CH363350A

CH363350A - Verfahren zur Herstellung von Polyamiden

Info

Publication number: CH363350A
Application number: CH2593155A
Authority: CH
Inventors: Schwyzer Robert Dr Prof; Beat Dr Iselin; Max Dr Feurer
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1954-02-09
Filing date: 1955-10-27
Publication date: 1962-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Polyamiden
Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amiden durch Umsatz von Carbonsäureestern, die in d'er Alkoholkomponente einen Elektronen anziehenden Substituenten aufweisen, mit Aminen. Es wurde nun gefunden, dass sich dieses Verfahren besonders für die Herstellung von Poly- amiden, wie z. B. von linearen oder cyclischen Polypeptiden eignet.

Es ist bekannt, dass a-Aminocarbonsäuren in Form ihrer N-Carboxyanhydride zu Polypeptiden kondensiert werden können (vgl. E. Katchalski, Advances in Protein Chemistry 6,123 [1951]). Für die Polykondensation von Peptiden und von Aminocarbonsäuren, in denen die Aminogruppe durch mehr als 1 Kohlenstoffatom von der Carbonylgruppe getrennt ist, lässt sich diese Methode nicht verwenden, und es sind an ihrer Stelle verschiedene Verfahren vorgeschlagen worden, die von funktionellen Carbonsäurederivaten ausgehen, so z. B. von einfachen Estern (vgl. E. Katchalski, loc. cit.), Säurechloriden (M.

Frankel und Mitarbeiter, Journal of the American Chemical Society 76,2814 [1954]), Säure- aziden (z. B. M. Z. Magee und K. Hofmann, J. Am.

Chem. Soc. 71, 1515 [1949] ; J. C. Sheehan und W. C. Richardson, ibid. 76,6392 [1954]) und gemischten Anhydriden ( (R. A. Boissons und J. Schumann, Helv. Chim. Acta 35, 2229 [1952]). Diese Methoden weisen-jedoch verschiedene Nachteile auf, z. B. dass die Ausgangsstoffe nicht isolierbar (Azide, gemischte Anhydride) oder leicht zersetzlich sind (Säurechltoride), oder dass sie reaktionsträge Verbindungen darstellen (Ester) ; dementsprechend sind die Ausbeuten an Polyamid oft unbefriedigend, besonders wenn makrocyclische Peptide, das heisst cyclische Peptide, die aus mehr als 2-Amino-säureestem bestehen, hergestellt werden sollen.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Polyamiden, das darin besteht, dass man Salze von Aminocarbonsäureestern mit einer freien Aminogruppe, in denen diese Gruppe mindestens durch 2 Kohlenstoffatome von der Ester carbonyligruppe getrennt ist, und die in der Alkohol- komponente einen Elektronen anziehenden Substi- tuenten aufweisen, durch Behandlung mit basischen Mitteln mit sich selbst kondensiert.

Das neue Verfahren zur Herstellung von Polyamiden zeigt folgende wesentliche Vorteile gegenüber bekannten Verfahren : a) Die Ausgangsstoffe sind in reiner und meist kristalliner Form erhältlich und sind stabile Verbindungen. b) Der Elektronen anziehende Substituent in der Esterkomponente der Ausgangsstoffe übt einen akti- vierenden Einfluss auf die Esterbindung aus, und damit wird die Bildung von Polypeptiden stark be schleunigt. So findet z.

B. unter Bedingungen, unter denen Salze von Aminocarbonsäuremethylestern keine Polypeptide bilden, bei der verfahrensgemässen Umsetzung von Triglycin-cyanmethylester-hydro- chlorid eine rasche Polykondensation statt. c) Das Verfahren ergibt gute Ausbeuten bei der Herstellung von bekannten und neuen Polyamiden, besonders von linearen oder cyclischen Polypeptiden, und ist dementsprechend auf verschiedensten Gebieten von grosser praktischer Bedeutung.

So ist es möglich, nach diesem Verfahren das Antibiotikum Gramicidin S, das bisher nur auf biologischem Wege erhältlich war, synthetisch zu gewinnen, wobei man von einem Salz des L-Valyl'Nd-tosyl-L-ornithyl-L- leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N6-tosyll-L- ornithyl-L-leucylD-phenylalanyl-L-prolin-p-nitro- phenylesters ausgeht.

Der Aminocarbonsäurerest der als Ausgangs- material verwendeten Ester kann der aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Die freie Aminogruppe ist vorteilhaft durch eine Kette von 2-5 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder mehrere Acylaminoreste von der Estercarbonylgruppe getrennt. Weitere in den als Ausgangsstoffe verwendeten Estern vorhandene Aminogruppen sind vorteilhafterweise geschützt, so z. B. durch den Tosylrest. Nach der verfahrensgemässen Bildung des Polyamides können diese schützenden Gruppen, wenn erwünscht, wieder abgespalten werden, z. B. die Tosylgruppe, durch Verseifung.

Die Alkoholkomponente der als Ausgangsmate- rial verwend'eten Ester kann irgendein organischer Rest sein, der einen oder mehrere Elektronenanziehende Substituenten aufweist, wie z. B. Cyano-, freie oder veresterte Carboxyl-, Carbamyl-, Oxo-, quaternäre Amino-, Nitro-, Sulfo-oder verätherte Oxygruppen oder Halogenatome, die vorzugsweise durch eine Kohlenstoffkette von 1-5 C-Atomen vom Estersauerstoff getrennt sind. Beispiele solcher Alkoholkomponenten sind z. B. der Rest des Cyanmethylalkohols oder des p-Nitrophenols.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Salze von Aminocarbonsäureestem, die in der Alkohol- komponente einen Elektronen anziehenden Substi tuenten aufweisen, lassen sich gemäss den Angaben in der Hauptpatentschrift herstellen, beispiel'sweise durch Umsatz einer N-Triphenylmethyl-aminocarbon- säure mit einem Halogenwasserstoffester des entsprechenden Alkohols in Gegenwart einer tertiären organischen Base und anschliessender Abspaltung des Triphenylmethylrestes durch Behandlung mit verdünnter Saure, oder durch katalytische Hydrierung eines entsprechenden Esters eines N-Carbobenzoxypeptids in Gegenwart einer Säure.

Als zur erfindungsgemässen Umsetzung geeignete Salze von solchen Aminocarbonsäureestem sind insbesondere diejenigen der Halogenwasserstoffsäuren, wie der Salzsäure, oder von halogenierten Fettsäuren, wie der Triflüoressigsäure, zu nennen.

Als alkalische Mittel für die erfindungsgemässe Umsetzung werden z. B. anorganische Basen, wie Alkalihydtoxyde oder-carbonate, oder organische Basen, vorzugsweise tertiäre Amine, verwendet.

Das Verfahren wird vorteilhaft in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Acetohitril, Dioxan, Tetrahydrofuran oder deren Gemischen, gegebenenfalls auch in Anwesenheit von Wasser, durchgeführt. Bei hohen Konzentrationen an Ausgangsmaterial wird die Bildung von linearen Polypeptiden und bei niederen Konzentrationen diejenige von cyclischen Polypeptiden begünstigt. Die Ausbeute an Amid kann durch Zusatz von sauren Katalysatoren, beispielsweise Eisessig oder Schwefelsäure, in vielen Fällen weiter gesteigert werden.

Beispiel 1
70 mg Triglycin-cyanmethylester-hydrochlorid werden in 1,5 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1 Tropfen Eisessig und 15 Tropfen Triäthylamin versetzt. Nach 5 Minuten erscheint neben den Kristallen von Triäthylamin-hydrochlorid ein amorpher Niederschlag. Nach 2 Stunden wird dieser abzentrifugiert und gründlich mit Wasser gewaschen. 45 mg (Polytriglycin)-cyanmethylester. Biuretprobe positiv.

Beispiel 2
100 mg Triglycin-cyanmethylester-hydrochlorid in Dimethylformamid und 3 Tropfen Eisessig (Volumen insgesamt 4,0 ml) gelöst, werden langsam (0,2 ml pro 15 Minuten) in ein Gemisch von 20 ml Pyridin und 0, 5 ml Eisessig bei 70 eingetropft. Nach Beendigung der Reaktion wird der farblose, kristalline Niederschlag abgenutscht, mit Pyridin, Aceton und Ather gewaschen und aus Wasser umkristalli- siert. Man erhält 35 mg (= 51/o) Cyclo-hexagiycyl.

Ein gleicher Versuch mit Triglycin-methylesterhydrochlorid mit Pyridin und mit Pyridin-Piperidin- Gemisch liefert kein Cyclo-hexaglycyl.

Beispiel 3
390 mg des trifluoressigsauren-Salzes von L-Valyl-N8-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl- L-prolyl-L-valyl-Nd-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D- phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylester werden zusammen mit 3 Tropfen Eisessig in 10 ml Dimethylformamid gelöst und während 3 Stunden unter Rühren in 75 ml Pyridin (bei 95 ) eingetropft und die Lösung (schwach braun gefärbt) noch 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand im Hochvakuum über konz. Schwefelsäure getrocknet.

Das Reaktionsprodukt wird mit siedendem Ather extrahiert. Der unlösliche Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropanol-Methanol-Wasser (1 : 1 : 1) gelöst und durch zwei Säulen von Ionenaustau schern Merzk I und IIIny (mit dem gleichen Lö sungsmittel gequollen) filtriert. Der Durchlauf wird bei 45 mit Wasser versetzt und im Vakuum von den organischen Lösungsmitteln befreit. Das pulvrige Reaktionsprodukt wird abgenutscht und im Hochvakuum über Atznatron getrocknet. 170 mg fast farblose, Ninhydrin-negative Substanz.

Zur weiteren Reinigung werden die Neutral- teile in Benzol-Chloroform (9 : 1) an eine Säule von 12 g Aluminiumoxyd (nach Brockmann) ad- sorbiert und mit demselben Lösungsmittelgemisch gewaschen. Die Elütion erfolgt mit Chloroform und Essigester. Die Operation wird mit 3 g Aluminium- oxyd wiederholt. Der Rückstand der Chloroform- und Essigester-Fraktionen wird getrocknet, worauf er in Essigester relativ schwerlöslich ist. Aus 65proz.

Athanol werden 91, 1 mg einer farblosen, in Stäbchen kristallisierenden Verbindung erhalten. Schmelzpunkt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus 65prozentigem Athanol 319-320 unter Zersetzung (Braunfärbung ab 305 , Sintern bei 316 ). Dieses Produkt stellt das Cyclo-L-valyI-N-tosyl-L-omithyl- Lleucyl zD-phenylalanyl-L-prolyl-L-vaXyl-No-tosyl, L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolin in der Form seines Dihydrates dar. Es ist ferner charakterisiert durch sein Infrarotspektrum, welches Banden aufweist bei 3,08 ; 3,28 ; 6,10 ; 6,53 ; 6,68 ; 7,54 ; 7,76 ; 7,97 ; 8,10 ; 8,43 ; 8,69 ; 9,17 ; 12,26 und
14,25 u.

Es kann wie folgt in das Antibiotikum Gramicidin S verwandelt werden :
60 mg dieses Dihydrates werden in 20 ml flüssigem Ammoniak gelöst und mit 100 mg Natrium (in kleinen Stücken) versetzt. Nach vollstän- diger Lösung des Natriums bleibt die Lösung blau.

Nach Zugabe von wenig Ammoniumchlorid wird der Ammoniak verdunstet und der Rückstand im Hochvakuum von entstandenem Merkaptan befreit. Das Reaktionsprodukt wird mit absolutem Äthanol, dem einige Tropfen einer Lösung von Salzsäure in Essigester beigefügt sind, aufgenommen. Das Lösungs- mittel wird nach der Filtration verdampft. Der Rückstand wie ! in wenigen Tropfen 65proz. Athanol gelöst und bei 50 so lange mit Wasser versetzt, bis eine deutliche Trübung entstanden ist. Darauf kristallisiert das Dihydrochlorid des Antibiotikums Gramicidin S in Form feiner Nadeln.

Smp. 268 bis 270 unter Zersetzung (Einführung des Smp.-Röhr- chens bei 250 ). Probe auf Chlorionen nach Auskochen mit 2n Salpetersäure positiv ; la] D =-295 (70proz. Äthanol). Gramicidin S ist Cyclo-L-valyl
Diese Verbindung hat die Formel : L-ornithyl-. L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl- L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolin.

Das als Ausgangsstoff verwendete trifluoressigsaure Salz des L-Valyl-N6-tosyl-L-ornithy1 L-leucyl- D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N6-tosyl-L-ornithyl- L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylesters kann wie folgt erhalten werden :
100 mg L-Valyl-Na-tosylLL-ornithyl-L-leucyl-D- phenylalanyl-L-prolin-methylester-hydrochlorid werden in 1,5 ml Chloroform gelöst, mit 100 mg Triphenyl-chlormethan und 5 Tropfen Triäthylamin versetzt und 10 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.

Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand ! durch Verreiben mit einem Gemisch von Petroläther und Ather (1 : 1) von überschüssigem Chlorid und Carbinol befreit.

Der feste Rückstand wird in Essigester gelöst und mit Weinsäurelösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung hinterlässt nach d'em Verdampfen : 122 mg (98 /o) eines fast farblosen, glasigen Rück- standes. Durch Umfällen aus Benzol mittels Petrol- äther wird der Trityl-L-valylNs-tosyb-L,-arnithyl-L- leucyl-D-phenylalanyl-L-prolin-methylester als eine feste, mikrokristalline Verbindung erhalten, Smp.

123,5-125,5 . In Trifluoressigsäure entsteht die für Tritylverbindungen charakteristische gelbe Farbe.

Zur Analyse wird 2 Stunden bei 90 und 10-3 mm Hg getrocknet : C57117008N6S (999,3) ber. : N 8,41 S 3,21 / gef. : N 8,35 S 2,96ego
EMI3.1

200 mg des obigen Methylesters werden in 7,5 ml Dioxan gelöst und von einer geringen Trü- bung durch Filtration mit Celit (Diatomeenerde) befreit. Nach Zusatz einer Mischung von 1,5 ml ln Natronlauge, 1,5 ml Wasser und 0,5 ml Methanol wird die klare Lösung zur Verseifung auf 37 erwärmt. Von Zeit zu Zeit werden 3 Tropfen dieser Lösung mit 1 ml Wasser verdünnt. Nach 45 Minuten entsteht dabei keine Trübung mehr. Der Ansatz wird in 200 ml Wasser von 5 eingegossen und mit etwa 2 ml Essigsäure (2n) angesäuert.

Nach 1 Stunde bei 5 wird die freie Säure abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet : 110 mg (56 /o). Ausziehen der Mutterlauge mit Essigester und übliche Aufarbeitung ergibt weitere 70 mg (35'V). Verseifung einer Probe mit Trifluoressigsäure und Chromatographie auf Whatman-No. 1-Papier mit n-Butanol-Eisessig- Wasser (4 : 1 :

1) ergibt einen NinhydEin-positiven Flecken mit Rf = 0,90. Zeisel-Bestimmungen ergeben höchstens Spuren von Methoxyl. 580 mg der so erhaltenen freien Säure werden zusammen mit 475 mg L-Valyl-Na-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl- L-prolin-methylester und 155 mg Cycohexyl- (mor- pholinyl-äthyl)-carbodiimid in Essigester gelöst und 5 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Der Ansatz wird hierauf mit Essigester verdünnt und bei 0 mit In Salzsäure, verdünntem Ammoniak, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.

Die getrocknete Lösung hinterlässt nach dem Verdampfen und Trocknen im Hochvakuum 1,04 g (100"/o) eines farblosen Glases, das langsam durchkristallisiert. Umfällen aus Benzol-Petroläther und Trocknen bei 80 und 0,001 mm Hg ergibt Trityl-L-valyl-No-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenyl- alanyl-L-prolyl-L-valyl-Na-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl- D-phenylalanyl-L-prolin-methylester vom Smp. 106 bis 107 .

Zur Verseifung wird 1 g dieses Methylesters in 30 ml Dioxan mit 11 ml 0, 5n Natronlauge und 5 ml Methanol wie für die oben beschriebene Verseifung des Trityl-pentapeptid-methylesters behandelt und aufgearbeitet. Die Verseifung ist schon nach 1/2 Stunde praktisch beendet. Durch Fällen der mit 900 ml kaItem Wasser verdünnten Lösung mit etwa 10 ml 2n Essigsäure werden 600 mg farbloser, fester Substanz erhalten. Die so erhaltene freie Säure schmilzt bei 133-134 und enthält nur noch Spuren von Methoxylgruppen.

540 mg dieser freien Säure und 500 mg Di- (p- Nitrophenyl)-sulfit werden in 5 ml Pyridin gelöst und 5 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.

Darauf wird das Pyridin im Vakuum verdampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Weinsäurelösung und Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Essigesters wird überschüssiges Nitrophenol mit einem Gemisch von Ather-Petroläther (1 : 1) entfernt. Nach dieser Behandlung färbt sich der farblose, feste Rückstand beim Eintragen in verdünnten Ammoniak nicht mehr gelb [weder freies Nitrophenol noch Di- (p-Nitrophenyl)-sulfit vorhanden].

Die Reinheit des erhaltenen Nitrophenylesters des Trityl-L-valyl-Na-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D- phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N8-tosyli-L-ornithyl-L- leucyl-D-phenylalanyl-L-prolins wurde spektroskopisch anhand einer Lösung in 0, 5n wässrig-alkohon- scher Natronlauge (1 : 1 ; v : v) zu 92/o bestimmt.

Zur Abspaltung des Tritylrestes werden 500 mg des Nitrophenylesters in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und unter Kühlung auf-5 mit 2 ml Wasser in kleinen Portionen versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur aufbewahrt, wobei sich viel Triphenylcarbinol ausscheidet. Das Lösungsmittel wird d'arauf bei 10-2 mm Hg gegen eine Kühlfalle (-80 ) verdampft (Badtemperatur 30 ).

Der Rückstand wird gründlich mit Ather gewaschen und dann bei 10-3 mm Hg getrocknet. Er stellt das trifluoressigsaure Salz des p-Nitrophenylesters von L-Valyl-No-tosyl-L-ornithyl-L-Ieucyl-D-phenylalanyl- L-prolyl-L-valyl-Na-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D- phenylalanyl-L-prolin dar.

Beispiel 4
420 mg Glycyl-DL-phenylalanyl-glycin-cyan- methylester-hydrochorid werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, mit 5 Tropfen Eisessig versetzt und in 5 Stunden unter Rühren bei 95 in 100 ml Pyridin und 2,5 ml Eisessig eingetropft. Anschliessend wird noch 21/2 Stunden bei 95 gerührt. Das Gemisch wird dann im Vakuum vollständig zur Trockene verdampft, der Rückstand in 100 ml Methanol Wasser (1 : 1) heiss gelöst, durch je eine Säule von stark saurem und stark basischem Ionenaustauscher aMerckp filtriert und gut mit Methanol-Wasser ( : 1) ausgewaschen. Das Filtrat wird erneut zur Trockene verdampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und die Fällung genutscht.

Man erhält 70 mg Cycloglycyl-DL-phenylalanyl-glycyl. Das Produkt kann aus viel Methanol Wasser unkristallisiert werden.

Es kristallisiert in weissen Plättchen ; sie schmelzen bei 312 unter Zersetzung, wobei Braunfärbung bei 300 eintritt ; Ausbeute : 70 mg = 20"A,.

Beispiel S
400 mg Glycyl-DL-phenylalanyl-glycin-p-nitro- phenylester-hydrobromid, gelöst in 8, 5 ml Dimethylformamid, und 4 Tropfen Eisessig werden innerhalb 5 Stunden bei 95 zu 85 ml Pyridin und 2 ml Eisessig getropft. Die Aufarbeitung geschieht wie in Beispiel 4. Man erhält so 63 mg Cyclo-glycyl-DL- phenylalanyl-glycyl, was einer Ausbeute von 29 /o entspricht.

Wird bei der obigen Umsetzung bei 55 gearbeitet, so erhält man das Cyclo-glycyl-DL-phenyl- alanyl-glycyl in einer Ausbeute von 38 /o.

Beispiel 6
425 mg Glycyl-DL-phenylalanyl-glycin-p-methan- sulfonyl-phenylester-hydrochlorid, gelöst in 8 ml Dimethylformamid, und 4-Tropfen Eisessig werden während 5 Stunden bei 95 zu 85 ml Pyridin und 2 ml Eisessig getropft. Die Aufarbeitung erfolgt wie in d'en vorhergehenden Beispielen. Man erhält so in einer Ausbeute von 45 /o 107 mg Cyclo-glycyl-DLphenylalanyl-glycyl.

Wird das obige Hydrochlorid bei 55 in das Pyridin eingetropft, so sinkt die Ausbeute auf 30 /o.

Beispiel 7
410 mg Glycyl-glycyl-DL-phenylalanin-p-methan- sulfonyl-phenylester-hydrochlorid, gelöst in 8 ml Di methylformamid, und 4 Tropfen Eisessig werden bei 95 in 80 ml Pyridin und 2 mE Eisessig eingetropft.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 57 mg Cyclo glycyl-glycyl-DL-phenylalanin ; Ausbeute 25 /o.

Beispiel 8
105 mg Glycyl-glycyl-DL-phenylalanin-p-methan- sulfonyl-phenylester-hydrochlorid werden in 0,1 ml Dimethylformamid gelöst, mit 6 Tropfen Triäthyl- amin versetzt und sofort gekühlt. Es bildet sich rasch eine Fällung von Triäthylamin-hydrochlorid.

Die Mischung wird 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann noch 1 Stunde auf 70 erwärmt.

Das Dimethylformamid wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Man erhält 35,8 mg eines schwerlöslichen Produktes. Es sintert bei 230 ; bei weiterem Erhitzen tritt langsam Schwarzfärbung ein und bei 268 Zersetzung ; es ist unlöslich in In Salzsäure und In Natronlauge, sehr schwach löslich in siedendem Methanol und Wasser und in einem Gemisch der beiden Lösungsmittel.

Aus einer Trifluoressigsäurelösung fällt das Produkt mit Wasser amorph aus, im Gegensatz zum cyclischen Tripeptid, welches in winzigen Nadelbüscheln kristallisiert. 16,3 mg des Rohproduktes werden in n viel Dimethylformamid-Methanol-Wasser (1 : 1 : 1) heiss gelöst und durch je eine Säule mit stark saurem und basischem Ionenaustauscher eMerok : > filtriert.

Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Es bleiben 9,8 mg eines Produktes zurück, das aus einer Trifluoressigsäurelösung nach Zusatz von Wasser auch nur amorph ausfällt.

Zur Herstellung der in den obigen Beispielen 1, 2 und 4-8 verwendeten Ausgangsmaterialien werden gemäss dem Verfahren des Hauptpatentes die entsprechenden N-Trityl-oder N-Carbobenzoxy- aminocarbonsäureester hergestellt. Aus diesen wird die Tritylgruppe durch Behandlung mit Trifluoressig- säure oder mittels einer verdünnten anorganischen Säure, wieSalzsäure, abgespalten. Die Carbobenzoxygruppe lässt sich mit einer starken Säure, wie Eisessig, oder katalytisch, wie z. B. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkohle und In Salzsäure, entfemen.

Beispiel 9
710 mg e-Amino-n-capronsäure-p-methansulfonyl- phenylester-hydrochlorid werden in 14 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 8 Tropfen Eisessig gelöst und unter Rühren in 4% Stunden bei 95 in
140 ml Pyridin und 4 ml Eisessig getropft. Anschliessend wird noch 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt, dann das Pyridin im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und durch einen stark sauren und einen stark basischen Ionenaustauscher filtriert. Das Filtrat wird im Va kuum zur Trockene verdampft, der Rückstand im Kugelrohr im Wasserstrahlpumpenvakuum destilliert.

Das destillierte Caprolactam wird zur weiteren Reinigung in Äther auf eine A1203-Sdule aufgezogen und mit Essigester und Essigester-Methanol 1 : 1 das e-n-Caprolactam herausgewaschen. Dieses kri stallisiert momentan beim Impfen.

Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung lässt sich wie folgt herstellen : l. s- (Carbobenzoxy-amino)-n-capronsäure.

10,37 g e-Amino-capronsäure werden in 1 Mol
In Natronlauge gelöst und unter Eiskühlung und guter Rührung mit 1,5 Mol CarbobenzoxycMorid in
Ather und gleichzeitig mit 2 Mol 4n Natronlauge versetzt. Anschliessend wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann die alkalische Lösung ausgeäthert und unter Eiskühlung angesäuert.

Die e-Carbobenzoxyamino-n-capronsäure fällt als Öl aus, welches bald erstarrt. Sie wird genutscht, gewa- schen und getrocknet. Ausbeute : 20 g = 95 /o d. Th.

Zur Analyse wird das Produkt aus Tetrachlor- kohlenstoff umkristallisiert und bildet dann feine, weisse Nädelchen vom F. = 54-55 .

2. e-(Carbobenzoxy-amino)-n-capronsäure-p- methansulfonyNphenylester.

1,7 g Carbobenzoxy-amino-capronsäure wird yin 10 ml ! Pyridin mit 3,35 g Di- (p-methansulfonyl phenyl)-sulfit versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Pyridin wird, dann im Vakuum stark eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst und mit 2n Salzsäure, eiskalter Sodalösung und Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Benzols wird der Rückstand aus Methanol unter Zusatz von wenig Wasser kristalli- siert. Ausbeute 99 /o d !. Th. Die Verbindung bildet weisse Nädelchen vom F. = 83,5-84 .

3. E-Amino-n-capronsäure-p-methansulfonyl- phenylester-hydrochlorid.

2,48 g der obigen Verbindung werden in 50 ml Methanol und 6,5 ml In Salzsäure gelöst und unter Zusatz von 300 mg 1013/o Palladium-Kohle hydriert, wobei gleichzeitig das gebildete CO2 in Natronlauge absorbiert wird. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 148 ml. Der Katalysator wird abgenutscht, das Filtrat zur Trockene verdampft und der Rückstand aus abs.

Athanol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 157-158 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Polyamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze von Aminocarbonsäureestern mit einer freien Aminogruppe, in denen diese Gruppe mindestens durch 2 Kohlenstoffatome von der Estercarbonylgruppe getrennt ist, und die in der Alkoholkomponente einen Elektronen anziehenden Substituenten aufweisen, durch Behandlung mit basischen Mittelh mit sich selbst kondensiert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Salze von Aminocarbonsäureestem mit einer freien Aminogruppe verwendet, in denen diese Gruppe durch mindestens einen Acylaminorest von der Ester : carbonylgruppe getrennt ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze von Aminocarbonsäure-p-nitrophenylestern als Ausgangsstoffe verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das trifluoressigsaure Salz des L-Valyl-Nb-tosyl- L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl- NS-tosy-L-ornithyl-I-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolin- p-nitrophenylesters als Ausgangsstoff verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Mittel tertiäre organische Basen verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Polyamiden, die geschützte Aminogruppen aufweisen, diese in freie Aminogruppen überführt.