CH357718A - Verfahren zur Herstellung von Polyencarbonsäureestern mit Isoprenstruktur - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Polyencarbonsäureestern    mit Isoprenstruktur
Beim Aufbau von Polyenen mit Isoprenstruktur, vornehmlich des Vitamins A, bereitet oft eine uner  wünschte Verschiebung    des   Doppelbindungssystems      :) der    einzelner Doppelbindungen Schwierigkeiten. Insbesondere neigen Verbindungen mit einem   p-Cyclo-    geranylrest   (I)    dazu, eine sogenannte Retrocyclogeranyliden-Struktur   (II)    auszubilden.
EMI1.1     




   In der Reihe des Vitamins A ist diese Erscheinung seit langem beobachtet und von W. Oroshnik und P. Karrer und ihren Mitarbeitern (vgl. die zusammenfassende Übersicht bei H.   O.    Huisman und Mitarb., Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Band 71,1952, Seite 911) ausführlich beschrieben worden.   Konfigurationsänderungen    hinsichtlich des Doppelbindungssystems, vornehmlich der Übergang des Vitamin-A-in das Retro-Vitamin-A-System   (III-IV)    tragen die Schuld, dass es bisher kein Verfahren gibt, in guten Ausbeuten vom,   B-Cyclocitral    oder   p-Jonon    zu kristallisierten Verbindungen der Vitamin-A-Reihe zu gelangen. So führt z.

   B. die Umsetzung von   p-Jonon    (V) mit Bromessigester nach   Reformatzki    und nachfolgende Wasserabspaltung aus dem gebildeten Oxyester (VI) stets zu einem Gemisch von   p-Jonylidenessigsäureester    (VII) und Retro  Jonylidenessigsäureester    (VIII) (vgl. z. B. die deutsche Patentschrift Nr.   894691,    Seite 2, Zeilen   42-63).   
EMI1.2     
 
EMI2.1     


<tb>



   <SEP> QTT
<tb> H3C <SEP> CHs <SEP> H3C <SEP> CH; <SEP> OH
<tb>  <SEP> CH=CH-CO <SEP> \CH=CH-C--CH2-COOR
<tb>  <SEP> I <SEP> Br-CH2-COOR <SEP> I
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> 7n <SEP> (Reformatzki) <SEP> (
<tb>  <SEP> v <SEP> vi
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> V <SEP> VI
<tb> H3C <SEP> CH3 <SEP> H3C <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH=CH-C=CH-COOR <SEP> CH-CH=C-CH2-COOR
<tb>  <SEP> I <SEP> und <SEP> I
<tb>  <SEP> \CHs <SEP> VII/\CHa <SEP> VIII
<tb>   (Dabei bedeutet R einen Alkylrest, z. B. Äthyl.)
Die Trennung der Isomeren VII und VIII bzw. die Umlagerung von VIII in VII erfordert einen erheblichen Aufwand und ist mit grossen Ausbeutever  lusten    verbunden.



   Es wurde nun gefunden, dass man   Polyencarbon-    säureester mit Isoprenstruktur ohne derartige uner  wünschte      Retroverschiebungen    in einfacher Weise erhält, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     

 H3C <SEP> CH3
<tb>  <SEP> C <SEP> (CH=CH-C=CH) <SEP> n-CH2-Halogen
<tb> H2C <SEP> C <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 11
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> IX
<tb>  worin n   =    null oder   1    ist, mit einem tertiären aromatischen Phosphin, zweckmässig Triphenylphosphin, umsetzt, auf das entstandene quartäre Phosphoniumhalogenid ein Halogenwasserstoff entziehendes Mittel, z.

   B. metallorganische Verbindungen oder Alkalioder Erdalkaliamide oder-alkoholate, einwirken lässt, das entstandene   Phosphinylid    mit einem Ester der   2-Methyl-buten- (2)-al- (1)-säure- (4)    umsetzt und das als Nebenprodukt entstandene   Phosphinoxyd vom    erhaltenen Ester abtrennt. Dieser wird   gewünschten-    falls zur entsprechenden freien   Polyencarbonsäure    verseift.



   Geeignete Ausgangsstoffe der Formel IX sind das   jB-Cyclogeranylbromid    (n = null), das   ss-Jonyliden-      äthylbromid    (n   =      1)    und die entsprechenden Chloride und Jodide.



   Die Umsetzung dieser Ausgangsstoffe mit den tertiären Phosphinen, z. B. dem Triphenylphosphin, erfolgt z. B. in üblicher Weise durch Vermischen etwa   äquimolekularer    Mengen, zweckmässig in einem Lösungs-oder Verdünnungsmittel, wie Äther, Benzol,   Tertahydrofuran,    Acetonitril oder Dimethylformamid, bei gewöhnlicher oder mässig erhöhter Temperatur.



   Zur Umwandlung in das   Phosphinylid    setzt man vorteilhaft zur Lösung oder Suspension des quartären   Phosphoniumhalogenids,    zweckmässig unter Luft-und Feuchtigkeitsausschluss, die äquivalente Menge eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels, wie Phenyllithium, Butyllithium, Natriumacetylid, Calcium-oder Natriumamid,   Natriummethylat,-äthylat    oder-isopropylat, zu. Zu der so erhaltenen Lösung des tieffarbigen   Phosphinylids    gibt man dann, ohne es abzutrennen, die berechnete Menge des 2-Methyl-buten  (2)-al- (1)-säure- (4)-esters,    z. B. des Methyl-oder   Athylesters.    Diese Ester sind z.

   B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr.   1008 729    durch Kondensieren von   Glyoxylsäureestern    oder ihren Hydraten oder Halbacetalen mit Propionaldehyd in Gegenwart basischer Mittel technisch   zugäng-    lich.



   Bei der Umsetzung dieses Esters mit der Lösung des genannten Phosphinylids erfolgt über ein nicht isolierbares Zwischenprodukt hinweg die Bildung des gewünschten   Polyencarbonsäureesters    und des dem angewendeten tertiären Phosphin entsprechenden   Phosphinoxyds.    Dies kann in üblicher Weise, gegebenenfalls nach dem Ausfällen mit einem   Verdün-    nungsmittel, in dem es nicht löslich ist, abgetrennt werden.



   Man erhält so in sehr guten Ausbeuten Ester der   4-Jonylidenessigsäure    bzw. der   Vitamin-A-Säure,    ohne dass dabei die bei den bisher üblichen Verfah ren stets zu beobachtenden   Retro-Verschiebungen    des Bindungssystems eintreten.



   Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.



   Beispiel 1    ss-Cyclogeranylbromid wird    durch 12stündiges Rühren mit der   äquimolekularen    Menge Triphenylphosphin in Benzol in das   4-Cyclogeranyltriphenyl-    phosphoniumbromid umgewandelt.



   Zu einer Lösung von 150 Teilen dieses quartären Phosphoniumsalzes in einem Gemisch aus 150 Teilen Dimethylformamid und   150 Teilen    absolutem Äther gibt man unter Rühren und Luft-und   Feuchtigkeits-    ausschluss 15 Teile fein gepulvertes Natriumacetylid und rührt 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur weiter.



   In die so erhaltene dunkle Lösung   des, B-Cyclo-      geranyliden-triphenylphosphins lässt    man unter   Rüh-    ren und Kühlen allmählich 50 Teile 2-Methyl-buten (2)-al- (1)-säure- (4)-äthylester einfliessen, rührt weitere 12 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, giesst dann auf ein Gemisch aus Eis und überschüssiger Phosphorsäure und schüttelt mit   Petroläther    aus. Dabei bleibt der grösste Teil des entstandenen Triphenylphosphinoxyds   ungelöst.    Die   petrolätherische    Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

   Man digeriert den Rückstand mit frischem   Petroläther,    wobei Reste von Triphenylphosphinoxyd   ungelöst    bleiben, verdampft das Filtrat und destilliert im Hochvakuum.



     I) abei gehen    57 Teile   p-Jonylidenessigsäureäthylester    vom   Kpo.    os =   111-112  C über.    Der Ester ist durch sein UV-Spektrum charakterisiert, das in methanolischer Lösung eine Bande bei   301-302      mll (e      = 15 000)    zeigt ; es liegt danach wahrscheinlich   über-      wiegend    die   all-trans-Form    vor.

   Durch alkalische Ver  seifung    erhält man in bekannter Weise   die ss-Jony-      lidenessigsäure    in farblosen Prismen vom Schmp. 124 bis   1260 C    (aus Methanol), die in methanolischer Lösung ein Maximum bei   299 mp (F = 15 700)    zeigt.



   Beispiel 2
Zu einer Lösung von 150 Teilen   ss-Cyclogeranyl-      triphenylphosphoniumbromid    in 150 Teilen Dimethylformamid lässt man unter Luftausschluss all  mählich    eine aus 7 Teilen Natrium bereitete 30% ige   Natriumalkoholatlösung    fliessen. Nach 12stündigem Rühren bei   50     C gibt man allmählich 50 Teile 2 Methyl-buten- (2)-al- (1)-säure- (4)-äthylester hinzu und rührt weitere 6 Stunden bei   40     C. Bei der wie im Beispiel   1    vorgenommenen Aufarbeitung erhält man   50    Teile   P-Jonylidenessigsäureäthylester.   



   Beispiel 3
Man stellt zunächst auf folgende Weise das   -      Jonylidenäthylbromid    her : Eine Lösung von 75 Teilen des nach Beispiel   1    oder 2 hergestellten   p-Jonyliden-      essigsäureäthylesters    in 100 Teilen absolutem Äther wird allmählich in eine auf-15  gekühlte Lösung von 14,2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 1000 Teilen absolutem Äther eingerührt. Man rührt noch   1    Stunde bei   00 C    weiter, fügt vorsichtig in kleinen Anteilen 17 Teile Essigsäureäthylester (zur Zerstörung   über-      schüssigen    Lithiumaluminiumhydrids) hinzu und versetzt dann mit 85 Teilen einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid.

   Der entstandene voluminöse Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, worauf man die ätherische Lösung trocknet, den Äther abdestilliert und den Rückstand im Hochvakuum destilliert. Dabei gehen 65 Teile/   B-Jonyliden-    äthanol vom Kpo,   04    =   121-122     C über. Der Alkohol zeigt ein Maximum bei 260   m,      u (a    =   12 500).   



   15 Teile des so erhältlichen   4-Jonylidenäthanols    werden in 50 Teilen absolutem Äther gelöst und bei   5  C    unter Rühren mit der Lösung von 10 Teilen Phosphortribromid in 25 Teilen absolutem Äther versetzt. Man rührt 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, giesst dann auf Eis und schüttelt das entstandene   p-Jonylidenäthylbromid    mit Äther aus. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen mit Calciumchlorid und Verdampfen des   Äthers    bei höchstens   200C    unter vermindertem Druck hinterbleibt das   S-Jonylidenäthylbromid    als zähes gelbliches   Öl.   



   Es wird zur Ausführung der weiteren Umsetzung ohne weitere Reinigung in 50 Teilen   Dimethylformn-    amid ohne Erwärmen gelöst und mit 40 Teilen Triphenylphosphin versetzt ; dabei erwärmt sich das   Ge-    misch auf etwa   40     C.



   Zu der so erhaltenen Lösung von   B-Jonyliden-      äthyltriphenylphosphoniumbromid    gibt man unter Rühren und Luftausschluss 5 Teile fein   gepulvertes      Natriumacetylid, rührt    24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur weiter und gibt dann zu der entstandenen blutroten   Lösung von yS-Jonylidenäthylen-triphenyl-    phosphin allmählich 15 Teile 2-Methyl-buten-   (2)-al-      (l)-säure- (4)-äthylester.    Man rührt weitere 6 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, giesst dann auf ein Gemisch aus Eis und überschüssiger Phosphorsäure und extrahiert mit   Petroläther.    Die   Petrolätherlösung    wird 24 Stunden bei   0     C über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels hinterbleiben 10 Teile   Vitamin-A-Säure-äthylester,    der unter 0,001 Torr bei   140-144  C    siedet und sich in üblicher Weise zur   all-trans-Vitamin-A-Säure    vom Schmp.   181-182       C    (aus Cyclohexan) verseifen lässt.



   Beispiel 4
Eine wie im Beispiel 3 aus 15 Teilen   ss-Jonyliden-    äthanol durch Umsetzen mit Phosphortribromid und dann mit 15 Teilen Triphenylphosphin in 50 Teilen Dimethylformamid hergestellte Lösung von   p-Jony-      lidenäthyl-triphenylphosphoniumbromid    wird unter Rühren und Luftausschluss mit einer aus 2,3 Teilen Natrium bereiteten, etwa   30%igen Natriumäthylat-    lösung versetzt. Die weitere Umsetzung mit 2-Methylbuten- (2)-al- (1)-säure- (4)-äthylester und die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 3. Man erhält 7 Teile reinen   Vitamin-A-Säure-äthylester.    



   Beispiel   5   
Man stellt wie im Beispiel 3 aus 15   ss-      Jonylidenäthanol    durch Umsetzen mit   Phosphortri-    bromid das rohe   -Jonylidenäthylbromid    her, löst dieses in   50    Teilen trockenem Benzol, fügt 15 Teile Triphenylphosphin hinzu und rührt 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Dabei scheidet sich das quartäre   Phosphoniumbromid    als zähes Ö1 ab.

   Man trägt ohne weiteres unter Rühren und Luftausschluss 100 Teile einer   10% igen benzolischen    Suspension von fein gepulvertem Natriumamid ein, filtriert dann die dunkelrote Lösung unter Luftausschluss von den ungelösten Natriumverbindungen ab und setzt sie wie im Beispiel 3 mit 2-Methyl-buten- (2)-al-   (1)-säure- (4)-      äthylester    um. Man erhält 6 Teile reinen Vitamin-A  Säure-äthylester.   



   Beispiel 6
Man stellt wie im Beispiel 3 durch Umsetzen von 15 Teilen   ss-Jonylidenäthanol    mit Phosphortribromid das rohe   ss-Jonylidenäthylbromid    her, löst es in 50 Teilen absolutem Äther, fügt allmählich die Lösung von 15 Teilen Triphenylphosphin in 50 Teilen absolutem Äther hinzu und rührt 24 Stunden bei   gewöhn-    licher Temperatur. Dabei scheidet sich das quartäre Phosphoniumsalz als zähes gelbliches Ö1   ab.   



   Man lässt hierzu ohne weiteres unter Luftausschluss und Rühren eine aus 0,95 Teilen Lithium bereitete   absolutätherische    Lösung von Phenyllithium fliessen, wobei sofort die Bildung des   Phosphinylids    erfolgt. Nach   15-20    Minuten fügt man wie im Beispiel 3 die äquivalente Menge 2-Methyl-buten- (2)-al  (l)-säure- (4)-äthylester    hinzu. Man erhält 11 Teile reinen   Vitamin-A-Säure-äthylester.   



   Beispiel 7
33 Teile   ss-Jonylidenäthanol,    das nach den Angaben im ersten Absatz des Beispiels 3 hergestellt wurde, werden in 80 Teilen absolutem Äther gelöst und bei 0  C mit einer Lösung von 25 Teilen Phosphortrichlorid in 100 Teile absolutem Äther versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei 20-25  C wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Die   ätheri-    sche Schicht wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, dann mit Calciumchlorid getrocknet, filtriert und im Vakuum bei höchstens   200 C    vom Äther befreit. Den Rückstand, der aus   -Jonylidenäthyl-    chlorid besteht, nimmt man in 50 Teilen Dimethylformamid auf, kühlt auf   0     C ab und versetzt diese Lösung mit einer Lösung von 35 Teilen Triphenylphosphin in 50 Teilen Dimethylformamid.

   Man rührt noch 12 Stunden bei   20-250    C und versetzt dann die so erhaltene Lösung von   ss-Jonylidentriphenylphos-      phoniumchlorid    unter Rühren und Eiskühlung mit 25 Teilen einer   30%igen    methanolischen Natrium  methylatlösung.    Nach beendetem Zulauf rührt man noch 10 Minuten bei 20-25  C und fügt dann 19 Teile 2-Methyl-buten- (2)-al- (1)-säure- (4)-äthylester hinzu. Nach 6 Stunden Rühren bei   gewöhn-    licher Temperatur arbeitet man wie im Beispiel 3 auf. Man erhält 12 Teile   Vitamin-A-Säure-äthyl-    ester.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Polyencarbon- säureestern mit Isoprenstruktur, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 in der n = null oder 1 ist, mit einem tertiären aromatischen Phosphin umsetzt, auf das entstandene quartäre Phosphoniumhalogenid ein Halogenwasserstoff entziehendes Mittel einwirken lässt, das entstehende Phosphinylid mit einem Ester der 2-Methyl buten- (2)-al- (I)-säure- (4) umsetzt und das als Nebenprodukt entstandene Phosphinoxyd vom erhaltenen Ester abtrennt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres aromatisches Phosphin Triphenylphosphin verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen Polyencarbon- säureester nachträglich zur entsprechenden freien Polyencarbonsäure verseift.