CH357410A

CH357410A - Verfahren zur Herstellung von Analogen des Thyroxins

Info

Publication number: CH357410A
Authority: CH
Inventors: Arthur Hems Benjamin
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1956-05-08
Filing date: 1957-05-07
Publication date: 1961-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Analogen des Thyroxins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Analogen des Thyroxins.

Im Hauptpatent Nr. 281 277 ist ein Verfahren zur Herstellung von Thyroxin beschrieben, bei welchem eine Verbindung der Formel
EMI1.1
mit Jod in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, welche höchstens 8 Kohlenstoffatome, aber kein tertiäres Stickstoffatom enthält, umgesetzt wird.

In neuerer Zeit wurde zwei Analogen des Thyroxins wertvolle pharmakologische Wirksamkeit zugeschrieben, nämlich der 3, 3 ,5,3'-Trijod-4-(4'-oxy- phenoxy) - phenylessigsäure ( Trisäure ) und der 3,5 ,3',5'.Tetrajod-4-(4'oxyphenoxy)-phenylessigsäure ( Tetrasäure ), und es war deshalb von Bedeutung, für die Synthese dieser Verbindungen ein passendes Verfahren zu entwickeln. Es wurde nun gefunden, dass das im Hauptpatent beschriebene Verfahren auch zur Herstellung der oben erwähnten Thyroxinanalogen und deren Ester geeignet ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Thyroxinanalogen der Formel
EMI1.2
oder von Estern oder Salzen davon, worin Y ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
oder einen Ester oder ein Salz derselben in einem Lösungsmittel mit Jod in Gegenwart organischer Basen, welche höchstens 8 Kohlenstoffatome, aber keine tertiären Stickstoffatome enthalten, umsetzt.

Als Lösungsmittel kann man Wasser, Dioxan oder einen niederen aliphatischen Alkohol, beispielsweise Methanol und Äthanol, oder Gemische dieser Flüssigkeiten verwenden. Das Lösungsmittel soll vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, so gewählt werden, dass das Ausgangsmaterial oder das Endprodukt des Verfahrens in der Lösung des Amins im verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löslich ist; im allgemeinen hat sich Wasser als brauchbares Lösungsmittel erwiesen.

Als organische Base kommen primäre oder sekundäre aliphatische Amine, welche eine Cyclohexyl- oder Alkylcyclohexylgruppe und gegebenen- falls eine oder zwei Hydroxylgruppen enthalten kön nen, ferner Piperidin, ein C-Alkylpiperidin oder Morpholin in Frage. Als Beispiele weiterer bevorzugter Basen seien Methylamin, Methylamin, Butylamin, Äthylendiamin, Dimethylamin, Dibutylamin, Mono äthanolamin und Diäthanolamin genannt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen 0 und 300 C durchgeführt, vorteilhaft bei Zimmertemperatur.

Die verwendete Jodmenge kann veränderlich sein, je nachdem man die Trijod- oder Tetrajodverbindung herstellen will. Im allgemeinen wird etwa ein Mol Jod (J2) benötigt, um die Trijodverbindung herzustellen, da ein Jodatom an der Bildung von Jodwasserstoffsäure teilnimmt. Zur Herstellung der Tetrajodverbindung wird ungefähr die doppelte Menge Jod benötigt als für die Herstellung der Trijodverbindung.

In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Jodierungsreaktion in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd durchgeführt, wobei nur die Hälfte der normalerweise notwendigen Menge Jod benötigt wird, da der bei der Umsetzung entwickelte Jodwasserstoff durch das Wasserstoffsuperoxyd zu Wasser und Jod oxydiert wird.

Das Ausgangsmaterial ( Disäure ) kann, wie oben ausgeführt, in Form eines Esters oder Salzes vorliegen, wobei Ester und Salze gemeint sind, die sich mit der Carboxylgruppe bilden. Vorzugsweise soll dieser Ester oder das Salz im Reaktionsmedium löslich sein.

Beispiel I
3, 5, 3'-Trijod-4-(4'-oxyphenoxy)-phenylessigsäure ( Trisäure )
40 cm3 einer normalen wässerigen Jodlösung werden tropfenweise unter Rühren im Zeitraum von einer halben Stunde in 120 cm3 einer Lösung von 9,92 g (0,02 Mol) 3,5-Dijod-4-(4'-oxyphenoxy)- phenylessigsäure in 33 0/obigem wässerigem Äthylamin eingetragen. Nach einer weiteren halben Stunde wurde die Lösung unter Kühlung im Eisbad bei 10-15"C mit 5-normaler Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag, welcher beim Filtrieren eine gummiartige Konsistenz annahm, wurde mit Wasser zerrie ben, das einige Tropfen Salzsäure enthielt, und erneut filtriert.

Der feste Stoff wurde dann mit etwas Salzsäure enthaltendem Wasser zerrieben, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet.

Es werden auf diese Weise 12,1 g des rohen Endproduktes erhalten, welches bei 161-172" C schmilzt.

Das Rohprodukt wurde in 240 cm3 Methanol gelöst und unter tropfenweiser Zugabe von 180 cm3 Wasser gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde das Gemisch durch Dekantieren vom ausgeschiedenen teerigen Produkt abgetrennt. Hierauf gibt man auf einmal 60 cm3 Wasser zu und lässt die milchige Lösung mehrere Stunden stehen, bis die Kristallisation vollständig geworden ist Das Produkt wird gesammelt und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 7,1 g (63 O/o) eines Produktes, das bei 181-183"C schmilzt (dieses Produkt sintert bei etwa 600 C, schäumt bei 100"C und erstarrt bei etwa 115ob). C).

Eine Probe eines früheren Versuches wurde durch langsames Erhitzen auf 1000 C im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet t und analysiert: Gefunden: C 27,3 0/0 H1,50/o J 61,20/0 Berechnet für C14H0O4J5: C27,00/0 H1,50/o J61,20/o
Zur Herstellung des Natriumsalzes der Trisäure werden 42,8 g dieser Säure in einer heissen Lösung von 7,3 g Natriumcarbonat in 420 cm3 Wasser gelöst und filtriert. Dann werden 42 cm3 einer 350/oigen Salzlösung zugegeben, das Gemisch gekühlt, und zwar am Schluss in einem Kühlschrank. Das ausfallende Produkt wird gesammelt und bis zur Gewichtskonstanz über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält dabei 34,1 g des gewünschten Salzes.

Beispiel 2 3,5,3',5'-Tetrajod-4-(4'-oxyphenoxy)- phenylessigsäure ( Tetrasäurea > )
40 cm3 einer normalen wässerigen Jodlösung werden im Zeitraum von l 1/2 Stunden tropfenweise in eine Lösung von 4,96 g (0,01 Mol) Disäure in 60 cm3 33 /Oigem wässerigem Athylamin eingetragen. Aus der Lösung schieden sich gegen das Ende der Jodzugabe einige schillernde gelbe Blättchen aus, welche sich beim Verdünnen des Gemisches mit 100 cm3 Wasser nicht lösen.

Das Gemisch wurde unter Eisbadkühlung bei 10-15"C C mit 5-normaler Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedenen gelben Feststoffe gesammelt und mit Wasser jodfrei gewaschen, welches Spuren von Natrium-metabisulfit enthält. Man erhält 7,21 g eines bei 221"C unter Zersetzung schmelzenden Produktes. Die erhaltene Säure kristallisiert aus Azeton in Form von grossen braunen Prismen. Die vereinigten ersten und zweiten Kristailisate wogen 4,49 g, was 60 O/o Ausbeute entspricht; Schmelzpunkt = 2300 C unter Zersetzung.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Analogen des Thyroxins der Formel EMI2.1 und von Estern oder Salzen davon, worin Y ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 oder einen Ester oder ein Salz davon in einem Lösungsmittel und in Gegenwart organischer Basen, welche höchstens 8 Kohlenstoffatome, aber keine tertiären Stickstoffatome enthalten, mit Jod umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser, Dioxan oder ein niederer aliphatischer Alkohol oder ein Gemisch dieser Stoffe verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Methanol oder Äthanol verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Base eine oder mehrere der folgenden Verbindungen verwendet wird: Methylamin, Methylamin, Butylamin, Athylen- diamin, Dimethylamin, Dibutylamin, Mono äthanol amin und Diäthanolamin.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit Jod bei einer Temperatur zwischen 0 und 300 C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit Jod bei Zimmertemperatur vorgenommen wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit Jod in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd durchgeführt wird.