CH363335A

CH363335A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH363335A
Application number: CH5058157A
Authority: CH
Inventors: Martin Chemerda John; James Tull Roger
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1956-09-17
Filing date: 1957-09-16
Publication date: 1962-07-31
Also published as: ES237496A1; GB835811A; DE1418307A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylham- stoffen.

Zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen wurden bereits verschiedene Verfahren vorgeschlagen. In allen diesen Verfahren traten jedoch Schwierigkeiten auf. In einigen Fällen waren die Ausbeuten infolge von Nebenreaktionen zu gering. Eine andere Schwierigkeit ergab sich aus der Verwendung von Reagenzien, welche entweder giftig oder teuer oder unstabil sind.

Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Sulfonylharnstoffen mit hypoglykämischer Wirkung in hohen Ausbeuten und einem Minimum an Nebenreaktionen mit Ausgangsmaterialien, welche ungiftig, stabil und billig sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Sulfonylharnstoffe ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali-oder Erdalkalisalz eines Sulfan, amids der Formel RS02NH2 mit einem symmetrischen Harnstoff der Formel R'NHCONHR'zur Reaktion bringt, wobei R und R'substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-oder Aralkylradikale bedeuten. Die Reaktion lässt sich z. B. durch folgende Gleichung wiedergeben :
EMI1.1
und kann beispielsweise ohne Lösungsmittel oder in einer organischen Flüssigkeit durchgeführt werden.

Das als Nebenprodukt entstehende Amin wird unter den Reaktionsbedingungen im allgemeinen verdampft und kontinuierlich entfernt. Die Reaktion verläuft mit nahezu quantitativer Ausbeute mit einem m Minimum an Nebenreaktionen. Den freien Sulfonylharn stoff erhält man aus dem anfallenden Salz durch Ansäuern.

Beispiele für Sulfonamidsalze, welche verwendet werden können, sind die Alkali-und Erdalkalisalze von Benzolsulfonamid, p-Toluolsulfonamid, p-Chlor- benzolsulfonamid, Sulfanilamid, N4-Acetyl-sulfanil- amid, p-Nitrobenzolsulfonamid, p-Carbäthoxy-benzol- sulfonamid, Benzylsulfonamid, Methansulfonamid und Athansulfonamid. Ausser diesen beispielsweise genannten Verbindungen können auch andere Sulfonamide, sowohl aliphatische wie auch aromtische, verwendet werden.

Die Sulfonamidsalze lassen sich leicht herstellen durch Auflösen des entsprechenden Sulfonamids in einer wässerigen Lösung oder Suspension einer Alkalioder Erdalkalibase, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder eines stark basischen Salzes, wie Natriumcarbonat, und Ein dampfen zur Trockne. Es ist nicht nötig, das Sulfonamidsalz zu isolieren. Gewünschtenfalls kann man ein freies Sulfonamid, eine Alkali-oder Erdalkalibase und einen symmetrischen disubstituierten Harn- staff miteinander zur Reaktion bringen. In diesem Fall bildet sich das Sulfonamidsalz in situ und reagiert dann mit dem disubstituierten Harnstoff.

Zu den verschiedenen symmetrischen disubsti- tuierten Harnstoffen, welche sich als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren eignen, gehören z. B. :
1, 3-Dimethyl-harnstoff,
1, 3-Diäthyl-harnstoff,
1, 3-Di-n-butyl-harnstoff,
1, 3-Diisoamyl-harnstoff,
1, 3-Diphenyl-harnstoff und
1, 3-Di-p-methoxy-phenyl-harnstoff.

Es ist von wesentlicher Bedeutung, dass der verwendete Harnstoff symmetrisch disubstituiert ist.

Unsymmetrisch substituierte Harnstoffe eignen sich zur Umsetzung mit Sulfonamidsalzen nicht,. da sie mit Sulfonamiden auf mehrere andere Arten reagieren können, was Nebenreaktionen und. geringe Ausbeute zur Folge hat. Tetrasubstituierte Harnstoffe, in welchen alle H-Atome durch Substituenten ersetzt worden sind, reagieren mit Sulfonamiden überhaupt nicht und kommen aus diesem Grunde nicht in Betracht.

Ausser den beispielsweise angeführten Verbindun- gen sind auch andere symmetrisch disubstituierte Harnstoffe brauchbare Ausgangsstoffe. Im allgemeinen sind am wertvollsten die niedrigen 1, 3-Dialkyl- harnstoffe, in welchen jedes Alkylradikal 1-5 C Atome enthält, da die bei der Reaktion als Nebenprodukt anfallenden primären Amine sich unter optimalen Reaktionsbedingungen verflüchtigen.

Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Harnstoffe lassen sich herstellen durch Reaktion von Harnstoff mit primärem Aminhydrochlorid oder Amin ; (Molverhältnis 1 : 2), deren Kohlenwasserstoff-Radi- kalgruppe im substituiertenHarnstoff gewünschtwird.

Beispielsweise lässt sich 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff herstellen durch Reaktion von einem Mol Harnstoff mit 2 Mol n-Butylamin-hydrochlorid. Ein vorteilhaftes Verfahren zur Durchführung dieser Reaktion besteht darin, die Reaktionsteilnehmer ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von ungefähr 150 C zu vereinigen. Die Reaktion kann auch in Lösung durchgeführt werden. Ein Teil des Aminreagens kann durch das als Nebenprodukt bei der Sulfonylharnstoff- Synthese anfallende Amin geliefert werden.

Es hat sich gezeigt, dass ein Uberschuss an Harnstoff in den meisten Fällen ein sehr günstiges Reak tionsmedz, um abgiibt ; statt dessen könalen jed'och auch inerte Lösungsmittel von geringer Flüchtigkeit verwendet werden. Diese Lösungsmittel können polar oder unpolar sein. Es ist zweckmässig, ein Lösungs- mittel mit einem Siedepunkt von nicht unter 100 C und vorzugsweise darüber zu verwenden. Ein Beispiel für ein besonders zweckmässiges Lösungsmittel ist sek.

Butylbenzol. Weitere Kohlenwasserstoffe von geringer Flüchtigkeit können als Lösuingsmittel ebenfalls Ver- wendung finden sowie auch polare Lösungsmittel, z. B. Diäthylenglykol usw.

Die zur Durchführung der Reaktion geeignete Temperatur liegt fin Bereich von etwa 75 bis etwa 250 C. Der optimale Temperaturbereich liegt im allgemeinen bei 150 bis 170 C. Innerhalb dieses Temperaturbereichs ist die Reaktion in kurzer Zeit beendet, und das als Nebenprodukt anfallende Amin wird verdampft.

Das Verfahren lässt sich bei Atmosphärendruck wie auch bei vermindertem Druck durchführen. Ge wöhnlich arbeitet man bei Atmosphärendruck, doch ist die Anwendung von vermindertem Druck zur Unterstützung der Verflüchtigung des Amins zweckmässig, wenn das bei der Reaktion gebildete Amin eine geringe Flüchtigkeit besitzt. Auch andere Vorkehren, welche bewirken, dass die Reaktion vollstän- dig verläuft, liegen im Bereich der Erfindung.

Nach Beendigung der Reaktion kann das als Produkt anfallende Sulfonylharnstoffsalz von den andern Bestandteilen des Reaktionsgemisches abgetrennt werden. Welches Isolierungsverfahren bevorzugt wird, hängt von der Natur der vorhandenen andern Nebenprodukte ab. Beispielsweise verdünnt man zum Abtrennen des Sulfonylhamstoffprodukts entweder von nicht zur Reaktion gelangtem 1, 3-Di butylharnstoff oder von Carbanilid das Reaktionsgemisch mit Wasser und trennt das lösliche Sulfonyl- harnstoffsalz vom unlöslichen substituierten Harnstoff durch Filtration ab.

Falls zur Durchführung der Reaktion ein mit Wasser nicht mischbares Lösungs- mittel verwendet wurde, kann man Wasser zusetzen und das Sulfonylharnstoffsalz aus der wässerigen Schicht gewinnen. Um den freien Sulfonylharnstoff zu erhalten, kann man die wässerige Lösung des Salzes ansäuern, vorzugsweise mit einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure.

Zu den gemäss vorliegender Erfindung erhältlichen Sulifonylharnstoffen mit hypoglykämischer Wirkung gehören ebenfalls die neuen Verbindungen der Formel
EMI2.1
in welcher X ein Halogen und R'ein Alkylraclikal mit 1-5 GAtomen darstellt. Als Halogen wird Chlor bevorzugt.

Ein hypoglykämisches Mittel dieses Typs von hervorragender Wirkung ist 1-n-Butyl-3- (p chlor-benzol-sulfonyl)-harnstoff. Diese Verbindung wird hergestellt durch Reaktion von 1, 3-Di-n-butylharnstoff mit einem Alkali-oder Erdalkalisalz von p-Chlor-benzol-sulfonamid. Im allgemeinen werden diese neuartigen Alkyl-halogen-benzol-sulfonylharn- stoffe durch Reaktion eines 1, 3 < Dialkyl-harnstoffs mit einem Alkali-oder Erdalkalisalz eines Halogenbenzol- sulfonamids hergestellt.

Ausser diesen neuartigen Alkyl-halogen-benzolsulfonylharnstoffen lassen sich weitere Sulfonylharnstoffe mit hoher hypoglykämischer Wirkung nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellen, beispielsweise die Verbindung 1-n-Butyl-3- (p-toluol-sulfonyl)- harnstoff, welche für ihre hervorragend hohe hypo glykämische Wirkung bekannt ist, durch Reaktion von 1, 3-Di-n-butylharnstoff mit dem Natriumsalz oder einem andern Alkali-oder Erdalkalisalz von p-Toluol-sulfonamid. Weitere Sulfonylharnstoffe mit hoher hypoglykämischer Wirkung sind 1-Phenyl-3- (p-toluol-sulfonyl)-harnstoff,

welcher durch Reaktion von Carbanilid mit p-Toluol-sulfonamid hergestellt wird, und l-n-Butyl-3-sulfanilyl-harnstoff, welchen man durch Reaktion von 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff mit einem Alkali-oder Erdalkalisalz von Sulfanilamid erhält. Weitere Sulfonylharnstoffe, welche hypogly kämische Wirkung besitzen, sind : 1- (p-Methoxy-phenyl)-3- (p-toluolsulfonyl)- harnstoff, l-Isoamyl-3^ (p-nitrobenzolsulfonyl)-hamstoff,
1-n-Butyl-3- (p-nitrobenzolsulfonyl)-harnstoff, l-Phenyl-3-benzol-sulfonylharnstoff sowie 1-Athyl-3- (p-toluol-sulfonyl)-haxnstoff.

Die Verbindung 1-n-Butyl-3- (p-chlorbenzol sulfonyl)-harnstoff, die durch das erfindungsgemässe Verfahren neu zugänglich wurde, zeigt bei oraler Ver abreichung eine sehr hohe hypoglykämische Wirkung.

Untersuchungen an Mäusen ergaben, dass diese Verbindung bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 18, 7 mg/kg Körpergewicht den Blutzuckergehalt auf 83 /o desjeniDgen des umbehandelten Tieres herabsetzt. Höhere Dosierungen setzen den Zuckergehalt des Blutes noch weiter herab. Eine Dosis von 150 mg/kg Körpergewicht ergab eine Erniedrigung des Blutzuckergehaltes auf 52 /o des Gehaltes im unbebandelten) Tier.

Daraus geht hervor, dass die Wirkung dieser Verbindung vergleichbar ist mit der jenigen von 1-n-Butyl-3-(p-toluolsulfonyl)-harnstoff, welcher bereits als ein sehr hochwirksames hypo glykämisches Mittel bekannt ist. Es wurde gefunden, dass der Blutzuckerspiegel seinen tiefsten Wert ungefähr 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht, und dass er während ungefähr einer bis mehr als drei weiteren Stunden hernach, je nach der Menge des verabreichten Sulfonylharnstoffs, einen niedrigen Wert beibehält.

Die Verbindung l-n-Butyl-3-(p-chlorbenzol- sulfonyl)-harnstoff ist auch beim Menschen ein wirk- sames hypoglykämisches Mittel und kann mehrmals täglich oral verabreicht werden in einer Tagesdosis von etwa 1-10 g für Erwachsene.

Beispielsweise kann man auch 1-n-Butyl-3- (p toluolsulfonyl)-harnstoff beim Menschen in Tages dosierungen'von etwa 1-10 g verabreichen. Die Tagesdosis für 1-n-Butyl-3-sulfanilylharnstoff liegt für den Menschen ebenfalls bei 1 bis 10 g.

Beispiel 1
Ein Gemisch aus 27, 55 g 1, 3-Di-n-butyl-hamstoff und 16, 42 g des Natriumsalzes von p-Chlor-benzol- sulfonamid wurde unter Stickstoff unter Rühren während 4 Stunden und 20 Minuten auf 150 C erhitzt.

Das Gemisch wurde auf 100 C abgekühlt, mit 60 cm3 heissem Wasser verdünnt, auf 5 C gekühlt und filtriert zur Rückgewmnung von unverbrauchtem Dibutylharnstoff (17, 2 g). Das Filtrat wurde auf pH 2, 5 angesäuert, worauf man den 1-n-Butyl-3- (p-chlor benzolsulfonyl)-harnstoff abfiltrierte und mit Wasser wusch. Die Ausbeute betrug 17, 2 g oder 76, 8 ouzo der Theorie, und der Schmelzpunkt lag bei 115, 5 bis
116, 5 C. Beim Umkristallisieren des Produkts aus wässerigem Aceton blieb der Schmelzpunkt unver ändert.

Analyse :
Berechnet fUr C11H15CIN2O3S: C 45, 4a'/o ; H 5, 20 /o ; N 9, 63 /o ; Cl 12, 18 /o
Gefunden :
C 45, 54 O/o ; H 5, 02 /o ; N 9, 47 /o ; Cl 12, 01 O/o
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 4, 64 g 1, 3-Diäthyl-hamstoff und 3, 86 g des Natriumsalzes von p-Toluol-sulfonamid wurde bei Atmosphärendruck während 1 Stunde und 27 Minuten, unter Rühren auf 170-180 C erhitzt. Das Gemisch wurde auf 110 C gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH von 5, 5 angesäuert.

Der 1-Äthyl-3-(p- toluol-sulfonyl)-harnstoff, welcher beim Ansäuern ausfiel, wurde auf einem Filter gesammelt und zunächst mit Wasser und anschliessend mit wässerigem Aceton gewaschen. Das Produkt wurde aus wässe- rigem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 2, 72 g, und der Schmelzpunkt lag bei 139-142 C.

Die Analyse des Produkts ergab :
Berechnet für ClOH14N203S' :
C 49, 5 O/o ; H 5, 83 O/o N 11, 55 O/o
Gefunden :
C 49, 63 /ff ; H 5, 49 O/o N 11, 62 /o
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 29 g des Natriumsalzes von p-Toluolsulfonamid und 51, 6 g 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff wurde während 8 Stunden unter Rühren bei einem absoluten Druck von 250 mm Hg auf 150 C erhitzt. Das Vakuum wurde unterbrochen und das Gemisch auf 125 C abkühlen gelassen und mit 125 cm3 heissem Wasser verdünnt.

Hierauf kühlte man weiter ab bis auf 25 C und filtrierte zur Ent fernung von überschüssigem Dibutylharnstoff. Es wurden 24, 2 g Dibutyl-harnstoff zurückgewonnen.

Das Filtrat wurde mit 4 g Holzkohle behandelt und in ein Gemisch von 120 cm3 1, 25n Salzsäure und 90 cm3 Aceton gegossen. Der 1-n-Butyl-3- (p-toluol sulfonyl)-harnstoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 37, 8 g oder 93, 3 /o der Theorie, und der Schmelzpunkt lag bei 128 bis 129, 5 C. Die reine Verbindung schmolz bei 128, 5 bis 129, 5 C,
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 8, 48 g Carbandlid (1, 3-Di- phenyl-hamstoff) und 3, 86 g des Natriumsalzes von p-Toluo-sulfonamid wurde unter Rühren 18 Minuten lang auf 240-250 C erhitzt.

Das Gemisch wurde auf 25 C abgekühlt, mit Wasser geläutert und filtriert zur Entfernung von nicht zur Reaktion gelangtem Carbanilid. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure teilweise neutralisiert bis zu einem pH von 7, 3, zur Entfernung von Verunreinigungen filtriert und weiter auf pH 4, 9 angesäuert. Der. 1-Phenyl-3- (p- toluol-sulfonyl)-harnstoff wurde auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 3, 55 g und der Schmelzpunkt lag bei 165, 5 bis 168, 5 C. Das Produkt wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und zeigte dann einen Schmelzpunkt von 163-170 C.

Die Analyse des Produkts ergab sich wie folgt :
Berechnet für Cl4Hl4N203S :
C 58, 0 1/1) ; H 4, 87 /o und N 9, 66 ouzo
Gefunden :
C 58, 200/o ; H 4, 6011/o und N 9, 820/o
Beispiel 5
Zu einer warmen Lösung von 25, 8 g 1, 3-Di-n- butyl-harnstoff in 200 cm3 sek. Butylbenzol. gab man 14, 68 g des Natriumsalzes von Sulfanilamid. Das Gemisch wurde in einer Atmosphäre von strömendem Stickstoff bei Atmosphärendruck 6 Stunden lang unter Rühren auf 150 C erhitzt. Hierauf kühlte man das Gemisch ab und verdünnte mit 62, 5 cm3 Wasser.

Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Holzkohle behandelt und mit ver dünnter Salzsäure teilweise neutralisiert bis zu einem pH von 8, 2. Das nicht zur Reaktion gelangte Sulfanilamid wurde abfiltriert und wog 0, 81 g. Das das Produkt enthaltende Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 5, 3 angesäuert. Der 1-Butyl-3- sulfanilyl-harnstoff, welcher ausfiel, wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 15, 25 g, entsprechend einer Ausbeute von 75 % der Theorie.

Der Schmelzpunkt des Produkts betrug 137, 5 bis 140 C.

Beispiel 6
Zu einer wannen Lösung von 25, 8 g 1, 3-Di-n- butyl-harnstoff in 200 cm3 sek. Butylbenzol gab man 17, 91 g des Natriumsalzes von N4-Acetyl-sulfanil- amid. Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Holzkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure teilweise neutralisiert bis zu einem pH von 7, 7. Eine geringe Menge unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit ver dünnter Salzsäure auf einen pH von 3, 9 angesäuert, wobei das Produkt ausfiel. Der 1-n-Butyl-3- (N4- acetylsulfanilyl)-harnstoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Die Ausbeute betrug 17, 9 g, und der Schmelzpunkt lag bei 186-189 C.

Der 1-n-Butyl-3- (N4-acetylsulfanilyl)-harnstoff wurde zu 1-n-Butyl-3-sulfanilylhamstoff hydrolysiert, indem man 5 g der Verbindung mit 5 cm3 konzentrierter Salzsäure in 20 cm3 Wasser 1 Stunde lang auf Rückfluss erhitzte, rasch abkühlte, den pH mit Natriumhydroxyd-Lösung auf 5, 1 stellte und filtrierte.

Das erhaltene Produkt wurde als 1-n-Butyl-3-sulf- anilyl-harnstoff identifiziert.

Beispiel 7
Ein Gemisch aus 25, 8 g 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff und 16, 8 g des Natriumsalzes von p-Nitrobenzolsulfonamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren während 1 stunde. auf 145-165 C erhitzt.

Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt, weiter auf 25 C abgekühlt und filtriert zur Entfer nung des nicht zur Reaktion gelangten Dibutylham- stoffs. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure teilweise neutralisiert bis zu einem pH von 7, 3 und zur Entfernung von nicht zur Reaktion gelangtem p-Nitro-benzolsulfonamid filtriert. Das Filtrat wurde dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 3, 8 angesäuert.

Der 1-n-Butyl-3- (p-nitro-benzolsulfonyl)-harnstoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 9, 4 g. Das Produkt wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 165 bis 168 C.

Analyse :
Berechnet für C11H15N3O5S : C 43, 9 O/o ; H 5, 03 /o ; N13, 95"/.

Gefunden :
C 44, 03 /0 ; H 4, 79 /0 ; N 14, 28 /o
Zur Untersuchung der hypoglykämischen Wir kunig wurden folgende Versuche unternommen : Man liess männliche Ratten mit einem Gewicht von 140 bis 200 g, welche vor der Verwendung mindestens eine Woche lang im Laboratorium gehalten worden waren, über Nacht (während etwa 18 Stunden) fasten.

Am Versuchstag wurden die Ratten. gewogen und in Gruppen von. 8 bis 10 Tieren. eingeteilt. Die Ver suchsverbindung wurde in einem kleinen Volumen 5 böiger Natronlauge gelöst, welche Lösung mit Sörensenscher Pufferlösung (pH 7, 8) verdünnt wurde. Das jeder Ratte verabreichte Volumen betrug 2, 0 cm3/100 g Körpergewicht. Zu Beginn wurde aus dem Schwanz eine Blutprobe (0, 1 cm3) entnommen, worauf sofort durch eine Magensonde das Versuchsmaterial eingegeben wurde. Während der nächsten 5 Stunden wurden. im Zwischemräumen von je 1 Stunde weitere Blutproben entnommen und auf Blutzucker analysiert nach der kolorimetrischen Methode von Nelson, J. Biol.

Chem., 153, (1944), unter Verwendung von Arsenmolybdat als Farbreagens.

Bei der Berechnung der Ergebnisse wird der Blutzucker ausgedrückt in mlg/cm3 Vollblut. Die zu Beginn entnommene Blutprobe eitgibt den Vergleichswert und wird als 100 /o bezeichnet.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle
Blutzucker in % des Anfangsgehalts orale Dosis
Verbindung Stunden mg/kg
1 2 3 4 5 1-n-Butyl-3- (p-chlor-benzolsulfonyl)-hamstoff 300 62 44 150 52 59 37, 5 76 101
18, 7 83 107 1-n-Butyl-3-(3,4-dichlor-benzolsulfonyl)-harnstoff 300 70 84 1-Äthyl-3-(p-toluol-sulfonyl)-harnstoff 300 67 72 150 85 85 1-n-Butyl-3-(p-toluol-sulfonyl)-harnastoff 300 53 46 43 47 47 150 56 45 44 50 66 75 39 43 46 67 80 37, 5 68 106
18, 7 82 105 1-Phenyl-3-(p-toluol-sulfonyl)-harnstoff 300 67 80
150 60 68 75 59 90
37, 5 77 94
18, 7 87 92 1-(p-Methoxy-phenyl)-3-(p-toluol-sulfonyl)-harnstoff 300 73 76
150 65 69
37,

5 79 106 l-n-Butyl-3-benzolsulfonylharnstoff 300 85 64 1-Phenyl-3-benzolsulfonylharnstoff 300 64 77 1-n-butyl-3-sulfanilylharnstoff 300 62 74
150 69 80 75 73 96
37, 5 82 94 1-n-Buty-3-(p-nitro-benzolsulfonyl)-harnstoff 300 74 119 150 89 119 l-Isoamyl-3-(p-nitro-benzolsulfonyl)-harnstoff 300 58 99

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel RSO2NHCONHR', wobei R und R' substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkaryloder Aralkylradikale bedeuten, dadurch gekennzeich- net, dass man ein Alkali-oder Erdalkalisalz eines Sulfonamids der Formel RSO2NH2 mit einem symmetrischen Harnstoff der Formel R'NHCONHR'zur Reaktion bringt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 75-2500 C durchführt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Tem peratur im Bereich von 150-170 C durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge keimzeichnet, dass das Sulfonamndsalz in situ aus dem freien Sulfonamid hergestellt wird.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt, die Reaktions- produkte ansäuert und den gebildeten Sulfonylharn- stoff isoliert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, ass man ein Alkali-oder Erdalkalisalz von p-toluolsulfonamid mit 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff reagieren lässt zur Bildung von 1-n-Butyl-3- (p-toluol- sulfonyl)-harnstoff.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali-oder Erdalkalisalz von Sulfonamid mit 1, 3-Di-n-butyl-harnstoff reagieren lässt zur Bildung von 1-n-Butyl-3-sulfanilyl-harnstoff.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali-oder Erdalkalisalz eines Halogenbenzolsulfonamids mit einem 1, 3-Di- alkylharnstoff, in welchem die Alkylgruppen 1 bis 5 C-Atome enthalten, reagieren lässt zur Bildung einer Verbindung der Formel EMI6.1 worin X Halogen bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali-oder Erdalkalisalz von p-Chlor-benzolsulfonamid mit 1, 3-Di-n-butyl- harnstoff reagieren lässt zur Bildung von 1-n-Butyl-3 (p-chlor-benzolsulfonyl)-harnstoff.