Verbindung      (II)    wird in 250 ml trockenem Benzol und 166 ml trockenem Pyridin unter Rühren bei-5  mit einer Lösung von 14,8 g Acetylchlorid in 250 ml trockenem Benzol behandelt. Man rührt bei Zimmertemperatur über Nacht und giesst dann in Eiswasser.



  Die organische Schicht wird abgetrennt, viermal mit   2"/oiger Schwefelsäure ausgewaschen,    um das Pyridin zu entfernen, mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und durch Filtration durch wasserfreies Kaliumcarbonat getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Sirup eingedickt und dieser als solcher in der nächsten Stufe des Verfahrens verwendet.    c)    Dehydratisierung des   Monoacetats der 13-cis-   
Verbindung   (II).   



   Der gemäss Beispiel 2 erhaltene Sirup wird in 800 ml Benzol gelöst, mit 425 mg   p-Toluolsulfosäure    versetzt und an einem mit   Wasserfänger    versehenen Kühler am Rückfluss gekocht. Nach einer Stunde und 40 Minuten hört die Wasserbildung auf. Man unterbricht die Wärmezufuhr und kühlt unter Stick  stoffatmosphäre.    Die   Toluolsulfosäure    wird durch Zugabe einiger Milliliter Ammoniakwasser neutralisiert und die ganze Mischung im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat enthält das Acetat der 13-cis Verbindung (III). d) Isolierung   der 13-cis-Verbindung (III).   



   Das nach c) dieses Beispiels erhaltene Konzentrat wird in   5 /eiger äthanolischer    Natronlauge gelöst und 15 Minuten am Rückfluss gekocht, um die Acetylgruppe zu hydrolysieren. Dann kühlt man unter Stickstoff und giesst in eine grosse Menge Wasser, wobei sich das Produkt als öl abscheidet.



  Dieses wird in Pentan aufgenommen und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und an einer Säule aus Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Eluierung mit einer Mischung von Pentan und Äther wird das Produkt mit   ? maux    317   m,    abgetrennt.



  Es wird dann im Hochvakuum (0,003 mm) destilliert und bei 130-140 C (Dampftemperatur) aufgefangen. Die Ausbeute an Produkt mit Brechungsindex 1,606 bei 20"C, Absorptionsmaximum im Ultraviolett 317   m, u und    molekularem Extinktionskoeffizienten von 32 000 bei dieser Wellenlänge beträgt 22,8 g. Die berechneten Werte für Kohlenstoff und Wasserstoff sind 84,450/o bzw. 9,92  /o, gefunden   C    = 84,47 und H = 10,06. Der   ss-Anthrachinon-      carboxylatester    dieser Verbindung schmilzt bei 111 bis   112 .    e)   Halbhydrierung der 13-cis-Verbindung (III)    zum 11, 13-dicis-Vitamin A.



   Eine Lösung der nach d) dieses Beispiels erhaltenen   13-cis-Verbindung    (III) in 100 ml absolutem Athanol, das 10 ml Piperidin und 1,0 g Zinkacetat enthält, wird unter Wasserstoffatmosphäre bei ge  wöhnlichem    Druck in Gegenwart von 2 g Raney Nickel geschüttelt. Wenn die theoretisch zur Umwandlung der   Dreifachbindung in    die Doppelbindung erforderliche Menge Wasserstoff (815 ml bei 25  C) aufgenommen ist, wird das Schütteln unterbrochen.



  Die Mischung wird dann filtriert und dann in eine grosse Menge Wasser gegossen. Das abgeschiedene Öl wird in Pentan aufgenommen und die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat wird die   Pentanlösung    an einer   Aluminiumoxydsäule    chromatographiert. Das 11,13-dicis-Vitamin A wird durch Eluierung mit einer Mischung von Äther und   Petroläther    erhalten. Nach Verdampfen des   Lösungs-    mittels im Vakuum, wobei die letzten Spuren bei 0,001 mm entfernt werden, erhält man 4,8 g eines   goldgelben    Produktes mit dem Brechungsindex 1,5956 bei   20  C    ; Ultraviolettabsorptionsmaximum 311,5   m, u,    molekularer Extinktionskoeffizient 26 200 bei dieser Wellenlänge.

   Die berechneten Werte für Kohlenstoff und Wasserstoff sind 83,860/o bzw.



   10,56 /o, gefunden : C = 83,72 /o, H = 10,620/o,.



  Aus diesem Produkt erhält man ein   -Anthrachinon-    carboxylat vom Smp.   139-140     C und ein Phenylazobenzoat vom Smp.   99  C.    Das nach diesem Beispiel erhaltene 11,13-dicis-Isomere des Vitamins A zeigt bei der Prüfung an unter Vitamin-A-Mangel leidenden Ratten nach den üblichen Methoden   wachstumsfördernde    Wirkung.



   Beispiel 2
Herstellung von   11,      13-dicis-Vitamin-A-acetat.   
Eine Lösung von 4,1 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 11,13-dicis-Vitamin A in 5,6   ml    trockenem Pyridin wird auf   0     C gekühlt und mit 2,8 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Während einer halben Stunde konnte Wärmeentwicklung festgestellt werden, doch wird die Temperatur durch zeitweiliges Kühlen auf   25     C gehalten. Man lässt über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehen, giesst dann in Eiswasser und nimmt das ausgeschiedene Öl in Pentan auf. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen.

   Nach Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat wird an einer   Aluminiumoxydsäule    chromatographiert und die eluierten Fraktionen mit einem Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 311-312   m, u bei-    seite gestellt. Diese werden vereinigt, gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, die letzten Spuren bei 0,001 mm. Das als goldgelbes Produkt zurückbleibende Acetat wiegt 4,4 g. Der Brechungsindex bei   20  C    ist 1,5760 und das Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 312   m,      u bei    einem molekularen Extinktionskoeffizienten 27 000 bei dieser Wellenlänge. Die berechneten Werte für Kohlenstoff und Wasserstoff sind 80,441/9 bzw. 9,82 /o ; gefunden : C = 80,50  /o, H = 9,66"/o.



   In gleicher Weise kann man auch Ester höherer Fettsäuren, z. B. das Palmitat, herstellen, indem man das Anhydrid durch ein höheres   Fettsäure-    halogenid ersetzt. 



   Beispiel 3 a) Herstellung der   13-trans-Verbindung (I1).   



   Man stellt eine Lösung von   Äthylmagnesium-    bromid in Tetrahydrofuran her, indem man 305 ml 2 m   ätherisches      Athylmagnesiumbromid    zu 400 ml Tetrahydrofuran gibt und den Äther im Vakuum verdampft. Ein Teil des Tetrahydrofurans wird ebenfalls im Vakuum entfernt, bis das Gesamtvolumen der Lösung etwa 250 ml beträgt. Dann kühlt man auf   10     C und versetzt unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 28,8 g trans-3-Methylpenten  (3)-yn- (1)-ol- (5)    in 100 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die klare Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre weiter. Am Morgen giesst man auf ein grosses Volumen Eis und   20"/oigne    Essigsäure unter Verwendung einer kleinen Menge Methylendichlorid zum Spülen.

   Das ausgeschiedene   Ol    wird in Äther aufgenommen, die   Atherschicht    abgetrennt, mehrmals mit Wasser und schliesslich mit   Kaliumbicarbonatlösung    gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol gelöst und an einer Säule aus Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Pentan und Äther und hält nur diejenigen Fraktionen zurück, deren Absorptionsmaximum im Ultraviolett bei 230   m/ < liegt.    Diese werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.



  Das verbleibende Produkt ist ein viskoses hellgelbes   Ll.    Es wiegt 52,8 g ; Brechungsindex 1,5379 ; Ultraviolettabsorptionsmaximum 230   m, u, molekularer    Extinktionskoeffizient 16 400 bei dieser Wellenlänge.



  Eine destillierte Probe Kp   155  C/0,    1 mm hat einen Brechungsindex von 1,5399 bei   20     C. b)   Monoacetylierung der 13-trans-Verbindung       (III).   



   Man arbeitet in genau der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 sub b) für die Acetylierung der 13-cis Isomeren beschrieben wurde. c)   Dehydratisierung des Monoacetats der 13-       trans-Verbindung (III).   



   Man arbeitet nach der im Beispiel 1 sub c) für die Dehydratisierung der 13-cis-Isomeren beschriebenen Methode.    d) Isolierung der 13-trans-Verbindung (III).   



   Man arbeitet ohne Abänderung wie im Beispiel 1 sub d) für die Isolierung der 13-cis-Isomeren beschrieben. Die isolierte 13-trans-Verbindung (III) ist nach der Chromatographie an Aluminiumoxyd ein   bernsteingelbes    viskoses Öl mit dem Brechungsindex 1,6074 bei 20  C und einem Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 317   m,    und einem molekularen Extinktionskoeffizienten von   34 500    bei dieser Wellenlänge. Die Gesamtausbeute an 13-trans-Verbindung (III) beträgt 26 g. Ihr   -Anthrachinon-    carboxylat schmilzt bei   113-115 C,    eine Mischprobe mit dem   ss- nthrachinon-carboxylat    des Beispiels 1 schmilzt jedoch bei 90-95  C. e)   Herstellung von 11-monocis-Vitamin A.   



   Eine Lösung von 10 g der gemäss d) dieses Beispiels erhaltenen 13-trans-Verbindung (III) wird wie im Beispiel 1 sub e) beschrieben hydriert. Man isoliert das Produkt in analoger Weise wie im Beispiel 1 durch Chromatographieren an Aluminiumoxyd.



  Nach zweimaliger Reinigung durch Chromatographieren an Aluminiumoxyd erhält man 2,6 g eines   blassgelben    Öls. Dieses Öl hat ein Absorptionsmaximum im Ultraviolett bei 321   m,    u und einen molekularen Extinktionskoeffizienten von 32 500 bei dieser Wellenlänge. Der Kohlenstoff-und Wasserstoffgehalt berechnet sich zu 83,860/o bzw. 10,56  /o ; gefunden : C = 83,22 /nl, H = 10,67"/o. Das Absorptionsspektrum des Produktes ist identisch mit demjenigen des   neo-b-Vitamins    A. Die Jodisomerisierung führt dieses Produkt in das Gesamt-trans Vitamin A über, dessen Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 325   m,    u liegt.

   Das Phenylazobenzoat dieser Verbindung schmilzt bei   66-67  C,    und die Oxydation des gemäss diesem Beispiel erhältlichen   11-monocis-Vitamins    A mit Mangandioxyd liefert Neoretinin b.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 11-cis-Isomeren des Vitamins A, dadurch gekennzeichnet, dass man die Grignardverbindung von 3-Methyl-penten- (3)-yn- (1)-ol- (5) mit dem Aldehyd der Formel EMI5.1 kondensiert, das Kondensationsprodukt zum Glykol der Formel EMI5.2 hydrolysiert, dieses Glykol dehydratisiert und die Dreifachbindung zur cis-Doppelbindung reduziert.
    UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus cis-3-Methyl-penten- (3)- yn- (1)-ol- (5) das 11,13-dicis-Vitamin A herstellt.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Glykol die endständige OH-Gruppe vor der Dehydratisierung durch Acetylierung intermediär schützt.
    3. Verfahren nach Patenanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus trans-3-Methyl-penten (3)-yn- (1)-ol- (5) neo-b-Vitamin A herstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Vitamin-A Isomere acetyliert.
CH356758D 1956-05-07 1957-04-24 Verfahren zur Herstellung von 11-cis-Isomeren des Vitamins A CH356758A (de)

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