CH361010A

CH361010A - Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten N-Thiophensulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH361010A
Authority: CH
Inventors: Willy Dr Stoll; Henry Dr Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1957-05-24
Filing date: 1957-05-24
Publication date: 1962-03-31
Also published as: DE1139507B

Description


  Verfahren zur Herstellung von     N'-substituierten        N-Thiophensulfonylharnstoffen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     N'-substituierten        N-Thio-          phensulfonylharnstoffen    mit wertvollen pharmakolo  gischen Eigenschaften.  



  Es wurde gefunden, dass     N'-substituierte        N-Thio-          phensulfonylharnstoffe    der Formel I  
EMI0001.0009     
    worin  R einen gegebenenfalls durch     Heteroatome    unter  brochenen     Alkylrest,    einen     Alkenyl-,        Cycloalkyl-          oder        Aralkylrest,     X Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere     Alkyl-          oder        Alkoxygruppe,    die     Nitrogruppe,

      die     Amino-          gruppe    oder eine     Acylamino-    oder     Sulfonyl-          aminogruppe,    und  Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere       Alkylgruppe     bedeuten, nach     peroraler    Verabreichung eine starke  Senkung des Blutzuckerspiegels     bewirken.     



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    zur Herstellung  der Verbindungen der Formel I ist     dadurch    gekenn  zeichnet, dass man ein     Thiophensulfonamid    der For  mel     1I     
EMI0001.0032     
    oder ein     Alkalimetallsalz    desselben mit     einer    Ver  bindung der     Formel        III          A-R        III       umsetzt, wobei A eine Gruppe bedeutet,

       die    durch  Anlagerung oder Kondensation mit der     Amidgruppe     des     Sulfonamidrestes    die     Harnstoffbrücke    ergibt.  



  Vorzugsweise werden die vorstehend definierten  Verbindungen hergestellt, indem man das     Thiophen-          sulfonamid    der Formel     1I,    gegebenenfalls in Gegen  wart eines Kondensationsmittels, mit einem     Isocyanat     der Formel  R     N=C=O    IV  umsetzt.  



  Anstelle von     Isocyanaten    können auch die leicht  in solche     zersetzbaren        Azide,        N-Brom-amide    und N  Chlor-amide von     Carbonsäuren    der     Formel        R-COOH     verwendet werden. Man kann auch     reaktionsfähige,     funktionelle Derivate einer     Carbaminsäure    der For  mel V       R-NH-COOH    V  mit dem     Thiophensulfonamid    kondensieren. Geeignete  funktionelle Derivate solcher     Carbaminsäuren    sind  insbesondere deren Ester, z.

   B. niedermolekulare       Alkylester    oder deren     Halogenide,    sowie die     Amide,     das heisst Harnstoffe der Formel       R-NH-CO        NH2.     



  <B>Als</B> Kondensationsmittel können basische Kon  densationsmittel, wie z. B.     Alkalialkoholate,        Pyridin     oder     Triäthylamin,        Verwendung    finden und kommen  insbesondere     dann,    in Betracht, wenn die Reaktion  unter Freisetzung einer Säure vor sich geht.

   Man  kann die     Thiophensulfonamide    auch vor der Um  setzung durch     Behandlung    mit     einer        Alkaliverbin.-          dung    in ein     Alkalisalz        überführen    und, anstelle der  freien     Sulfonamide        in        Gegenwart    eines basischen     Kon-          densationsmittels,        deren        vorgebildete        Alkalisalze    zur  Umsetzung verwenden.  



  Als     Thiophensulfonamide    der     Formel        II    können  beispielsweise die     Amide    der nachstehenden Thio-           phensulfons:äuren,    welche von H.

   D.     Hartough    in        Thiophene        and        its    Derivatives , New York 1952,  S.426, zusammengestellt wurden, Verwendung  finden:       2-Thiophensulfonsäure,          5-Chlor-2-thiophensulfonsäure,          4,5-Dichlor-2-thiophensulfonsäure,          3-Brom-2-thiophensulfonsäure,     5     Brom-2-thiophensulfonsäure,          3,4-Dibrom-2-thiophensulfonsäure,     4,5     Dibrom-2-thiophensulfonsäure,          4-Nitro-2-thiophensulfons:

  äure,          5-Nitro-2-thiophensulfonsäure,          5-Amino-2-thiophensulfonsäure,     5     Acetamino-2-thiophensulfonsäure,          3-Thiophensulfonsäure,          2,5-Dibrom-3-thiophensulfonsäure,          5-Methyl-2-thiophensulfons        äure,          4,5-Dimethyl-2-thiophensulfonsäure,          2,5-Dimethyl-3-thiophensulfonsäure,          4--Brom-5-methyl-2-thiophensulfonsäure    und       5-Brom-4-methyl-2-thiophen-sulfonsäum.          Ferner    kommen z.

   B. auch die     Amide    der     5-Carb-          äthoxyaminothiophen-2-sulfonsäure    und der     5-Methan-          sulfonylamino-thiophen-2-sulfonsäure    in Betracht.

    Die     Amide    der     genannten    Säuren lassen sich bei  spielsweise mit dem     Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        Iso-          propyl-,        n-Butyl-,        Isobutyl-,    sek.

       Butyl-,        n-Amyl-,          Isoamyl-,        n-Hexyl-,        ss-Methylpentyl-,        n-Octyl-,    ss  Äthyl-hexyl-,     ss-Athoxyäthyl-,        ss-n-Butoxyäthyl-,        ss-          Methylmercaptoäthyl-,        Allyl-,        Crotyl-,        Methallyl    ,       Cyclopentyl-,        Cyclohexyl-,        Benzyl-    und     ss-Phenyl-          äthyl-isocyanat,    ferner z.

   B. auch mit Buttersäure  oder     Valeriansäureazid    oder mit     N-Brom-butyramid,          -valeramid    oder     -isovaleramid    umsetzen.  



  Als     Carbaminsäured'erivate    können solche, die  sich beispielsweise vom     Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,          Isopropyl-,        n-Butyl-,        Isobutyl-,    sek.

       Butyl-,        n-Amyl-,          Isoamyl-,        n-Hexyl-,        ss-Methyl        pentyl-,        n-Octyl-,    ss  Äthyl -     hexyl-,        ss    -     Äthoxy    -     äthyl,        Allyl-,        Crotyl-,          Methallyl-,        Cyclopentyl-,        Cyclohexyl-,        Endomethylen-          cyclohexylmethyl-,

          Benzyl-    und     ss-Phenyläthylamin     ableiten, verwendet werden.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten     Verbindungen     der Formel I lassen sich in üblicher Weise     in    be  ständige, wasserlösliche     Alkalisalze        überführen.     



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile. Die Temperaturen sind in     Celsiusgraden     angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  24,2 Teile     5-Brom-2        sulfamylthiophen    werden in  50     Volumteilen    Aceton gelöst und durch Versetzen  mit 20     Volumteilen    5n Natronlauge     in    das Natrium  salz übergeführt. Hierauf lässt man unter Rühren  10 Teile     n-Butylisocyanat        zutropfen.    Nach dem     Ab-          klingen    der     exothermen    Reaktion wird das Reaktions  gemisch noch 2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

    Hierauf wird das Aceton unter     vermindertem    Druck  abgedampft, der Rückstand     mit    Wasser versetzt und    das unlösliche     Nebenprodukt        abfiltriert.    Durch An  säuern des Filtrates mit     verdünnter        Salzsäure    unter  gutem Rühren wird der     N-(5-Bromthiophensulfonyl-          2)        Nl-n-butyl-harnstoff    ausgefällt. Durch nochmaliges  Lösen in verdünntem Ammoniak, Entfärben der Lö  sung mit Tierkohle und Fällen mit verdünnter Salz  säure kann das Reaktionsprodukt weiter gereinigt  werden.

   Nach zweimaligem     Umkristallisieren    aus  Äthanol schmilzt die reine Substanz bei 125-127 .  



  In analoger Weise erhält man nachstehende Ver  bindungen der Formel     VI     
EMI0002.0114     
  
EMI0002.0115     
  
    Nr. <SEP> X <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  1 <SEP> H <SEP> n-C.H7 <SEP> 140-140,5 
<tb>  2 <SEP> H <SEP> <B>'So</B>-C3H7 <SEP> 147-148,5 
<tb>  3 <SEP> H <SEP> 'So-C4H9 <SEP> <B>179,5-182,5-</B>
<tb>  4 <SEP> H <SEP> Sek. <SEP> C4H9 <SEP> 162,5-163,5 
<tb>  5 <SEP> H <SEP> iso-C5H" <SEP> <B>133,5-135,5-</B>
<tb>  <B>6</B> <SEP> H <SEP> Cyclohexyl <SEP> 185-186 
<tb>  7 <SEP> Cl <SEP> n-C3H7 <SEP> <B>170,5-172,5-</B>
<tb>  <B>8</B> <SEP> Cl <SEP> iso-C3H7 <SEP> 155-156,5 
<tb>  9 <SEP> Cl <SEP> n-C4H9 <SEP> 132,5-133,5 
<tb>  10 <SEP> Cl <SEP> 'So-C4H9 <SEP> 163-164 
<tb>  11 <SEP> Cl <SEP> sek.

   <SEP> <B>C4H9</B> <SEP> 127,5-129 
<tb>  12 <SEP> Cl <SEP> iso-C5H11 <SEP> 132-133 
<tb>  13 <SEP> Cl <SEP> -CH2 <SEP> <I>CH</I> <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> 131,5-l32 
<tb>  14 <SEP> Br <SEP> n-C3H7 <SEP> 165-166,5 
<tb>  15 <SEP> Br <SEP> iso-C.H7 <SEP> <B>165,5-167,5-</B>
<tb>  <B>16</B> <SEP> Br <SEP> 'So-C4H9 <SEP> 166-167,5 
<tb>  17 <SEP> Br <SEP> sek. <SEP> C4H9 <SEP> 135-136 
<tb>  18 <SEP> Br <SEP> iso-C5H11 <SEP> 131,5-133 
<tb>  19 <SEP> Br <SEP> Cyclohexyl <SEP> 176,5-177

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten N-Thiophensulfonylhamstoffen der Formel I EMI0002.0119 worin R einen gegebenenfalls durch Heteroatome unter brochenen Alkylrest, einen Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, X Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Nitrogruppe,

die Amino- gruppe oder eine Acylamino- oder Sulfonyl- aminogruppe, und Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thio- phensulfonamid der Formel II EMI0003.0001 oder ein Alkalimetallsalz desselben mit einer Ver bindung der Formel III A-R III umsetzt,

wobei A eine Gruppe bedeutet, die durch Anlagerung oder Kondensation mit der Amidgruppe des Sulfonamidrestes die Hamstoffbrücke ergibt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Thiophensulfonamid der Formel 1I in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit dem genannten Reagenz umsetzt. 2.

Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Thiophensulfonamid der Formel 1I mit einem Isocyanat der Formel IV R-N=C=O IV umsetzt. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Thiophensulfonamid der Formel 1I mit einem reaktionsfähigen, funktio nellen Derivat einer Carbaminsäure der Formel V R-NH-COOH V kondensiert.