Verfahren zur Reinigung von Aldehyden oder Ketonen
Die Synthese von Vitamin A vollzieht sich ge wöhnlich über ein oder über mehrere Aldehyde oder Ketone, von denen insbesondere-Jonon, p-Jonyl- iden-acetaldehyd, -Jonyliden- (l)-pcnten-' (2)-on- (4) (das Ct8-Keton) und Vitamin-A-Aldehyd bekanntgeworden sind.
Bei der Herstellung dieser Stoffe entstehen in der Regel Nebenprodukte, die nicht nur die Reinheit des endgültig erhaltenen Vitamins A verringern, sondern auch die Ausbeute der verschiedenen Reaktionen beeinträchtigen. Es hat sich daher als erwünscht ergeben, viele der für die Synthese von Vitamin A herzustellenden Zwischenprodukte abzutrennen und zu reinigen, bevor sie einer neuen Reaktion unterworfen werden. Für die Abtrennung und Reinigung von Aldehyden und Ketonen sind verschiedene Verfahren bekannt. Man kann diese Verbindungen z. B. mit Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Hydroxylamin, Hydrazin oder Phenylhydrazin reagieren lassen. Man erhält oft schwer lösliche Verbindungen in Kristallform, die sich leicht abtrennen lassen. Die Verbindungen zersetzen sich mit Säuren, wobei die Aldehyde oder Ketone wieder gebildet werden.
Auf diese Weise wird eine ziemlich weitgehende Reinigung der Aldehyde und Ketone ermög- licht. Aus verschiedenen Gründen eignen diese Verfahren sich weniger gut zur Reinigung von Aldehyden und Ketonen.
Man hat weiter sogenannte Girard-Reagenzien T , P oder D (das heisst Salze von α-Trimethyl- ammonium-acethydrazid, a-Pyridinium-acethydrazid bzw. a-Dimethylamino-acethydrazid) für die Abtrennung von Aldehyden und Ketonen vorgeschlagen.
Letztere Verbindung hat über die zwei erstgenannten den Vorteil, dass sie nur in dem niedrigen pH-Bereich von weniger als 7 löslich ist, so dass die Isolierung von Aldehyden und Ketonen mittels des Girard- Reagens D vorteilhafter wäre als mittels der T - oder Pp-Verbindung.
Es hat sich nun gezeigt, dass Verbindungen der Formel (Alkyl) 2NCH2CONHNH2 oder Salze derselben, z. B. die Acetate, Chloride oder Sulfate, sich besonders zur Reinigung von Al- dehyden oder Ketonen eignen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Aldehyden oder Ketonen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein verunreinigtes Aldehyd oder Keton bei einem pH-Wert von 3 bis 6 in Lösung mit einer Verbindung der Formel
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oder einem Salz einer solchen reagieren lässt, wobei R eine Alkylgruppe bedeutet, und das entstandene Hydrazon mit einer Säure bei einem pH-Wert von weniger als 3 zersetzt und das rückgebildete Aldehyd oder Keton abtrennt.
Die Reaktion zwischen dem Aldehyd oder Keton und einem Hydrazin kann in einem angesäuerten, wässerigen Milieu, z. B. in einer wässerigen, durch Essigsäure angesäuerten Losung des Hydrazids, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in einem alkoholischen Milieu oder in einem Gemisch aus Wasser und Alkohol durchgeführt werden. Als Alkohol kann man Methanol, Äthanol, Propanol, im allgemeinen niedrigere, aliphatische Alkohole, verwenden.
Es ist empfehlenswert, d'as Reaktionsgemisch während einiger Zeit, das heisst etwa während 15 Minuten bis zu einer Stunde, zu erhitzen, z. B. an einem Rückflusskühler.
Als Reagens kommt insbesondere (C2H5)2N-CH2-CONHNH2 oder ein Salz dieser Verbindung, z. B. das Acetat, Chlorid, Bromid oder Sulfat, in Betracht, aber auch die Dimethylverbindung lässt sich erfolgreich verwenden. Im allgemeinen wird man eine Verbindung wählen, bei der R ein niedriger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlen, stoffatomen ist.
R kann z. B. auch ein Isopropyl-, Propyl-, Butyloder 2-Methyl-butylrest t sein. Die entsprechenden Verbindungen können auf ähnliche Weise hergestellt werden wie die Dimethylverbindung, die in Helv.
Chim. Acta XXXIII, 1773 (1950) beschrieben ist.
Es ist weiter empfehlenswert, das Reaktionsgemisch, nach der Bildung des Hydrazons, zur Ent fernung nicht umgewandelter Produkte zu extrahieren. Wenn das Reaktionsmilieu aus einer wässerigen Flüssigkeit besteht, lässt sich die Extraktion mittels eines aliphatischen Sithers, z. B. Dimethyl-, Diäthyl Diisopropyl-, oder Monomethyläthyläthers, durch- führen.
Vorteilhaft lässt sich die Extraktion mit Lösungsmitteln durchführen, die sich nicht homogen mit dem Reaktionsmilieu mischen und welche die unerwünschten Nebenprodukte lösen und mit den entstandenen Hydrazonen nicht reagieren. Geeignet sind z. B. : Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Petroleumäther, Cyclohexan, n-Hexan.
Die Zersetzung der Hydrazone erfolgt, wie gesagt, in der Weise, dass man die Lösung ansäuert, bis der pH-Wert derselben kleiner als 3 geworden ist, z. B. mittels verdünnter Salzsäure oder verdünn- ter Schwefelsäure. Aus diesem Reaktionsgemisch kann das entstandene Aldehyd oder Keton durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden, in dem sich das Aldehyd oder Keton löst, aber nicht das Hydrazid, z. B. durch aliphatische Ather, wie z. B. Dimethyl-oder Diäthyläther.
Auch andere Lösungsmittel sind anwendbar, z. B.
Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Petro leumäther, Ligroin, n-Hexan, Cyclohexan. Das gereinigte Produkt kann durch Verdampfung des Lösungsmittels erhalten werden. Man kann die Lösung des Hydrazons vor dessen Zersetzung auch alkalisch machen, bis ein pH-Wert von etwa 10 erhalten wird, z. B. mittels Soda, Natron-oder Kalilauge. In dem alkalischen Milieu wird das Hydrazon gefällt, das durch Abfiltrieren abgetrennt werden kann. Danach wird das auf diese Weise abgetrennte Hydrazon, z. B. in einer wässerigen Lösung, mit einer starken Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, gelöst, diese Lösung in der Regel extrahiert und das Lösungsmittel z. B. durch Eindampfen entfernt, wobei das Aldehyd oder Keton im reinen Zustand anfällt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können insbesondere B-Jonon,, B-Jonyliden-acetaldlehyd', -Jonyliden- (l)-penten- (2)-on- (4) (das C18-Keton), Vitamin-A-Aldehyd und Neoretinin gereinigt werden.
Beispiel 1
10 g ss-Jonon E1 cm 1 % (295) = 503 wurde in 80 ml Äthanol 96% gelnst. Dieser Lösung wurde 10 ml Essigsäure und 8, 5 g Diäthylaminoacethydrazid (orne- agens D. E. ) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde während einer Stunde an einem Rückflusskühler gekocht und darauf in 300 ml Wasser ausgegossen, worauf das Reaktionsgemisch mittels Diäthyläther extrahiert wurde zur Entfernung von Nicht-Keto-Bestandteilen (nach Trocknen und Eindampfen des Extraktes blieb
1,5 g des Materials mit E1 cm 1 % [230] = 310, E1 cm 1 % [295] = 200 zurück). Die Wasserschicht wurde mittels 5n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht und nach 30 Minuten mittels Diäthyläther extrahiert.
Nach Trocknen und Eindampfen des ätherischen Extraktes wurde 7, 7 g praktisch reines, 8-Jonon erhalten (E I c% [296] = 545 in Alkohol).
Beispiel 2
14,6 g ss-Jonyliden-acetaldehyd E11 (275) = 476, E (372) = 535 wurde mit 125 ml Äthanol 96%,
12, 5 ml Essigsäure und 12, 2 g Dimethylamino acethydrazid-monohydrochlorid gemischt. Dieses Ge- misch wurd'e während 15 Minuten unter Rückfluss 3 gekocht und darauf in 500 ml Wasser ausgegossen. Nach Extraktion mittels Diäthyläther zur Entfernung der Nicht-Ketofraktion (= 4, 0 g, Et [285] = 400) wurde die Wasserschicht mittels 330 ml 2n HC1 auf einen pH-Wert von 1 zur Hydrolyse des Hydrazons gebracht. Nach 15 Minuten wurde das Aldehyd mittels Diäthyläther extrahiert.
Nach Trocknen und Eindampfen der Ätherschicht blieb 9, 7 g klar gelbes 51 zurück, E (275) = 49O, E (327) = 660.
Beispiel 3
10 g C18-Keton (E11 [345] = 786) wurde in 50 ml Athanol 9611/o gelöst. Dieser Lösung wurde ein Gemisch aus 25 ml Athanol 960/o, 10 ml Essig- säure und 7 g Diäthylaminoacethydrazid zugesetzt.
Nach Erhitzung während 15 Minuten an einem Rückflusskühler wurde das Gemisch in 250 ml Wasser ausgegossen. Extraktion mittels Diäthyläther lieferte 3, 5 g Nicht-Ketofraktion mit Ex (280) = 327, El (355) = 470.
Nach Ansäuern mittels 5n HC1 bis zu einem pH Wert von 1 und nach 15 Minuten wurde das aus dem Hydrazon ausgelöste C18-Keton mittels Petroleumäther extrahiert (Siedepunkt 40 bis 60 ). Die Atherschicht wurde mittels einer wässerigen, 5% NaHCO3-Lösung bis zur neutralen Reaktion gewa schen und eingedampft. Es entstand 6, 3 g reines
C18-Keton mit E (345) = 920.
Bei einem ähnlichen Versuch, wie vorstehend be schrieben, wurde aus 10 g Cl8-Keton E' (345) =
788, 3 Nicht-Ketofraktion E11 (280) = 375, E11 (350) = 500 und 6,5 g reines C18-Keton E11 (345) =
975 erhalten.
Beispiel 4
4, 6 g Alltrans-C20-Aldehyd (durch Reaktion von Alltrans-Vitamin-A-Alkohol mat Braunstein in Petro leumäther erhalten), El (380) = 1068 wurde in 100 ml Athanol 96 /o gelöst. Nach Zusatz von 5 ml Essigsäure und 5 g Dimethylaminoacethydrazid wurde während 15 Minuten an einem Rückflusskühler gekocht. Es entstand ein Niederschlag, der abgesaugt wurde : 6, 1 g klar gelbes Material, Schmelzpunkt 166 bis 169 (unter Zersetzung), El (380) = 1340.
Nach Umkristallisierung aus Petroleumäther 40 bis 60, dem 21)/o, Methanol zugesetzt worden war, war der Schmelzpunkt 170-173 und El (380) = 1500. Durch Hydrolyse mit 0, 5n HCl bei einem pH Wert < 1 und nach Extraktion mittels Petroleum- äther wurde 2, 7 g Alltrans-Vitamin-A-Aldehyd erhalten, Et (381) = 1490. Das Filtrat des ersten Kristallisats wurde in Wasser ausgegossen und mittels Diäthyläther extrahiert. Nach Trocknen der Atherschicht mittels MgSO4 und Abdampfen in Vakuo des Diäthyläthers blieb 0, 7 g zurück, E (375) = 718.
Beispiel 5
5, 3 g Neoretinin (durch Reaktion von Neo Vitamin-A-Alkohol und Braunstein in Petroleum- äther erhalten) El (375) = 813 wurde in 100 ml Athanol 96 /o gelöst und nach Zusatz von 5, 5 ml Essigsäure und 5, 5 g Dimethylaminoacethydrazid während 15 Minuten an einem Rückflusskühler gekocht. Nach Ausgiessen des Reaktionsgemisches in 350 ml Wasser wurde durch Extraktion mittels Di äthyläther 0, 5 g Nicht-Ketofraktion ausgeschieden Ej (335) = 220.
Nach Alkalisierung mittels Na2CO3 wurde das Hydrazon abgetrennt durch Extraktion mittels Diäthyläther. Ausbeute 6, 7 g viskoses bl El (280) = 277, Et (375) = 1200.
Durch Lösung dieser Substanz in 0, 5n HC1 bei einem pH-Wert der Flüssigkeit unter 1 und Schütteln mit Petroleumäther unter Stickstoff während ! 15 Mi- nuten wurde das reine Neoretinin als 4, 2 g gelbes O1 erhalten, El (375) = 1010. Bemerkung : El= Elc/m Alle Spektra sind in Athylalkohol gemessen.
In den Beispielen 1 bis 5 wurde durch den genannten Zusatz von Essigsäure zum Reaktionsgemisch während der Hydrazonbildung ein pH-Wert zwischen 3 und 6 erhalten.
Process for the purification of aldehydes or ketones
The synthesis of vitamin A usually takes place via one or more aldehydes or ketones, of which in particular -ionone, p-ionylidene-acetaldehyde, -ionylidene- (1) -pcnten- '(2) -one- (4 ) (the Ct8 ketone) and vitamin A aldehyde have become known.
The production of these substances usually results in by-products which not only reduce the purity of the vitamin A finally obtained, but also impair the yield of the various reactions. It has therefore been found to be desirable to separate and purify many of the intermediate products to be prepared for the synthesis of vitamin A before they are subjected to a new reaction. Various processes are known for the separation and purification of aldehydes and ketones. You can use these compounds z. B. can react with semicarbazide, thiosemicarbazide, hydroxylamine, hydrazine or phenylhydrazine. Hardly soluble compounds are often obtained in crystal form, which can easily be separated off. The compounds decompose with acids, whereby the aldehydes or ketones are formed again.
In this way a fairly extensive purification of the aldehydes and ketones is made possible. For various reasons, these processes are less suitable for purifying aldehydes and ketones.
So-called Girard reagents T, P or D (i.e. salts of α-trimethylammonium-acethydrazide, α-pyridinium-acethydrazide or α-dimethylamino-acethydrazide) have also been proposed for the separation of aldehydes and ketones.
The latter compound has the advantage over the first two mentioned that it is only soluble in the low pH range of less than 7, so that the isolation of aldehydes and ketones by means of the Girard reagent D would be more advantageous than by means of the T or Pp Connection.
It has now been shown that compounds of the formula (alkyl) 2NCH2CONHNH2 or salts thereof, e.g. B. the acetates, chlorides or sulfates, are particularly suitable for cleaning aldehydes or ketones.
The invention relates to a process for the purification of aldehydes or ketones, which is characterized in that a contaminated aldehyde or ketone at a pH of 3 to 6 in solution with a compound of the formula
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or a salt of such, where R is an alkyl group, and the hydrazone formed is decomposed with an acid at a pH of less than 3 and the aldehyde or ketone formed is separated off.
The reaction between the aldehyde or ketone and a hydrazine can be carried out in an acidic, aqueous medium, e.g. B. in an aqueous, acidified by acetic acid solution of the hydrazide. The reaction can also be carried out in an alcoholic medium or in a mixture of water and alcohol. The alcohol used can be methanol, ethanol, propanol, generally lower, aliphatic alcohols.
It is advisable to heat the reaction mixture for some time, that is to say for about 15 minutes to an hour, e.g. B. on a reflux condenser.
(C2H5) 2N-CH2-CONHNH2 or a salt of this compound, e.g. B. the acetate, chloride, bromide or sulfate, into consideration, but the dimethyl compound can also be used successfully. In general, one will choose a compound in which R is a lower aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms.
R can e.g. B. also be an isopropyl, propyl, butyl or 2-methyl-butyl radical t. The corresponding compounds can be prepared in a similar manner to the dimethyl compound described in Helv.
Chim. Acta XXXIII, 1773 (1950).
It is also advisable to extract the reaction mixture after the hydrazone has formed to remove unconverted products. If the reaction medium consists of an aqueous liquid, the extraction can be carried out using an aliphatic Sithers, e.g. B. dimethyl, diethyl, diisopropyl, or monomethylethyl ethers carry out.
The extraction can advantageously be carried out with solvents which do not mix homogeneously with the reaction medium and which dissolve the undesired by-products and do not react with the hydrazones formed. Suitable are e.g. B.: chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, petroleum ether, cyclohexane, n-hexane.
The decomposition of the hydrazones takes place, as said, in such a way that the solution is acidified until the pH value thereof has become less than 3, e.g. B. using dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid. The aldehyde or ketone formed can be obtained from this reaction mixture by extraction with a suitable solvent in which the aldehyde or ketone dissolves, but not the hydrazide, e.g. B. by aliphatic ethers, such as. B. dimethyl or diethyl ether.
Other solvents can also be used, e.g. B.
Benzene, chloroform, carbon tetrachloride, petroleum ether, ligroin, n-hexane, cyclohexane. The purified product can be obtained by evaporation of the solvent. The hydrazone solution can also be made alkaline before its decomposition until a pH of about 10 is obtained, e.g. B. using soda, sodium or potassium hydroxide. The hydrazone is precipitated in the alkaline medium and can be separated off by filtration. Thereafter, the separated in this way hydrazone, z. B. in an aqueous solution, with a strong acid, e.g. B. hydrochloric acid or sulfuric acid, dissolved, this solution is usually extracted and the solvent z. B. removed by evaporation, whereby the aldehyde or ketone is obtained in the pure state.
According to the process according to the invention, in particular B-ionone ,, B-ionylidene-acetaldlehyd ', -ionylidene- (1) -pentene- (2) -one- (4) (the C18-ketone), vitamin A-aldehyde and neoretinine getting cleaned.
Example 1
10 g of ss-ionone E1 cm 1% (295) = 503 was gelled in 80 ml of 96% ethanol. 10 ml of acetic acid and 8.5 g of diethylaminoacethydrazide (orneagens D. E.) were added to this solution. This mixture was boiled on a reflux condenser for one hour and then poured into 300 ml of water, whereupon the reaction mixture was extracted with diethyl ether to remove non-keto components (after drying and evaporation of the extract remained
1.5 g of the material with E1 cm 1% [230] = 310, E1 cm 1% [295] = 200 back). The water layer was brought to a pH of 1 using 5N hydrochloric acid and extracted after 30 minutes using diethyl ether.
After drying and evaporation of the ethereal extract, 7.7 g of practically pure 8-ionone were obtained (E I c% [296] = 545 in alcohol).
Example 2
14.6 g of ss-Jonyliden-acetaldehyd E11 (275) = 476, E (372) = 535 with 125 ml of ethanol 96%,
12.5 ml of acetic acid and 12.2 g of dimethylamino acethydrazide monohydrochloride mixed. This mixture was refluxed for 15 minutes and then poured into 500 ml of water. After extraction with diethyl ether to remove the non-keto fraction (= 4.0 g, Et [285] = 400), the water layer was brought to a pH of 1 by means of 330 ml of 2N HCl to hydrolyze the hydrazone. After 15 minutes the aldehyde was extracted using diethyl ether.
After drying and evaporation of the ether layer, 9.7 g of clear yellow 51 remained, E (275) = 49O, E (327) = 660.
Example 3
10 g of C18 ketone (E11 [345] = 786) were dissolved in 50 ml of ethanol 9611 / o. A mixture of 25 ml of ethanol 960 / o, 10 ml of acetic acid and 7 g of diethylaminoacethydrazide was added to this solution.
After refluxing for 15 minutes, the mixture was poured into 250 ml of water. Extraction using diethyl ether yielded 3.5 g of non-keto fraction with Ex (280) = 327, El (355) = 470.
After acidification with 5N HCl up to a pH of 1 and after 15 minutes, the C18 ketone released from the hydrazone was extracted with petroleum ether (boiling point 40 to 60). The ether layer was washed with an aqueous, 5% NaHCO3 solution until a neutral reaction and evaporated. This resulted in 6.3 g of pure
C18 ketone with E (345) = 920.
In a similar experiment as described above, 10 g of Cl8-ketone E '(345) =
788, 3 non-keto fraction E11 (280) = 375, E11 (350) = 500 and 6.5 g of pure C18 ketone E11 (345) =
975 received.
Example 4
4.6 g of Alltrans-C20-aldehyde (obtained by reaction of Alltrans-Vitamin-A alcohol with manganese dioxide in petroleum ether), El (380) = 1068 was dissolved in 100 ml of ethanol 96 / o. After adding 5 ml of acetic acid and 5 g of dimethylaminoacethydrazide, the mixture was boiled in a reflux condenser for 15 minutes. A precipitate was formed, which was filtered off with suction: 6.1 g of clear yellow material, melting point 166 to 169 (with decomposition), E1 (380) = 1340.
After recrystallization from petroleum ether 40 to 60, to which 21) / o, methanol had been added, the melting point was 170-173 and E1 (380) = 1500. By hydrolysis with 0.5N HCl at a pH value <1 and after extraction by means of Petroleum ether was obtained 2.7 g of Alltrans vitamin A aldehyde, Et (381) = 1490. The filtrate from the first crystals was poured into water and extracted using diethyl ether. After drying the ether layer using MgSO4 and evaporation of the diethyl ether in vacuo, 0.7 g remained, E (375) = 718.
Example 5
5.3 g neoretinine (obtained by reaction of Neo vitamin A alcohol and manganese dioxide in petroleum ether) El (375) = 813 was dissolved in 100 ml of ethanol 96 / o and, after the addition of 5.5 ml of acetic acid and 5, 5 g of dimethylaminoacethydrazide boiled on a reflux condenser for 15 minutes. After pouring the reaction mixture into 350 ml of water, 0.5 g of non-keto fraction was eliminated by extraction with diethyl ether. Ej (335) = 220.
After alkalization using Na2CO3, the hydrazone was separated off by extraction using diethyl ether. Yield 6.7 g of viscous bl El (280) = 277, Et (375) = 1200.
By dissolving this substance in 0.5N HCl at a pH of the liquid below 1 and shaking with petroleum ether under nitrogen during! The pure neoretinine was obtained as 4.2 g of yellow O1 for 15 minutes, El (375) = 1010. Note: El = Elc / m All spectra are measured in ethyl alcohol.
In Examples 1 to 5, the aforementioned addition of acetic acid to the reaction mixture gave a pH between 3 and 6 during hydrazone formation.