CH357734A

CH357734A - Verfahren zur Herstellung von ss-Halogen-äthylaminen

Info

Publication number: CH357734A
Authority: CH
Inventors: Lajos Dipl-Chem Dr Toldy; Laszlo Dipl-Chem Dr Vargh
Original assignee: Gyogyszeripari Kutato Intezet
Priority date: 1955-11-17
Filing date: 1956-12-27
Publication date: 1961-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von A-Halogen-äthylaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von, 8-Halogen-äthylaminen der Formel
EMI1.1
worin X Halogen, Y Wasserstoff oder einen gege- benenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und R den Rest eines Zucker-Alkohols oder einen entsprechenden Rest, in welchem ein Teil der OH Gruppen durch Halogen ersetzt sind, bedeutet und' ferner die Gruppen
EMI1.2
in der Formel I an Stelle von zwei Hydroxyl Gruppen d'es Zuckeralkohols stehen.

Die Verfahrensprodukte, wie z. B. das 1, 6-Di (ss-chlor-äthyl)-amino-1, 6-desoxy-D-mannit, sind wegen ihrer zytostatischen Wirkung sehr wertvoll.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daJ3 man Verbindungen der Formel
EMI1.3
in welcher Ri einen Zucker-Alkoholrest oder ein entsprechendes Halogenderivat bedeutet, in welchem mindestens zwei Hydroxyl-Gruppen in. Form von zyklischen Acetalen zugegen sind, der Einwirkung von zur Spaltung von Acetalen geeigneten Mitteln unterwirft
Die Spaltung der Acetal-Gruppen wird vorteil- haft durch Behandeln mit sauren Mitteln ausgeführt.

Es ist zweckmässig, diese Spaltung durch saure Hy drolyse, wie z. B. durch Behandeln mit Salzsäure, herbeizuführen. Als saure Mittel können ferner alkoholische Lösungen starker Säuren verwendet werden.

Die Ausgangsstoffe (Verbindungen gemäss Formel II) des erfindungsgemässen Verfahrens sind neue, bisher noch nicht bekannte Verbindungen.

Diese neuen Verbindungen können z. B. derart hergestellt werden, dass man Zuckeralkohol-Derivate der Formel A-R2-A III mit Aminen der Formel
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zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen, welche der Formel l
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entsprechen, der Einwirkung von Mitteln, welche zum Austausch von Hydroxyl-Gruppen mit Halogen geeignet sind, unterwirft. In der Formel III bedeutet R2 einen Zuckeralkoholrest, in welchem einige oder sämtliche Hydroxyl-Gruppen in Form zyklischer Acetale zugegen sind und A reaktionsfähige Sub stituenten, wie Halogen oder Sulfonyloxy-, z. B.

Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy-Gruppen, bedeuten. Z bedeutet in die- sen Formeln Wasserstoff oder einen Kohlenwasser stoff-Rest, z. B. einen Methyl-, Athyl-oder Benzyl Rest, oder aber einen-CH2-CH-OH-Rest.

Verbindungen, welche der Formel III entsprechen, sind z. B. die folgendlen :
1, 6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-dimethylen-D-mannit, 1, 6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-dimethylen-D-sorbit,
1, 6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-D-mannit,
1, 6-Dichlor-2, 3, 4, 5-dimethylen-D-mannit, 1, 6-Dichlor-3, 4-monoaceton-D-mannit, 1, 6-Dichlor-2, 3, 4, 5-dimethylen-D-sorbit, 1, 6-Dijod-2, 3, 4, 5-dimethylen-D-mannit, I, 6-Dijod-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-D-mannit, 1, 4-Ditosyl-2, 3, 5, 6-diaceton-dulcit,
1,

6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-diaceton-dulcit, 1, 6-Dijod-2, 3, 4, 5-diaceton-dulcit, 1, 6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-dulcit, 1, 6-Dijod-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-dulcit,
2, 5-Ditosyl-1, 3, 4, 6-d'imethylen-dulcit, 1, 6-Ditosyl-2, 4, 3, 5-dimethylen-L-idit,
1, 6-Dijod-2, 4, 3, 5-dimethylen-L-idit, 1, 2, 5, 6-Diisopropyliden-3, 4-ditosyl-D-mannit,
2, 5-Ditosyl-1, 3, 4, 6-dibenzyliden-dulcit.

Es können ferner auch andere Zuckeralkohol- Derivate, z. B. ein Tetrit-oder Pentit-Derivat, wie 3, 4-Acetale der 1, 4-Ditosyl-tetrite, verwendet werden.

Als Verbindungen gemäss Formel IV können z. B.

ss-Oxy-äthyl-amin,
Di- (3-oxy-äthyl)-amin, ss-Oxy-äthyl-methylamin, jg-Oxy-äthyl-äthylamin und ss-oxy-äthyl-benzylamin verwendet werden. Die Umsetzung der Verbindun- gen gemäss Formel III mit Verbindungen gemäss Formel IV kann z. B. derart durchgeführt werden, dass man die Produkte zusammen erhitzt. Bei einer vorteilhaften Ausführungsform verwendet man bei der Umsetzung einen Überschuss an Verbindungen gemäss Formel IV. Der überschuss kann nach der Umsetzung durch Destillieren entfernt werden. Man kann diese Umsetzung aber auch in Verdiinnungs- mitteln ausführen, gegebenenfalls unter Druck. Die Reaktion wird zweckmässig zwischen 60-250 ausgeführt.

Man erhält bei der Umsetzung die mit Halogen-Wasserstoffsäuren oder organischen Sulfosäuren gebildeten Salze der Verbindungen der Formel V. Aus den Salzen können die Basen-falls er wünscht-auf bekannte Weise in Freiheit gesetzt werden.

Bei der Behandlung von Verbindungen der Formel V mit Mitteln, welche zum Austausch von Hy droxyl-Gruppen mit Halogen geeignet sind, kann man nach bekannten Methoden verfahren, z. B. derart, dass man die Produkte mit Thionylchlorid, POCls, PBr3 oder POBr ;, behandelt. Man kann in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln arbeiten oder aber auch Verdünnungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, anwenden und ferner in Gegenwart von tertiären Basen, wie Pyridin, arbeiten. Wenn man von Verbindungen gemäss Formel V ausgeht, in welchen im Zuckeralkohol-Rest freie Hydroxyl- Gruppen zugegen sind, so werden diese freien Hy droxyl-Gruppen auch im Zuckeralkohol-Rest durch Halogen ersetzt.

Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens können z. B. wie folgt hergestellt werden : a) 4 g 1, 6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-dimethylen-D-mannit und 10 g ss-Oxy-äthylamin werden vermischt und während 8 Stunden auf 150 erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man das Reaktionsprodukt in 40 ml Wasser und gibt 5 g Kristallwasser enthaltendes Bariumhydroxyd hinzu. Nach 15 Minuten Erhitzen auf d'em Wasserbad destilliert man das Wasser und das überschüssige ss-Oxy-äthylamin ab und extrahiert d'ann den Rückstand mit 4 X 50 ml Isopropanol.

Nach dem Eind'ampfen des Extraktes bleiben 2 g rohes 1, 6-Di-(ss-oxy-äthyl)-amino-1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5dimethylen-D-mannit zurück. Das Oxalat, welches in an sich bekannter Weise hergestellt wird und in beinahe theoretischer Ausbeute anfällt, zersetzt sich bei 190 . b) 30 g 1, 6-Dichlor-1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5-dimethylen-D-mannit werden mit 100 ml Monoäthanolamin im Ölbad 3 Tage lang bei 150-160 gehalten, dann wird der Uberschuss an Monoäthanolamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst und mit 11, 5 g pulverisiertem Natriumhydroxyd versetzt.

Das ausgeschieden, Kochsalz wird durch Filtrieren entfernt und der Rückstand'nach dem Abdestillieren des Methanols in 200 ml Chloroform aufgenommen. Nach dem Entfernen des noch weiter ausgeschiedenen Salzes und nach dem Abdestillieren des Chloroforms bleibt das gleiche Rohprodukt wie nach Punkt a) zurück. c) 5 g 1, 6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-D-mannit werden mit 30 ml Aminoäthanol während 8 Stunden im Ölbad auf 150-160 erhitzt, dann wird der Dberschuss an Aminoäthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 100 ml Wasser und 5 g Kristallwasser enthaltendes Bariumhydroxyd. Man erwärmt während einer halben Stunde auf dem Wasserbad und dampft dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 3 X 100 ml Isopropanol extrahiert.

Nach dem Abdestillieren des Isopropanols bleibt das 1, 6-Di-(ss-oxy-äthyl)-amino-
1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-D-mannit in beinahe theoretischer Ausbeute (3, 3 g) als sirupartiges Produkt zurück. Das Oxalat, aus nassem Isopropanol umkristallisiert, zersetzt sich bei 212-214 . d) 10 g 1, 6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-Dmannit werden mit 60 g Diäthanolamin während 9 Stunden im Ölbad auf 150160 erhitzt. Dann wird das überschüssige Diäthanolamin bei 0, 01 mm Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und mit 15 g Kristallwasser enthaltendem Bariumhydroxyd während 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, dann das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert.

Das 1, 6-Di-(bis-ss-oxy-äthyl)- amino-1, 6-dlesoxy-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-D-mannit wird aus dem Rückstand mit Isopropanol extrahiert. Das Pikrat des sirupartigen Produktes schmilzt unter Zersetzung bei 148-150 . e) 5 g 1, 6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-D-mannit werden mit 30 g Methyl-äthanolamin im Ölbad während 8 Stunden auf 150-160 erhitzt. Danach wird der tYberschuss an Methyl-äthanolamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit 6 g Kristallwasser enthaltendem Bariumhydroxyd versetzt und zur Trockne verdampft.

Der Eindampf- rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Das Pikrat des nach dem Abtreiben des Chloroforms zurückgebliebenen sirupartigen 1, 6-Di- (ss-oxy-äthyl- methyl)-amino-1, 6-desoxy 2, 3, 4, 5-dibenzyltiden-D- mannits schmilzt bei 190-193 . f) 20 g 1, 6-Ditosyl-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-dulcit werden mit 110 ml Aminoäthanol im Ölbad während 9 Stunden auf 150-160 erhitzt. Dann wird der Überschuss an Aminoäthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit 20 g Kristallwasser enthaltendem Bariumhydroxyd versetzt. Hiernach wird zur Trockne verdampft und der Rest wiederholt mit Chloroform ausgezogen.

Nach dem Abtreiben des Chloroforms erhält man das 1, 64Di-(ss-oxy-äthyl)-amino-1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-dulcit als ein sirupartiges Produkt (13 g), dessen Oxalat nach dem Umkristallisieren aus nassem Isopropanol sich bei 215-218 zersetzt. g) 4 g 1, 6-Di- (ss-oxy-äthyl)-amino-1, 6-d'esoxy- 2, 3, 4, 5-dimethylen-D-mannit werden mit 40 ml Thionylchlorid vermischt und auf dem Wasserbad während 40 Minuten auf 65 erwärmt.

Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck bleibt das rohe Dihydrochlorid des 1, 6-Di-(ss-chlor-äthyl)-amino-1, 6-desoxy2, 3, 4, 5-dimethylen-D-mannits zurück. h) 3 g 1, 6-Di-(ss-Oxy-äthyl)-amino-1,6-desoxy2, 3, 4, 5-dhibenzyliden-D-mannit werden mit 30 ml Thionylchlorid auf dem Wasserbad während 15 Minuten auf 65 erwärmt.

Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck erhält man das rohe Dihydrochlorid des 1 @6-Di-(ss-chloräthyl)-amino-1,6-desoxy-2, 3, 4, 5 dibenzyliden-D-mannits. i) 10 g 1, 6-Di-(ss-oxy-äthyl)-amino-1, 6-desoxy2, 3, 4, 5-dibenzyliden-dulcit werden mit 50 ml Thionylchlorid auf dem Wasserbad während 20 Minuten auf 65 erwärmt. Man erhält dabei eine klare Lösung. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält so das rohe Dihydrochlorid des 1, 6-Di(ss-chlor äthyl)-amino-1, 6-desoxy-2 ; 3, 4, 5- dibenzyliden-dulcits.

Beispiele
1. 4 g des gemäss Punkt g) erhaltenen rohen
1, 6"Di- (ss-chlor-äthyl)-amino-1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5-di methylen-D-mannit-dihydrochlorid werden in 100 ml 10l/oiger wässriger Salzsäure 16 Stunden lang im Sieden gehalten. Die erhaltene Lösung wird nach dem Entfärben mit Tierkohle zur Trockne verdampft. Durch Umkristallisieren des festen Rückstandes aus 70 /eigem Athanol erhält man das Dihydrochlorid des 1, 6-Di-(sschlor-äthyl)-amino-1, 6desoxy-D-mannits, welches sich bei 240 zersetzt.

(a) 2D ^ t-18, 6 -o = 1, 8 in destilliertem Wasser.

Aus dem Dihydrochlorid kann die Base auf folgende Weise in Freiheit gesetzt werden : 0, 945 g des Dihydrochlorids werden in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 2, 5 ml 2n NaOH versetzt. Der sich ausscheidende wei#e Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt zersetzt sich nach vorangehendem Sintern bei 278.

2. 3 g des gemä# Punkt b) erhaltenen rohen Dihydrochloridts des 1, 6-Di-(ss-chlor-äthyl)-amino-
1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5-dibenzylhden-D-mannits werden in 50 ml 5 feiger wässriger Salzsäure unter Rück flu# während 5 Minuten im Sieden gehalten. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle hei# entfärbt, dann zur Trockne verdampft und der Rückstand aus 70 /o igem Äthylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das Dihydrochlorid des 1, 6-Di-(ss-chlor-äthyl)-amino-1,6-desoxy-D-mannits, also das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.

3. 10 g des gemä# Punkt i) erhaltenen rohen Dihyd. rochlorid ! s des 1, 6-Di-(ss-chlor-äthyl)-amino1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5-di-benzyliden-dulcits werden mit 100 ml 5 feiger wässriger Salzsäure unter Rückfluss zum Sieden gebracht und 5 Minuten lang gekocht.

Die erhaltene Lösung wird heiss mit Aktivkohle entfärbt. Nach de Verdampfen der Lösung zur Trockne wird der Rückstand aus 70% igem Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält das Dihydrochlorid des 1, 6-Di-(ss-chlor-äthyl)-amino-1, 6-desoxydulcits, welches unter Zersetzung bei 260-262 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von jS-Halogen-äthyl- aminen der Formel EMI3.1 worin X Halogen, Y Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff und R den Rest eines Zuckeralkohols oder einen entsprechenden Rest, in welchem ein Teil der OH Gruppen durch Halogen ersetzt sind, bedeutet und ferner die Gruppen EMI3.2 in der Formel I an Stelle von zwei Hydroxyl-Gruppen des Zuckeralkohols stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.3 in welcher R, einen Zuckeralkoholrest oder ein ent sprechendes Halogenderivat bedeutet, in welchem mindestens zwei Hydroxyl-Gruppen in Form von zyklischen Acetalen zugegen sind,

der Einwirkung von zur Spaltung von Acetaleh geeigneten Mitteln unterwirft.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Spaltung von Acetalen geeignete Mittel starke Säuren in wässriger oder alkoholischer Lösung verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff gemäss Formel II ein Derivat des Mannits verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 1, 6-Di (ss-chlor-äthyl)-amino-1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5-dimethyDen- D-mannit verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 1, 6-Di (ss ! ¯ chlor-äthyl)-amino-1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5-dibenzyliden-D-mannit verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gegekennzeichnet, dal3 man als Ausgangsstoff 1, 6-Di (ss-chlor-äthyl)-amino-1, 6-desoxy-2, 3, 4, 5-dibenzyl- iden-dulcit verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff gemäss Formel II eine Verbindung verwendet, in welcher Y Wasserstoff bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff gemäss Formel II eine Verbindung verwendet, in welcher Y einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff gemäss Formel II eine Verbindung verwendet, in welcher Y einen-CH2-CH2-Halogenrest bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff gemäss Formel II eine solche Verbindung verwendet, in welcher die Hydroxylgruppen zum Teil durch Halogen ersetzt sind.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff gemäss Formel II eine Verbindung verwendet, in welcher sämtliche Hydroxylgruppen in Form von zyklischen Acetalen zugegen sind.