CH359144A

CH359144A - Verfahren zur Herstellung von leicht wasserlösliche Salze bildenden basischen Derivaten des Salicylamids

Info

Publication number: CH359144A
Authority: CH
Inventors: Ferdinand Dr Dengel
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1956-09-05
Filing date: 1957-08-14
Publication date: 1961-12-31

Description


  Verfahren zur Herstellung von leicht wasserlösliche Salze bildenden basischen Derivaten  des     Salicylamids       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von basisch substituierten Derivaten des       Salicylamids    der Formel  
EMI0001.0003     
    wobei     R,    Wasserstoff oder niedriges     Alkyl,        R,    und       R"    gegebenenfalls substituierte     Alkylreste    mit bis zu  4     Kohlenstoffatomen,    oder auch zusammen mit dem  Stickstoff ein     heterocyclisches    Ringsystem, wie den       Piperidin-,        Pyrrolidin-,

          N-Methylpiperazin-    oder       Morpholinring,    und X eine     Alkylengruppe    mit 2  oder 3     Kohlenstoffatomen    bedeuten, welches da  durch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung  der Formel  
EMI0001.0017     
    mit einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0018     
    kondensiert, worin R eine freie oder geschützte     Oxy-          gruppe    bedeutet, und Y und Z Reste sind, die sich  bei der Kondensation mit Ausnahme einer in einem  von ihnen vorhandenen  
EMI0001.0021     
    abspalten und, falls R eine geschützte     Oxygruppe     ist, die     Oxygruppe    freisetzt.  



  Die neuen Verbindungen bilden mit Säuren  leicht wasserlösliche Salze, deren     wässrige    Lösungen  haltbar sind und bei Injektionen vom Gewebe reizlos  vertragen werden. Sie ermöglichen daher auch die       parenterale    Verabreichung der neuen Abkömmlinge  des in der Therapie von Rheumatiden vielgebrauch  ten     Salicylamids,    dessen breiterer Verwendung seit  her seine Schwerlöslichkeit in Wasser     hindernd    im       Wege        stand.        Während        Salicylamid        nur        zu        0,

  2%        in     Wasser löslich ist, lassen sich von den     Salzen    der  neuen     Salicylsäureamidderivate        wässrige    Lösungen       mit        einem        Wirkstoffgehalt        von        75%        und        darüber     herstellen. In Kombination mit andern, ähnlich wir  kenden Stoffen, wie     1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-di-          methylamino-pyrazolon    wirken sie in wässriger Lö  sung auf die letzteren als     Lösungsvermittler.     



  Man kann z. B. nach an sich bekannten Ver  fahren     Salicylsäure    oder deren funktionelle Derivate,  wie Ester oder das Säurechlorid,     gegebenenfalls    nach  vorheriger Maskierung der     phenolischen    OH-Gruppe,  mit Diaminen der Formel  
EMI0001.0052     
    kondensieren und sodann gegebenenfalls die mas  kierte OH-Gruppe wieder freisetzen.  



  Oder man kann     Salicylamid,    dessen     Hydroxyl-          gruppe    z. B. durch einen.     Acylrest,    wie den     Acetyl-          oder        Carbomethoxy-Rest,    oder durch den     Benzyl-          oder        Carbobenzoxy-Rest    geschützt ist, mit einem  entsprechenden Halogenamin der Formel    
EMI0002.0001     
    kondensieren und darauf die maskierte OH-Gruppe  wieder     freisetzen,    z.

   B. in an sich bekannter Weise  durch vorsichtige     Verseifung    oder im Falle der       Benzyl-    bzw. der     Carbobenzoxygruppe    durch kata  lytische Hydrierung.  



  <I>Beispiel 1</I>       N-(ss        Dimethylamino-äthyl)-salicylamid     Eine Mischung von 152,1 g (1     Mol)        Salicylsäure-          methylester    mit 176,2 g (2     Mol)        Ni        Dimethyl-          äthylendiamin    wird in einem mit Kolonne und ab  steigendem Kühler versehenen Kolben     im    Ölbad auf  140  so lange erhitzt, bis kein Methanol mehr über  geht.

   Darauf entfernt man den     überschuss    der Base  durch weiteres Erhitzen im Vakuum bei 10     Torr.     Der Rückstand wird in 800     cm3        Isopropanol    gelöst  und mit     Chlorwasserstoffgas    angesäuert, worauf sich  beim Stehen im Kühlschrank 220 g     N-(ss-Dimethyl-          amino-äthyl)-salicylamid-hydrochlorid    in     kleinen     weissen Kristallen vom F. 144,5-146  abscheiden.  Ausbeute:     9011/o    der Theorie.

   Das Hydrochlorid ist       in        Wasser        von        23         zu        75%        löslich.       <I>Beispiel 2</I>       N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid     Eine Mischung von 152,1 g (1     Mol)        Salicyl-          säuremethylester    mit 232,4 g     Ni        Diäthyl-äthylen-          diamin    wird am absteigenden Kühler im Ölbad auf  130-140  5 Stunden erhitzt, wobei das sich ab  spaltende Methanol zusammen mit geringen Mengen  Base übergeht.

   Man     destilliert    darauf im Vakuum  (10     Torr)    den     Überschuss    des     Ni        Diäthyl-äthylen-          diamins    ab (110 g), löst den Rückstand in einer       Mischung    von 400     cm3        Isopropanol    und 400     cm3     Äther und säuert durch Einleiten von gasförmiger  Salzsäure an, worauf sich das Hydrochlorid des       N-(ss-Diäthylamino-äthyl)

  -salicylamids    beim Stehen  im     Kühlschrank    als weisses Kristallpulver in einer       Ausbeute        von        248        g        =        91%        der        Theorie        abscheidet.     F. 97-99  (aus     Isopropanol).    Das Hydrochlorid ist       in        Wasser        von        23         zu        80,1%        löslich;

          auf        Zusatz        von          Kaliumkarbonatlösung    wird die Base abgeschieden,  welche bei 140-141 /0,0l     Torr    siedet.    <I>Beispiel 3</I>         N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid     Eine Lösung von 40g (0,175     Mol)        Salicylsäure-          benzyläther    und 20,5 g (0,175     Mol)

          Ni        Diäthyl-          äthylendiamin    in 200     cm3    heissem     Tetrahydronaph-          thalin    wird am absteigenden     Kühler    bei normalem  Druck     abdestilliert,    wobei mit den ersten 80     cm3     Destillat 3,1     cm3    Reaktionswasser übergehen, das  3,0 g der     Diaminobase    enthält.

   Das restliche     Tetra-          hy        dronaphthalin    wird     im    Vakuum abgedampft, der  ölige Rückstand in 2n     Salzsäure    gelöst, durch Aus  schütteln mit Äther nicht umgesetzter Salicylsäure-         benzyläther    entfernt und die Base aus Ätherlösung  durch Versetzen mit konzentrierter     Kaliumkarbonat-          lösung    abgeschieden.

   Die abgeschiedene Base wird  in     Isopropanol    aufgenommen und durch Einleiten  von     Chlorwasserstoffgas    in das Hydrochlorid um  gewandelt, wobei man 38,7 g     2-Benzyloxy-N-(ss-di-          äthylamino    -     äthyl)    -     benzamid-hydrochlorid        =        61%     der Theorie erhält. F. 119-121  (aus     Isopropanol).     



  35 g des erhaltenen Hydrochlorids werden in  200     cm3    Methanol gelöst und nach Zugabe von  1     cm3    Eisessig mit 5 g     Palladium-Kohle    mit Wasser  stoff geschüttelt, wobei die berechnete Wasserstoff  menge innerhalb einer Stunde aufgenommen wird.  Man trennt vom Katalysator ab, dampft die Lö  sung ein, löst den Rückstand in 30 cm 2 heissem       Isopropanol    und fügt einige Tropfen alkoholische       Salzsäure    hinzu. Es scheiden sich 25 g =     95"/ &     der  Theorie     N-(B-Diäthylamino-äthyl)-salicylamidhydro-          chlorid    als weisses Kristallpulver vom F. 97-98,5   (aus     Isopropanol)    ab.

    



  Wird die Kondensation von     Athylendiamin    mit       Salicylsäure    anstelle von deren     Benzyläther    durch  geführt, so ist die Ausbeute an Kondensationspro  dukt wesentlich geringer.    <I>Beispiel 4</I>       N-(f=Diäthylamino-äthyl)-salicylamid     In eine eisgekühlte Lösung von 69 g     Salieyl-          säure,    58,1 g (0,5     Mol)        N,

  -Diäthyl-äthylendiamin     und 400     cm3    Chlorbenzol wird unter Rühren die  Lösung von 24 g     Phosphortrichlorid    in 80     cm3     Chlorbenzol bei 5-10      zugetropft.    Anschliessend er  hitzt man unter weiterem Rühren 6 Stunden auf  dem siedenden Wasserbad, trennt darauf das Chlor  benzol von dem abgeschiedenen öligen Reaktions  produkt ab, löst in Wasser und     extrahiert    erschöpfend  mit Äther. Darauf sättigt man mit festem     Kalium-          carbonat    und nimmt die     Phenolbase    in Äther auf.

    Nach Trocknen über     Kaliumcarbonat    wird der Äther  verdampft, der Rückstand in     Isopropanol    aufgenom  men und mit     Salzsäure-Gas    angesäuert. Es scheiden  sich 75 g     N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid-hydro-          chlorid        (55%        der        Theorie)        ab.        F.        98,5         (aus        Iso-          propanol)

  .    Aus dem     abdekantierten    Chlorbenzol  können noch weitere     911/o    der Theorie Hydrochlorid  isoliert werden.  



  Anstelle von     Phosphortrichlorid    können auch  andere saure Kondensationsmittel, wie     Thionyl-          chlorid,        Phosphorpentoxyd    oder konzentrierte  Schwefelsäure, verwendet werden.    <I>Beispiel 5</I>       N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid     <B>107,1</B> g (0,5     Mol)        Salicylsäure    -     phenylester          (Salol)    werden zusammen mit 58,1 g (0,5     Mol)          Ni        Diäthyl-äthylendiamin    eine Stunde im Ölbad auf  130  zweckmässig unter Stickstoff erwärmt.

   Darauf  lässt man auf 80  abkühlen, destilliert das entstandene  Phenol im Vakuum ab, wobei man die Temperatur  gegen Ende wieder auf 130  ansteigen lässt, löst      den Rückstand in 180 cm-     Isopropanol    und säuert  durch Einleiten von Salzsäure-Gas an. Beim Stehen  im Kühlschrank scheiden sich 116 g     N-(B-Diäthyl-          amino-äthyl)-salicylamid-hydrochlorid        =        85%        der     Theorie ab.  



  <I>Beispiel 6</I>       N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid     242,1 g (1     Mol)        2-Benzyloxy-benzoesäure-me-          thylester    (F. 46-47 ) und 116,2 g (1     Mol)        Ni        Di-          äthyl-äthylendiamin    werden im Ölbad 6 Stunden  auf 160-180  erhitzt, wobei Methanol     abdestilliert.     Anschliessend werden im Vakuum flüchtige Anteile    entfernt, das klare, hellgelbe Reaktionsprodukt in  320     cm3        Isopropanol    gelöst und mit Salzsäure-Gas  angesäuert.

   Im Kühlschrank scheiden sich 254 g  (700/a der Theorie)     2-Benzyloxy-N-(ss-diäthylamino-          äthyl)-benzamid-hydrochlorid    ab.  



  215 g des erhaltenen     Hydrochlorids    werden, wie  in Beispiel 3 beschrieben, in Gegenwart von     Palla-          dium-Kohle    katalytisch hydriert, und man erhält  nach dem Aufarbeiten 152 g     N-(ss-Diäthylamino-          äthyl)-salicylamid-hydrochlorid        =        94%        der        Theorie.     



  Nach den Verfahren von Beispiel 1 bzw. Bei  spiel 5 werden in analoger Weise die folgenden ba  sischen Derivate des     Salicylamids    hergestellt:  
EMI0003.0030     
  
    Salicylsäure- <SEP> Alkylendiaminkomponente <SEP> Bas. <SEP> subst. <SEP> Salicylsäureamid
<tb>  komponente
<tb>  Salicylsäure- <SEP> Ni <SEP> Di-n-butyl-äthylendiamin <SEP> N-(Di-n-butylamino-ss-äthyl)-salicylamid-hydro  methylester <SEP> chlorid. <SEP> F. <SEP> 120-121,5 
<tb>  Salicylsäure- <SEP> y-Dimethylamino-aminopropan <SEP> N-(Dimethylamino-y-propyl)-salicylamid-hydro  methylester <SEP> chlorid. <SEP> F. <SEP> 138-139,5 
<tb>  Salicylsäure- <SEP> y-Diäthylamino-aminopropan <SEP> N-(Diäthylamino-y-propyl)-salicylamid-hydro  methylester <SEP> chlorid. <SEP> F. <SEP> 85 . <SEP> Bioxalat <SEP> F.

   <SEP> 166,5 
<tb>  Salicylsäure- <SEP> 1-(ss-Amino-äthyl)-piperidin <SEP> N-(1-Piperidino-ss-äthyl)-salicylamid-hydrochlorid
<tb>  methylester <SEP> F. <SEP> 190-192 
<tb>  Salicylsäure- <SEP> 1-Methyl-4-ss-amino-äthyl-piperazin <SEP> N-(1-Methylpiperazino-4-ss-äthyl)-salicylamid  phenylester <SEP> KplO <SEP> 86 ; <SEP> Dihydrochlorid <SEP> F. <SEP> 255  <SEP> (Zers.) <SEP> dihydrochlorid. <SEP> F. <SEP> 260 
<tb>  Salicylsäure- <SEP> N-(j3-Amino-äthyl)-morpholin <SEP> N-(N'-Morpholino-ss-äthyl)-salicylamid
<tb>  phenylester <SEP> Kplo <SEP> 85  <SEP> Base <SEP> F. <SEP> 97-98 . <SEP> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 247-248,5 
<tb>  Salicylsäure- <SEP> 4-Methyl-5-(ss-amino-äthyl)-thiazol <SEP> N-(4-Methylthiazol-5-ss-äthyl)-salicylamid
<tb>  methylester <SEP> Kpo,l <SEP> 84-85 ;

   <SEP> Dihydrochlorid <SEP> F. <SEP> 253  <SEP> Base <SEP> F. <SEP> 158,5-159,5 . <SEP> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 171-173,5 
<tb>  (Zers.)
<tb>  Salicylsäure- <SEP> N,-Methyl-Ni <SEP> (B-di-n-butylamino-äthyl)- <SEP> N-[N'-Methyl-N'-(ss-di-n-butylamino-äthyl)-ss  methylester <SEP> äthylendiamin <SEP> amino-äthyl]-salicylamid
<tb>  Base <SEP> Kpo,l <SEP> 180-190 ;

   <SEP> Bioxalat <SEP> F. <SEP> 146-148 
<tb>  Salicylsäure- <SEP> 2-(ss-Amino-äthyl)-1-(3',4'-diäthoxy- <SEP> N-@2-[1-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy  phenylester <SEP> benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-diäthoxy- <SEP> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl]-ss-äthyl@-salicylamid
<tb>  isochinolin
<tb>  Kpo,1233 , <SEP> F.65 
<tb>  Dihydrochlorid <SEP> F.

   <SEP> 184-185        <I>Beispiel 7</I>       N-Methyl-N-(ss-diäthylamino-äthyl)-salicylamid     Zu einer Lösung von 77 g     O-Acetyl-salicylchlorid     in 200     cm3    Äther lässt man unter Kühlung und  Rühren die Lösung von 50,5g     Nl-Methyl-N2        di-          äthyl-äthylendiamin    in Äther innerhalb zwei Stun  den bei     5-10     zufliessen und rührt noch eine halbe  Stunde weiter.  



  Zur Abspaltung der     Acetylgruppe    wird das Re  aktionsprodukt mit der Lösung von 40g Natrium  hydroxyd in 250     cm3    Wasser eine Stunde auf dem  Wasserbad erhitzt. Man stellt die Mischung mit  konzentrierter Salzsäure auf     pH    3 ein, fügt 50 g  festes     Kaliumcarbonat    hinzu und nimmt die Base    in Äther auf. Der     Abdampfrückstand    der Äther  lösung wird bei 0,1     Torr    destilliert und liefert 75 g       (72%        der        Theorie)        N-Methyl-N-(ss-diäthylamino-          äthyl)-salicylamid    vom Kp 153 .  



  Durch Lösen der Base in dem     doppelten    Volu  men     Isopropanol    und Einleiten von Salzsäure-Gas  bis zur sauren Reaktion erhält man 69 g des     Hydro-          chlorids    vom F. 113-115 .  



  <I>Beispiel 8</I>       N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid     100 g (0,44     Mol)        Salicylamid    -     benzyläther          (2-Benzyl-oxybenzamid)    vom F. 117-119  und  20,2 g     Natriumamid    werden in 500     cm3        Xylol    unter      Rühren 40 Minuten     am        Rückfluss    gekocht.

   Zu dem       breiartig    verdickten Kolbeninhalt lässt man unter  lebhaftem Rühren und Kochen innerhalb einer  Stunde die Lösung von 62,6 g frisch destilliertem       iss-DiäthyIamino-chloräthan    (0,46     Mol)    in 100     cm3          Xylol        zufliessen,    man kocht noch 2 Stunden weiter,  tropft dann 200     cm-'    Wasser ein, säuert mit ver  dünnter Salzsäure an und trennt das     Xylol    ab.

   Beim       Versetzen    der     wässrigen    Lösung mit festem     Kalium-          carbonat        scheiden        sich        117,5        g        (82%        der        Theorie)          N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid-benzyläther    als  dickes öl aus.

   Man führt die Base durch Lösen in       Isopropanol    und Einleiten von     Salzsäuregas    unter  Kühlung in das Hydrochlorid über, das nach dem       Umkristallisieren    aus     Isopropanol    bei 120  schmilzt.  



  Durch Schütteln der     Methanollösung    des Salzes  mit Wasserstoff in Gegenwart von     Palladium-Kohle          erhält        man        in        92%iger        Ausbeute        das        Hydrochlorid     des     N-(f-Diäthylamino-äthyl)-salicylamids.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von leicht wasser lösliche Salze bildenden basischen Derivaten des Salicylamids der Formel EMI0004.0039 worin Ri Wasserstoff oder einen niedrigen Alkyl- rest, R2 und R,

gegebenenfalls substituierte Alkyl- reste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder auch zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocycli- sches Ringsystem und X eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet,, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0053 mit einer Verbindung der Formel EMI0004.0054 kondensiert, worin R eine freie oder geschützte Oxy- gruppe bedeutet und Y und Z Reste sind,

die sich bei der Kondensation mit Ausnahme einer in einem von ihnen vorhandenen EMI0004.0057 abspalten, und falls R eine geschützte Oxygruppe ist, die Oxygruppe freisetzt. UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Salicylsäure, deren Oxy- gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Di- amin der Formel EMI0004.0067 kondensiert und dann gegebenenfalls die Oxygruppe freisetzt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man einen Ester der Salicylsäure, dessen Oxygruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Diamin der Formel EMI0004.0072 kondensiert und dann gegebenenfalls die Oxygruppe freisetzt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid der Sali- cylsäure, dessen kernständige Oxygruppe gegebenen falls geschützt ist, mit einem Diamin der Formel EMI0004.0080 kondensiert und dann gegebenenfalls die Oxygruppe freisetzt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Salicylamidderivat der Formel EMI0004.0083 worin R eine geschützte Oxygruppe und R, Wasser stoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, mit einem Halogenamin der Formel EMI0004.0087 kondensiert und anschliessend die Oxygruppe frei setzt.