CH363018A - Verfahren zur Herstellung eines Chloralderivates - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung        eines        Chloralderivates       Die     Erfindung        betrifft    die Herstellung     eines    bisher       unbekannten        Chlorderivats,    und zwar 2     Methyl        2-          hydroxy-4-(2,2,2-trdchlor-l-hydroxy-äthoxy)        -pentan.     



  Obwohl     Chloralhydrat    das     älteste    der synthe  tischen     Schlafmittel    ist, wird es     fortwährend    ange  wandt,     weil        es        eine    sehr sichere und angenehme     Wir-          keng    hat und keine unangenehmen Nachwirkungen       aufweist.     



  Nach dem Erscheinen     der        Barbitursäurenderivate     nahm die Anwendung des Chlorhydrats etwas ab,  was auf gewisse     Nachteile    bei     seinem    Gebrauch       zurückzuführen    ist.

   So hat es     .einen    durchdringenden  und unangenehmen Geruch und Geschmack, ist     dabei     zu     hygroskopisch,    um in     Kapseln    oder Tabletten be  quem     dispensiert    werden zu können, und     übrigens     würde eine     Eingabe    in dieser Form kaum     günstig        sein     wegen der lokalreizenden Wirkung, die der Stoff  auf die     Magenschleimhaut,    insbesondere durch Ein  gabe in     konzentrierter    Lösung, ausübt.  



  Es wurden     zahlreiche    Versuche gemacht,     Chloral-          derivate    herzustellen, an denen die     genannten        Nach-          teile    nicht hafteten, und welche die guten Eigen  schaften des Chlorats als Schlafmittel behalten hatten.

         Es    scheint     jedoch,    als ob keine der bisher erschienenen  Verbindungen diese     Forderungen    so gut     erfüllt        haben,     dass sie     allgemeinen        Eingang    gewinnen     konnten,    wes  halb man     fortwährend    vorwiegend darauf     angewiesen     ist,     Chloralhydrat        in    Lösung zu geben, wobei     es    mit  reichlich     Wasser        verabreicht    werden muss,

   um die       lokal-.reizende    Wirkung abzuschwächen.    Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren  zur Herstellung eines     Chloralderivates    folgender For  mel  
EMI0001.0064     
    das dadurch     gekennzeichnet    ist, dass Chlorat,     Chloral-          hydrat    oder ein     Chloral-alkoholat    mit     2-Methyl-2,4-          pentandiol    umgesetzt wird.

   Der Umsatz kann mit  oder ohne     Gegenwart        eines    Lösungsmittels     erfolgen.     So     kann        eine        Mischung    der     Reaktanten    in     äqui-          molaren    Mengen auf 70-80  C so lange erwärmt  werden, bis die     Reaktion    stattgefunden hat, oder die  Reaktion kann durch Zusatz von     Chlorat    zu     einer          Lösung    des     Pentandiols    in einem organischen     Lö-          sungsmittel,

      z. B.     Tetrachlormethan,    bei Zimmer  temperatur erfolgen.  



  Das     erfindungsgemäss    erhältliche     Chioralderivat     bildet farblose und     geruchlose    oder fast geruchlose       Kristalle    von leicht bitterem     Geschmack.    Der Schmelz  punkt     ist    102-104  C, und die Verbindung     ist    leicht  löslich     in        Chloroform    und Alkohol, mässig löslich  in     Äther    und schwerlöslich     in        Tetrachlormethan.     



  Das     Chloralderivat    ist ferner im     Wasser    schwer  löslich, wird aber     in    wässriger Lösung nach folgender       Gleichgewichtsgleichung        hydrolysiert:     
EMI0001.0105     
    
EMI0002.0001     
    Zur vollständigen Hydrolyse des     Chloraldenvates     bei Zimmertemperatur sind     mindestens    etwa 3,5 Teile  Wasser erforderlich. Die     Umsatzgeschwindigkeit     während der Hydrolyse ist von einer     Reihe    von Fak  toren abhängig, wie dem Grad der Umrührung, der  Temperatur und der     Partikelgrösse.     



  Das     erfindungsgemäss        erhältliche        Chloralderivat    hat       keine    Reizwirkung.     Eine        im    Wasser     frisch        hergestellte          Suspension    gibt bei subkutaner Injektion keine  Nekrose.

   Das Derivat eignet sich aber besonders     gut     zur     Eingabe    als Schlafmittel in Form von     Tabletten,     weil die oben     erwähnte    Hydrolyse, die dann im Ver  dauungskanal     stattfindet,    in passend langsamem Takt  erfolgt, so dass zu keinem     Zeitpunkt        grössere        Mengen     des     Chloralhydrats,    die eine Reizung der Magen  schleimhaut bewirken könnten, freigegeben werden.

    Die Hydrolyse     erfolgt    aber anderseits doch so schnell,  dass die     Schlafmittelwirkung        nicht    wesentlich     ver-          zögert    wird.     Klinische        Experimente    mit einer grösse  ren Anzahl Patienten haben dies     völlig    bestätigt.  



  Vor den     klinischen        Experimenten    wurde eine  Reihe von Tierversuchen     durchgeführt,    worin die       Wirkungen        des    hier     erwähnten;    Derivats mit den Wir  kungen vom     Chloralhydrat        verglichen        wurden.     



  In einem     solchen    Versuch bekam     eine    Gruppe  von Mäusen Dosen von 500 mg     Chloralhydrat    je  Kilo Körpergewicht, und eine andere Gruppe bekam       erstsprechende    Dosen des Derivats. Die durchschnitt  liche Betäubungszeit     (5011/o    der Tiere munter) betrug  150     Minuten    bei denjenigen Tieren, die Chloral  hydrat bekommen hatten; und 200 Minuten bei den       Tieren,    die das neue     Derivat    bekommen hatten.  



       In    einem anderen Versuch wurden in einer  Gruppe von vier     Kaninchen        diejenigen    Mengen von       organisch-gebundenem    Chlor     .ermittelt,    das im     Harn     ausgeschieden wurden. Zunächst wurden     jedem    Ka  ninchen     mittels    eines     Magenschlauches    2 g     Chloral-          hydrat    verabreicht.

   Nach 48 Stunden wurde     fast        kein     Chlor im     Harn        nachgewiesen.    Im Durchschnitt     wur-          den        69        %        des        verabreichten        Chlors        wieder        gefunden.     Alsdann bekam jedes der Tiere 3,2 g vom Derivat,

         was    2 g     Chloralhydrat        entspricht.    Hier     betrug    die       durchschnittliche        Wiedergewinnung        des        organisch        ge-          bundenen        Chlors        60%.     



  In einem     entsprechenden    Versuch mit     vier    gesun  den Menschen, von denen zwei Menschen Dosen von  1 g und die zwei anderen     Menschen    zwei Dosen von  2 g -     als        Chloralhydrat        berechnet    - bekamen,

         betrug    die     durchschnittliche    Wiedergewinnung 25 0/0       nach        Eingabe        von        Chloralhydrat        und        22        %        nach        Ein-          gabe    des     Derivats.     



       Eine        Toxizitätsbestimmung    an Mäusen ergab   wie zu erwarten war - dass die Giftigkeit nahe, aber  doch     ein    wenig unter der     Giftigkeit        einer    dem Chloral-         inhalt    des     Derivats    entsprechenden Menge freien       Chloralhydrats    lag.

   Bei dem freien     Chloralhydrat     wurde somit     LD50    auf 21 mg je 25g Maus     ermittelt,          während        LD.O    bei     Chloral    in Form des hier erwähn  ten     Chloralderivats    auf 23 mg =<I>37 mg</I> Derivat je  25g Maus     ermittelt    worden     ist.     



  In der     klinischen    Untersuchung des     Derivats    war  das     Augenmerk    besonders auf die Beobachtung sekun  därer Wirkungen     gerichtet.     



  Das Derivat wurde     als        Schlafmittel        für        eine     Gruppe von Patienten angewandt, die an schwerer       Schlaflosigkeit    litten, vorwiegend     chronischen        Neuro-          tikern.    Das gewöhnliche Schlafmittel (ein     Barbiturat)     wurde durch zwei Tabletten ersetzt, je     mit    einem  Inhalt von 0,40 g     des    erwähnten Derivats, was 0,25 g       Chloralhydrat    entspricht.

       Keiner    der Patienten       reagierte    auf den     Umtausch,        und    keine Magen  beschwerden kamen in Frage.  



  Fünf Patienten bekamen     das    Derivat als ein  Sedativ im Laufe des Tages,     ,indem    früh eine Tablette,  mittags eine Tablette und abends zwei Tabletten  verabreicht     wurden.    Diese     täfliche        Dosierung    wurde  etwa 6 Monate     durchgeführt,    und die     normalen          klinischen    Analysen wurden ausgeführt. Es     wurden     keine     Albuminurien    nachgewiesen.  



  Fünf Patienten bekamen zwei Tabletten täglich  durch mehr als     drei    Monate und     hatten    danach fort  während die normale Menge von     Hämoglobin    und  roten Blutkörperchen. Von weissen Blutkörperchen  wurden zwischen 5000 und 8000 je     mms    Blut er  mittelt.  



  Das in die Verbindung     eingehende        2-Methyl-2,4-          pentandiol    'ist     ein.    Stoff, der als     Lösungsmittel    ausge  dehnte Anwendung     gefunden    hat, und welches nach  allen vorliegenden     Mitteilungen    und Erfahrungen     als     ganz ungiftig und ohne jede lokale Reizwirkung bei  Eingabe     in    den hier     in    Frage     kommenden    Mengen       anzusehen    ist.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren wird durch  folgende Beispiele illustriert:    <I>Beispiel 1</I>    590 g     2-Methyl-2,4-pentandiol    (5     Mol)    werden  mit 3 Liter     Tetrachlormethan    .gemischt, und     unter     Umrühren werden allmählich 737g     Chloral    (5     Mol)     zugesetzt.  



  Die     Reaktionsmischung    wird unter     beginnender          Auskristallisation    umgerührt, bis     sie    auf     Zimmertem-          peratur    abgekühlt ist und danach in einen Kühl  schrank gebracht. Am     folgenden    Tag werden die       Kristalle    abgesaugt, mit     abgekühltem        Tetrachlor-          methan    gespült und bei schwacher Wärme getrocknet.  Die Ausbeute ist 1260 g (etwa 95 0/0).

        <I>Beispiel 2</I>  472 g 2     Methyl-2,4-pentandiol    (4     Mol)    werden  in einer Schale auf 70-80  C     erwärmt,    und 660 g       Chloralhydrat    (4     Mol)    werden     zugesetzt.    Die Tempe  ratur, die bei Zugabe     sinkt,    wird unter stetiger     Um-          rührung    auf 60-70  C .erhöht,     bis    alles     Chloral-          hydrat    gelöst ist, und die Umrührung     wird    bei etwas       niederer    Temperatur fortgesetzt.

   Wenn die Reaktions  mischung zu einem fast trockenen     Kristallpulver        um-          gebildet    ist, wird     dasselbe    bei schwacher Wärme  nachgetrocknet. Das Gewicht des fertigen Rohpro  dukts     wird    etwa<B>1060</B> g betragen, was dem Gewicht  der zwei Komponenten unter Abzug von 4     Mol        H20     entspricht, die sich in der Reaktion     bilden.    Es wird  von     Tetrachlormethan    umkristallisiert, und die Aus  beute beträgt 980 g (etwa 92     "/o-).     



  Anstatt     Chloralhydrat    lässt sich beispielsweise       Chloraläthylat    verwenden, von welchem dann 774 g  (4     Mol)    angewandt werden. Das Verfahren bleibt  übrigens dasselbe, indem der Unterschied nur darin    besteht, dass in diesem Fall 4     Mol    Äthylalkohol  anstatt 4     Mol    Wasser gebildet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2- hydroxy-4-(2,2,2,trichlor-l-hydroxy - äthoxy) - pentan, dadurch gekennzeichnet, dass Chloral, Chloralhydrat oder ein Chloralalkoholat mit 2 Methyl-2,4-pentan- diol umgesetzt wird. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass eine Mischung der- Reaktanten in äquimolaren Mengen auf 70-80 C erwärmt wird, bis die Reaktion stattgefunden hat. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d.ass Chloral einer Lösung des Pentan- diols in Tetrachlormethan bei Zimmertemperatur zu gesetzt wird.