CH358421A

CH358421A - Verfahren zur Herstellung neuer Äther und deren Salze

Info

Publication number: CH358421A
Authority: CH
Inventors: Karl Prof Dr Zeile; Werner Dr Schulz; Helmut Dr Wick
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1956-06-22
Filing date: 1957-06-07
Publication date: 1961-11-30

Description


  Verfahren     zur    Herstellung neuer Äther und deren     Salze       Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Her  stellung neuer Äther der Formel  
EMI0001.0003     
    worin n eine ganze Zahl von 2-4, R einen gesättig  ten oder ungesättigten     Alkylrest    mit 1-8 Kohlen  stoffatomen, wenn n 3 oder 4 ist, oder einen ge  sättigten oder ungesättigten     Alkylrest    mit 2-8       Kohlenstoffatomen,    wenn n gleich 2 ist,

   oder einen  gegebenenfalls substituierten     Cycloalkyl-    oder     Aral-          kylrest    und R' einen gegebenenfalls substituierten       Alkyl-    oder     Aralkylrest    bedeuten, und deren Salzen.  



  Es wurde nun gefunden,     d'ass    die Äther des     Nor-          tropins    und seiner durch Vergrösserung des     Pyrroli-          dinrings    des     Tropingerüsts    erhaltenen Homologen  wie die gemäss dem Verfahren des Hauptpatents her  gestellten Verbindungen den bereits     bekannten        Tro-          pinäthern    hinsichtlich ihrer     Antihistaminwirkung     überlegen sind.

   Die vorliegende     Erfindung        betrifft     daher ein     Verfahren    zur Herstellung neuer Äther der  Formel  
EMI0001.0025     
    worin n und R' die oben angegebene Bedeutung  haben, und deren Salzen.    Das     erfindungsgemässe        Verfahren    ist dadurch  gekennzeichnet, dass man     stickstoffhaltige        Alkohole     der Formel  
EMI0001.0030     
    mit Halogeniden der Formel     W-Hal        veräthert.     Wenn bei dieser Umsetzung die freien Ätherbasen  erhalten werden, so können dieselben in     ihre    Salze  übergeführt werden.  



  Die     erfindungsgemässe    Umsetzung erfolgt vor  zugsweise bei erhöhten Temperaturen in einem       inerten,    wasserfreien organischen Lösungsmittel, das  ein tertiäres Amin enthält. Bei dieser Arbeitsweise  fällt sofort das     halogenwasserstoffsaure        Salz    des       entprechenden    Äthers aus. Die stickstoffhaltigen  Alkohole werden vorzugsweise mit gegebenenfalls  substituierten     Diphenylmethyl-    oder     Diphenyläthyl-          alkoholen    oder Derivaten dieser Alkohole     veräthert.     



  Die stickstoffhaltigen     Alkohole    der oben ange  gebenen Formel werden, soweit noch     nicht    bekannt,  vorzugsweise durch     Kondensation    von     Dialdehyden,          Acetondicarbonsäure    und Ammoniak analog bekann  ten Verfahren     (Robinson,    J.     Chem.        Soc.    111, 762  und 876 [1917]; C. Schöpf und Mitarbeiter, Fiat  Review of     German        Science    37, 117-123) her  gestellt.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren  hergestellten neuen Äther und deren     Salze    sind wert  volle     Pharmaceutica,    insbesondere     Antihistaminica.     Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, ist das       Nortropin    -     benzhydrylätherhydrobromid    hinsichtlich      der Wirkungsdauer den in der Tabelle weiter ange  gebenen bekannten     Antihistaminen    überlegen.

   Neben  geringer Toxizität weist das Nortropinbenzhydryl-         äther-hydrobromid    eine geringe     spasmolytische    Wir  kung auf, so dass mit Nebenwirkungen nach Art des       Atropins    nicht zu rechnen ist.

    
EMI0002.0005     
  
    Antihistaminwirkung
<tb>  beim <SEP> Meerschweinchen <SEP> Lokalanästhesie <SEP> Toxizität <SEP> LDSo <SEP> bei
<tb>  Spasmolyse <SEP> Wirkungsdauer <SEP> beim <SEP> (Oberflächen- <SEP> subkutaner <SEP> Injektion
<tb>  Substanz <SEP> am <SEP> isol. <SEP> Darm <SEP> <B>1SO1.</B> <SEP> Darm <SEP> @istnminasthma, <SEP> anästhesie) <SEP> an <SEP> bei <SEP> weissen <SEP> Mäusen,
<tb>  gegen <SEP> ACh <SEP> der <SEP> Kaninchen <SEP> 5 <SEP> Tiere <SEP> je <SEP> geprüfte
<tb>  Diphen- <SEP> Wirkungsdauer <SEP> von
<tb>  Atropin <SEP> = <SEP> 1 <SEP> Cornea <SEP> Cocain <SEP> Dosis, <SEP> in <SEP> Klammern
<tb>  hydramin <SEP> = <SEP> 1 <SEP> Diphenhydramin <SEP> = <SEP> 1 <SEP> Gesamtzahl <SEP> derTiere
<tb>  = <SEP> 100
<tb>  p-Dimethylaminoäthyl- <SEP> '/40-1/50 <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 125 <SEP> mg/kg <SEP> (20)

  
<tb>  benzhydryläther-hydro  chlorid <SEP> (Diphenhydramin)
<tb>  Tropin-benzhydryläther- <SEP> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 250 <SEP> 10 <SEP> 46 <SEP> mg/kg <SEP> (25)
<tb>  hydrochlorid
<tb>  Tropin-p-chlor-benz- <SEP> 1/5 <SEP> 2 <SEP> 180 <SEP> 50 <SEP> 52,5 <SEP> mg/kg <SEP> (20)
<tb>  hydryläther-hydrochlorid
<tb>  Nortropin-benzhydryl- <SEP> <B>1/15Ö <SEP> 1/200</B> <SEP> 1,5-2 <SEP> 1450 <SEP> 50-60 <SEP> 92,5 <SEP> mg/kg <SEP> (20)
<tb>  äther-hydrochlorid
<tb>  Granatolin-benzhydryl- <SEP> 1/2ö <SEP> /25 <SEP> <B>1I15 <SEP> 1'20</B> <SEP> 60
<tb>  äther-hydrochlorid       <I>Beispiel 1</I>       8-Aza-bicyclo-[2,3,1        ]-octyl-(3)-benzhydryläther-          hydrobromid     Eine Lösung von 127 g (1     Mol)        N-nor-Tropin,

       494 g (2     Mol)        Benzhydrylbromid    und 186 g (1     Mol)          n-Tributylamin    in 250     cm3        absol.        Toluol    wird in  einem Rundkolben bei einer     Ölbadtemperatur    von  180  5 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt.

   Das Lösungs  mittel wird aus dem     Reaktionsgemisch    im Vakuum       abdestilliert    und der     als    Rückstand verbleibende  zähe ölige Äther mit     Aceton    angerührt, worauf er       sofort        durchkristallisiert.     



  Weisse Kristalle vom F. = 238-240      (Zers.)    aus       Acetonitril    oder     n-Propanol.     



       Ausbeute:        239,4        g        (63,3%        d.        Th.).          Papierchromatogramm:    reiner scharfer Fleck.

    Elementaranalyse:       ber.:        C        64,17        H        6,46        N        3,74%        Br        21,35          gef.:    64,15 6,64     3,740/0    21,11       Methansulfonat,    weisse Kristalle vom F. = 191 bis       193F    (unter     Zers.)    aus     Isopropanol/Isopropyl-          äther.     



  <I>Beispiel 2</I>       8-Aza-bicyclo-[2,3,1        ]-octyl-(3)-p-methoxy-          benzhydryläther-hydrochlorid     Eine Lösung von 12,7 g (0,1     Mol)        N-nor-          Tropin,    46,5 g (0,2     Mol)        p-Methoxybenzhydrylchlo-          rid    und 18,6 g (0,1     Mol)        n-Tributylamin    in 50     cm3          absol.        Toluol    wird in einem Rundkolben bei einer       Ölbadtemperatur    von 180  5 Stunden unter Rück  fluss erhitzt.

       Das    Lösungsmittel     wird    aus dem Reak  tionsgemisch     im    Vakuum     abdestilliert    und der als  Rückstand verbleibende zähe ölige Äther mit Aceton    und     Isopropyläther    angerührt, worauf er sofort       durchkristallisiert.     



       Weisse        Kristalle    vom F. = 223-224      (Zers.)    aus       n-Propanol.     



       Ausbeute:        25,0        g        (69,5%        d.        Th.).          Papierchromatogramm:    reiner scharfer Fleck.

    <I>Beispiel 3</I>       8-Aza-bicyclo-[2,3,1        ]-octyl-(3)-p-clalor-          benzhydryläther-hydrochlorid     Eine Lösung von<B>12,7</B> g (0,1     Mol)        N-nor-Tropin,     47,2 g (0,2     Mol)        p-Chlorbenzhydrylchlorid    und  18,6 g (0,1     Mol)        n-Tributylamin    in 50     cm3    absolu  tem     Toluol    wird in einem Rundkolben bei einer       Ölbadtemperatur    von 180  5 Stunden unter     Rückfluss     erhitzt.

   Das Lösungsmittel wird aus dem Reaktions  gemisch im Vakuum     abdestilliert    und der als Rück  stand verbleibende zähe ölige Äther mit Aceton und       Isopropyläther    angerührt, worauf er sofort durch  kristallisiert.  



  Hellgelbe Kristalle vom F. = 192-193   aus     n-Propanol/Isopropyläther.          Ausbeute:        20,0        g        (53%        d.        Th.).          Papierchromatogramm:    reiner Fleck.  



  <I>Beispiel 4</I>  Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeits  weise erhält man  <I>a)</I>     9-Aza-bicyclo-[3,3,1        ]-rconyl-(3)-benzhydryläther-          hydrobromid     Weisse Kristalle vom F. = 242-243  aus     Äthyl-          alkohol,        Ausbeute        49,5        g        (66%        d.        Th.).         <I>b)</I>     9-Aza-bicyclo-[3,3,1]-nonyl-(3)-benzhydryläther-          methansul        f        onat     Weisse Kristalle vom F.

   = 190-l92 , aus     Iso-          propanol/Isopropyläther.     <I>Beispiel S</I>       10-Aza-bicyclo-[4,3,1        ]-decyl-(3)-benzhydryläther-          hydrobromid     Weisse Kristalle vom F. = 190-192  aus     Iso-          Methanol.        Ausbeute:        27,4        g        (68,2%        der        Theorie).     Die Herstellung erfolgt durch     Verätherung    von       Homogranatolin    nach der in den vorhergehenden  Beispielen beschriebenen Arbeitsweise.

    



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe können  in üblichen pharmazeutischen Formulierungen zur  Verwendung gelangen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Äthern der Formel EMI0003.0021 worin R' einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Aralkylrest und n eine ganze Zahl von 2-4 bedeutet, sowie der Salze dieser Äther, dadurch ge kennzeichnet, dass man stickstoffhaltige Alkohole der Formel EMI0003.0028 mit Halogeniden der Formel W-Hal veräthert. UNTERANSPRüCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verätherung bei erhöhten Temperaturen in einem inerten wasserfreien; organi schen Lösungsmittel, das ein tertiäres Amin enthält, durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ge gebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl- oder Di- phenyläthylhalogenid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Ätherbasen in ihre Salze überführt.