CH359439A

CH359439A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Cycloalkanonen

Info

Publication number: CH359439A
Authority: CH
Inventors: Hellmut Dr Ueberwasser
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-12-18
Filing date: 1956-12-18
Publication date: 1962-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Cycloalkanonen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 2-(?1'-Cycloalkenyl) - 2 - aminoalkyl - cycloalkanonen, insbesondere von 2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-aminoalkylcyclopentanonen, und ihren Salzen. Die cydischen ; Radikale k¯nnen substituiert sein, beispielsweise Alkylreste, wie die Methylgruppe, enthalten. Die Aminogruppe des Aminoalkylrestes ist z. B. eine niedermolekulare Alkylamino-, Oxyalkylamino-oder Dialkylaminogruppe, z. B. ein Oxyäthylaminorest, vorzugsweise aber der Rest eines cyclischen Amins, vor allem eines Morpholins, Thiomorpholins, ferner beispielsweise eines Pyrrolidins, Piperidins, Piperazins, Pipecolins oder hydrierten Chinolins.

Der Alkylenrest der Aminoalkylgruppe kann gerade oder verzweigt sein ; bevorzugt ist er eine Kette mit 2-3 Kohlenstoffatomen, die mit Alkylresten, vor allem mit dem Methylrest, substituiert sein kann. Verbindungen dieser Art sind in erster Linie 2- (dl'-Cyclo- pentenyl)-2-morpholinoalkyl-cyclopentanone und ; 2-(?1'-Cyclopentenyl) - 2 - thiomorpholinoalkyl-cyclopentanone.

Die neuen Verbindungen sind analgetisch wirksam. Sie besitzen ausserdem eine neuartige Wirkung auf die zentrale Atemsteuerung und können als Hustenmittel verwendet werden. Hierfür eignen sich besonders 2- (z'-Cyclopentenyl)-2- (/ ?-morpholino- äthyl)-cyclopentanon und 2- Cyclopentenyl)-2- (, B-thiomorpholinoäthyl)-cyclopentanon und ihre Salze.

Es wurde gefunden, dass man Verbindungen dieser Art erhält, wenn man in den cyclischen Resten gegebenenfalls substituierte 2- l-Cycloalkenyl3-2- (Z-alkyl)-cycloalkanone, worin Z für eine reak tionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem Amin umsetzt.

Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, in erster Linie der Halogenwasserstoffsäuren, und ferner der Alkyl-und Arylsulfonsäuren, z. B. der r p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung wird in bekannter Weise ausgeführt.

Je nach der Arbeitsweise werden die Verfahrensprodukte in Form ihrer Basen oder Salze erhalten.

Von den freien Basen lassen sich die Salze gewinnen, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, SchwefelsÏure, PhosphorsÏure, Rhodanwasserstoffsäure, EssigsÏure, PropionsÏure, ¯pfelsÏure, Oxalsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, ToluylsÏuren, SalicylsÏure, p-Amino-solicylsäure, MethansulfonsÏure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfon- säure, BenzolsulfonsÏure oder Toluolsulfonsäure.

Beispiel 1
Ein Gewichtsteil 2- (?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-chlor äthyl)-cyclopentanon der Formel
EMI1.1
Kp 0 09 mm = 82-830, wird in der fünffachen Menge Morpholüi gelöst und während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und darauf das überschüssige Morpholin im Vakuum entfernt.

Man erhält durch Lösen in verdünnter SalzsÏure, Ausschütteln der sauren Lösung mit Äther, darauffolgendes Alkalischstellen mit Natronlauge und Aufnehmen des sich abscheidenden basischen Ols in Ather und anschliessende Destillation unter 0, 05 mm Druck bei 114 2- (?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-morpholino-Ïthyl)cyclopentanon vom Kpoo35mm= 112 dessen Hydrochlorid aus verdünntem Alkohol mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert und bei 209 schmilzt, sein Jodmethylat bei 106 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(z ? l'-Cy- clopentenyl)-2- kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Suspension von 5 Gewichtsteilen unter Toluol fein zerriebenem Natriumamid in 10 Volumteilen Toluol und 12 Volumteilen Ather werden 18 Gewichtsteile 2-Cyclopentylid'en-cyclopentanon und 16 Gewichtsteile ss-Bromäthyl-vinyläther nacheinander in Portionen unter Rühren zugefügt, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 45 gehalten wird. Nach Abklingen der Wärmetönung rührt man während 12 Stunden bei dieser Temperatur.

Nachdem man das Reaktionsgemisch noch während 1 Stunde auf 65 erwärmt hat, wird erneut gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von Wasser und Ather das Gemisch in zwei Schichten getrennt, wovon man die organische nach dem Trocknen der fraktionierten Destillation unterwirft. Man erhält 2- (3- Oxa - 4 - pentenyl)-2-?1'-cyclopentenyl-cyclopentanon der Formel
EMI2.1
als nahezu farbloses Íl, welches in einem Vakuum von 0, 17 mm bei 840 destihiert. 8, 2 Gewichtsteile dieses Vinyläthers werden in 200 Volumteilen 50% igem Alkohol unter Stickstoff auf 75 erhitzt, 7 Volumteile konz. Salzsäure zugegeben und während 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten.

Man kühlt unter Stickstoff auf 20¯ und neutralisiert durch Zugabe von 8, 5 Volumteilen lOn Natronlauge. Man engt das Gemisch im Vakuum auf das halbe Volu- men ein und gewinnt das sich abscheidende 2- (dol'- Cyclopentenyl)-2- (ss-oxyäthyl)-cyclopentanon der Formel
EMI2.2
als helles 01, welches bei 93 (0, 08 mm) destilliert.

5 Gewichtsteile dieses bicyclischen Alkohols werden, in 10 Volumteilen Pyridin gelöst, bei-10 mit 4, 5 Volumteilen Thionylchlorid vermischt. Nach mehrstündigem Rühren bei 22 wird das Gemisch noch während 5 Minuten auf 90 erhitzt. Das Aufarbeiten des abgekühlten Reaktionsgutes erfolgt durch Zugabe von Eis, Äther und Wasser. Nach Abtrennen der Atherschicht wäscht man diese mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser. Nach dem Trocknen erhält man daraus durch Destillation unter 0, 09 mm Druck bei 82-83 das 2-(Sl-Cyclo- pentenyl)-2-(¯-chlorÏthyl)-cyclopentanon.

Beispiel 2
1 Gewichtsteil 1 2- ('-CycIopentenyl)-2- (-chlor- äthyl)-cyclopentanon wird mit der doppelten Menge Äthanolamin während 2 Stunden unter Turbinieren und langsamem Oberleiten von Stickstoff in einem Heizbade von 140 erhitzt und danach das zwei- schichtige Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt.

Durch Lösen in verdünnter Salzsäure, kurzes Erwärmen auf 80 , Alkalischstellen der gekühlten sauren Lösung mittels fester Pottasche unter Zugabe von Äther gewinnt man aus der Atherlösung nach Trocknen mit Pottasche durch Destillation in einem Vakuum von 0, 1 mm bei 79-82 das 2-(?1' Cyclopentenyl)-2-[¯-(¯'-oxyÏthylamino)-Ïthyl]-cyclo pentanon als nahezu wasserhelles 01. Das Hydrochlorid dieser Base wird erhalten, indem man 61 Gewichtsteile des bicyclischen Äthanolamins in der dreifachen Menge Alkohol löst, 41 Volumteile 6, 25n Salzsäure zusetzt (worauf sich ein pH-Wert von etwa 6, 5 einstellt), bei 35 Badtemperatur im Vakuum ganz einengt, in 10 Volumteilen Alkohol wieder löst und bis zur beginnenden Trübung Essigester zugibt.

Die so gewonnenen farblosen Kristalle schmelzen bei 168-169 .

In analoger Weise, unter Verwendung von Di äthanolamin bzw. N-Butyl-äthanolamin anstelle von primärem Athanolamin, lassen sich herstellen :
2-(?1'-Cyclopentenyl) - 2 - [¯-(dioxyÏthyl - amino) äthyl]-cyclopentanon, Kp. 175-177 (0, 1 mm), Hydrochlorid F. 105-106 ;
2-(?1'-Cyclopentenyl) - 2 - [¯ - (N - butyl - N-¯'-oxy Ïthyl-amino)-Ïthyl]-cyclopentanon, Kp. 140 (0, 16 Millimeter).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Xl-Cy- clopentenyl)-2-(ss-chloräthyl)-cyclopentanon kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Dispersion von 12, 5 Gewichtsteilen Natriumhydrid in 120 Volumteilen absolutem Dioxan gibt man unter Rühren 74 Volumteile 2-Cyclo pentyliden-cyclopentanon. Die Bildung der organischen Natriumverbindung kommt langsam in Gang, sie wird durch AnwÏrmen auf 45 beschleunigt. Die Reaktionstemperatur mu¯ danach durch Kühlung bei 42-47 gehalten werden. Wenn die spontane Wasserstoffentwicklung nachlässt, kühlt man auf 20 und setzt 95 Volumteile ss-Chloräthylbromid in einer Portion zu, worauf die Wasserstoffentwicklung wieder lebhaft wird. Die Temperatur soll durch Kühlung bei 40-45 gehalten werden.

Mit dem Wasserstoff kann bei zu rasch geleiteter Reaktion auftretendes Vinylchlorid entweichen. Durch allmähliche Zugabe von weiteren 200 Volumteilen absolutem Dioxan wird das Reaktionsgemisch in rührbarer Form gehalten. Nach beendetem Umsatz wird das Reaktionsgemisch noch langsam auf 100 erhitzt und diese Temperatur während 30 Minuten beibehalten. Nach Abkühlen auf 15¯ l¯st man die abgeschiedenen Salze durch Zugabe von 100 Volumteilen Wasser.

Durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Äther bilden sich gut trennbare Schichten. Aus der organischen Schicht erhält man nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat durch fraktionierte Destillation 2-(21-Cyclopentenyl)-2- (-chloräthyl)-cyclo pentanon.

Beispiel 3
Erhitzt man 1 Gewichtsteil 2- (dl'-Cyclo- pentenyl)-2- (ss-chloräthyl)-cyclopentanon mit der zehnfachen Menge Piperazin während 40 Minuten in einem Bad von 140 und entfernt dann das über- schüssige Piperazin im Vakuum, nimmt den Rück- stand in verdünnter Salzsäure auf und stellt die salzsaure Lösung nach kurzem Erwärmen auf 80 und nachfolgendem Abkühlen und Zugeben von Ather mittels fester Pottasche alkalisch, so gewinnt man aus der mit Pottasche getrockneten Ätherlösung durch Destillation bei 124-125 unter 0, 05 mm Druck das 2-(zl'-Cyclopentenyl)

-2- (-piperazino- äthyl)-cyclopentanon der Formel
EMI3.1
als leicht gelbliches, dünnflüssiges 01, das nach Neutralisation mit Salzsäure ein aus alkoholischer Lösung kristallisierendes Dihydrochlorid bildet, welches nach vorangehender Verfärbung bei 280 unter Zersetzung schmilzt.

Ersetzt man in diesem Beispiel das Piperazin durch N-Monomethyl-piperazin bzw. durch N--Oxy- äthyl-piperazin, so gewinnt man in der beschriebenen Weise : 2-(dl-Cyclopentenyl)-2- [ss- (4"-methyl-1"-pi- perazino)-Ïthyl]-cyclopentanon, Kp. 120¯ (0, 06 mm), Dihydrochlorid F. 288 (nach vorangehender Verfärbung) ;
2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-[¯-(4"-¯-oxyÏthyl)-1"-piperazino)-äthyl]-cyclopentanon, viskoses O1 vom Kp. 174¯ (0, 06 mm), Dihydrochlorid F. 278 (Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Suspension von 12 Gewichtsteilen feinkörnigem Natriumhydrid in 120 Volumteilen absolutem Dioxan fügt man in einer Portion 74 Gewichtsteile 2-Cyclopentyliden-cyclopentanon.

Die durch ganz kurzes Anwärmen in Gang gebrachte Reaktion wird durch äussere Kühlung bei 42-47 gehalten. Nach dem Abklingen der spon- tanen Wasserstoffentwicklung rührt man noch weitere 2 Stunden unter äusserer Wärmezufuhr bei dieser Temperatur. Dann kühlt man auf + 10¯ und setzt 110 Gewichtsteile (durch Waschen in Toluollösung mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat bzw. durch azeotropes Entfernen des Wassers mit dem abdestillierten Toluol getrockneten und gereinigten) Athylenchlorhydrin-benzolsulfonsäureester auf einmal zu.

Das Reaktionsgemisch wird bei anfänglicher K hlung, später bei allmählich gesteigerter Wärmezufuhr 14 Stunden lang bei 44 bis 47 gerührt, wobei durch allmähliche Zugabe von 210 Volumteilen absolutem Dioxan auf Rührbarkeit des Gemisches geachtet wird. Danach wird auf 15 abgekühlt und durch Zugabe von 150 Volumteilen Wasser und 50 Volumteilen Ather werden gut trennbare Schichten erhalten. Die organische Schicht liefert nach dem Waschen mit Kochsalzl¯sung, Trocknen mit Natriumsulfat und Destillation 2-(zll-Cyclopentenyl)- 2-(ss-chloräthyl)-cyclopentanon.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in den cyclischen Resten gegebenenfalls substituierten 2- (zP'-Cyclo- alkenyl)-2-aminoalkyl-cycloalkanonen mit sekundären oder tertiären Aminogruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 2-(X1-Cyclo- alkenyl)-2- (Z-alkyl)-cycoalkanone, worin Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem Amin umsetzt.

UNTERANSPRCJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 2- (dl'-Cy- clopentenyl)-2-halogenalkyl-cyclopentanone verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem cyclischen Amin umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-chlorÏthyl)-cyclopentanon mit Morpholin umsetzt.