CH362419A - Verfahren zur Herstellung der Podophyllsäure und Pikropodophyllsäureamide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der Podophyllsäure und PikropodophyllsäureamideInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung der Podophyllsäure und Pikropodophyllsäureamide
Es wurde gefunden, dass man zu neuartigen Amiden der Formel I R-NH2 1 worin R den Säurerest C22H23O5 der Podophyll- oder Pikropodophyllsäure bedeutet, gelangen kann, indem man die entsprechenden Säurehydrazide der Formel II R-NH-NH2 II mit als Hydrierungskatalysatoren dienenden Metallen, vorzugsweise mit Raney-Nickel, behandelt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise derart durchgeführt werden, dass man das betreffende Hydrazid zusammen mit mindestens der molaren Menge Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niederen aliphatischen Alkohol, erwärmt, wobei die Reaktionszeit jeweils von der Höhe der Temperatur abhängt. Bei Verwendung von siedendem Äthanol ist die Reaktion in 1 bis 2 Stunden beendet. Da das Raney-Nickel von seiner Herstellung her oft Alkali enthält, das die relativ hydrolyseempfindlichen Hydrazide schädigen könnte, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, in Gegenwart einer kleinen Menge eines neutralisierenden Mittels zu arbeiten. Zu diesem Zweck kann der Lösung z. B. etwas Essigsäureäthylester zugesetzt werden, der sich mit dem freien Alkali sofort zum unschädlichen Alkaliacetat umsetzt. Es war überraschend, dass sich diese an und für sich bekannte Reaktion [C.
Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc. 76, 5774 (1954); 78, 1636 (1956)] auf die vorliegenden Hydrazide übertragen liess, da auf Grund von Erfahrungen bei ähnlichen Reaktionen in der Podophyllotoxin-Reihe unter den erforderlichen Bedingungen ein Lactonringschluss unter Abspaltung von Hydrazin befürchtet werden musste.
Die leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemässen Reaktionen, die beiden stereoisomeren Hydrazide, IIa und IIb,
EMI1.1
können aus den beiden entsprechenden Lactonen, dem natürlich vorkommenden Podophyllotoxin (IIIa) und seinem durch Alkalibehandlung entstehenden C3-Epimeren, dem Pikropodophyllin (Ilib), durch Aufspaltung des Lactonrings, der im ersteren trans und
EMI2.1
im letzteren cis angeordnet ist, mit Hydrazin gewonnen werden, wie wir dies im Schweiz. Patent Nummer 361293 beschrieben haben.
Es war bekannt, dass Podophyllotoxin mitosehemmend wirkt [M. G. Kelly u. J. L. Hartwell, J. Nat.
Cancer Inst. 14, 967 (1954)]. Ebenso wird allgemein anerkannt, dass das bei Alkalibehandlung des Podophyllotoxins entstehende Epimere Pikropodophyllin wirkungslos ist. Dieselben Verhältnisse wurden bei den entsprechenden O-Glukosiden und deren Derivaten (Schweiz. Patent Nrn. 330663 und 334922) angetroffen. Auf Grund der bisherigen Erfahrungen wurde allgemein angenommen, dass die antimitotische Wirkung von Verbindungen der Podophyllum-Reihe vom Vorliegen des Lactonrings und dessen trans Konfiguration abhängig ist.
Es war deshalb nicht vorauszusehen, dass die er findungsgemässen Verbindungen, bei denen der Lactonring aufgespalten ist, eine starke antimitotische Wirkung zeigen. Weiter war überraschend, dass diese Wirkung auch der Pikroverbindung mit der unnatürlichen cis-Anordnung an C2 und C3 zukommt, womit auch das bisher als wertlos betrachtete Pikropodophyllin einer praktischen Verwendung zugänglich wird.
Die starke antimitotische, tumorhemmende Wirkung der neuen Verbindungen ist verbunden mit einer gegenüber dem Podophyllin wesentlich erniedrigten Toxizität. Da die hohe Toxizität des Podophyllotoxins eine klinische Anwendung als Antimitoticum aus schloss, sind die neuen Amide der Podophyllsäure und der Pikropodophyllsäure auch von diesem Standpunkt aus von Bedeutung.
Die Erfindung gestattet, den Hauptanteil des Podophyllumharzes, das Podophyllotoxin, das bisher wegen seiner grossen Giftigkeit nicht als Antimitoticum verwendet werden konnte, auf technisch einfache Art in praktisch verwendbare, hochwirksame Verbindungen überzuführen.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Derivate der Podophyll- bzw. der Pikropodophyllsäure sind bei Zimmertemperatur kristallisierte Verbindungen.
Sie sollen therapeutische Verwendung finden, eignen sich aber auch als Zwischenprodukte.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I
1 g Podophyllsäure-hydrazid wird mit 2,5 g frisch zubereitetem Raney-Nickel in 25 cm3 Äthanol und 5 cm3 Essigsäureäthylester 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die vom Raney-Nickel abfiltrierte Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei das Podophyllsäureamid beim Abkühlen kristallisiert. Smp. 2052060. [a] D -213 (c = 0,4 in Athanol).
Beispiel 2
2 g Pikropodophyllsäure-hydrazid werden mit 5 g frisch hergestelltem Raney-Nickel in 50 cm3 Äthanol und 10 cm3 Essigsäureäthylester 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus wasserhaltigem Essigsäureäthylester. Smp.
133-134". [a] D -98' (c = 0,4 in Äthanol).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuartigen Amiden der Formel I R-NH2 1 worin R den Säurerest C22H23O8 der Podophyll- oder Pikropodophyllsäure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Säure-hydrazide der Formel II R-NH-NH2 II mit als Hydrierungskatalysatoren dienenden Metallen behandelt.
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