CH363982A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Herstellung    von neuen     N-heterocyclischen        Verbindungen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren       zur    Herstellung neuer     N-heterocyclischer        Verbindun-          N-substituierte        Azepine    der Formel    gen mit     wertvollen        pharmakologischen    Eigenschaf  ten.

    
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    worin X und Y Wasserstoff, Halogen oder nieder  molekulare     Alkylreste,    und     R1    und     R,    niedermole  kulare     Alkylreste,    welche auch unter sich direkt oder  über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, be  deuten, sowie ihre     Salze    und     quatemären    Ammonium  verbindungen sind bisher nicht bekanntgeworden.  



  Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen  pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbeson-         dere        spasmolytische,    antiallergische und hypnotische  Wirksamkeit, besitzen. Sie können überdies     zur    Poten  zierung der Wirkung von     Arzneimitteln    sowie     zur    Be  handlung von Geisteskrankheiten Verwendung finden.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren        zur    Herstellung  von Verbindungen der Formel 1 ist nun dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     5-(2',3'-Epoxy-propyl)-          azepin    der Formel  
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    mit     einem    sekundären Amin der     Formel     
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           umsetzt.    Die erhaltenen Reaktionsprodukte kann man       gewünschtenfalls    durch     Behandlung        mit    anorgani  schen oder organischen Säuren in ihre Salze,

   oder  durch     Umsetzung    mit reaktionsfähigen Estern von       aliphatischen    oder     araliphatischen    Alkoholen in     qua-          ternäre        Ammoniumverbindungen        überführen.     



  Die     Umsetzungen    der     Epoxypropylverbindungen     mit den sekundären Aminen können in An- oder Ab  wesenheit von     Lösungs-    oder     Verdünnungsmitteln     durchgeführt werden. Man kann als Verdünnungsmit  tel beispielsweise einen     überschuss    an dem umzuset  zenden sekundären Amin verwenden und die Reak  tion in diesem Falle z. B. bei der Siedetemperatur  des Amins unter     Normaldruck    durchführen. Ferner  kann man die Reaktion auch durch Erwärmen der  Komponenten in einem     inerten    Lösungsmittel, wie  z. B. Benzol,     Toluol    oder     Xylol,    ferner Äthanol oder  Methanol, ausführen.

   Insbesondere bei     Verwendung          leichtflüchtiger        Amine,    wie z. B.     Dimethylamin,     kommt auch die     Umsetzung    der Komponenten     in     einem geeigneten     inerten    Lösungsmittel im Auto  klaven in     Betracht.     



  Die Ausgangsstoffe der     Formel        II    können aus  dem     5-Dibenzo[b,f]azepin,    welches im folgenden als       Iminostilben    bezeichnet wird, oder dessen     C-Substi-          tutionsprodukten        durch        Umsetzung    ihrer     Alkalimetall-          v        erbindungen,    insbesondere ihrer     Natriumverbindun-          gen,    mit     Epichlorhydrin    erhalten werden.

   Das     Imino-          stilben    und seine     C-Substitutionsprodukte    sind ihrer  seits aus dem     10,11-Dihydro-5-dibenzo[b,f]azepin          (Iminodibenzyl)    bzw. dessen     C-Substitutionsproduk-          ten    durch     N-Acylierung,        Bromierung        in        10-Stellung     mittels     Bromsuccinimid    und     aufeinanderfolgende    oder  gleichzeitige     Bromwasserstoffabspaltung    und Hydro  lyse, z.

   B.     mittels        Alkalilaugen,        erhältlich.    Geeignete  Ausgangsstoffe der Formel     II    sind z. B. das     5-(2',3'-          Epoxy-propyl)-iminostilben,    das     5-(2',3'-Epoxy-pro-          pyl)-3,7-dichlor-iminostilben    und das     5-(2',3'-Epoxy-          propyl)-3,7-dimethyl-iminostilben.    Diese     Epoxypro-          pyl-Verbindungen    können beispielsweise mit     Dime-          thylamin,        Methyl-äthylamin,

          Diäthylamin,        Di-n-pro-          pylamin,        Methyl-n-propylamin,        Methyl-isopropylamin,          Äthyl-n-propylamin,        Di-n-butylamin,        Methyl-n-butyl-          amin,        Di-iso-butylamin,        Pyrrolidin,        Piperidin    oder       Morpholin    zur Reaktion gebracht werden.  



  Mit anorganischen oder     organischen    Säuren, wie       Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Phos  phorsäure,     Methansulfonsäure,        Äthandisulfonsäure,     Essigsäure, Bernsteinsäure,     Fumarsäure,        Maleinsäure,     Apfelsäure, Weinsäure,     Citronensäure,        Benzoesäure     und     Phthalsäure    bilden die tertiären Basen, wie schon  gesagt, Salze, welche zum Teil     wasserlöslich    sind.  



  Durch     Umsetzung        mit        reaktionsfähigen    Estern,  insbesondere Halogeniden oder     Sulfaten    von     alipha-          tischen    oder     araliphatischen        Alkoholen,    z.

   B. von       Methyljodid,        Dimethylsulfat,        Äthylbromid,        Äthyl-          jodid,        DiäthyIsulfat,        n-Propylbromid,        n-Butylbromid,          Allylbromid,        Allyljodid,        Benzylchlorid,        Benzylbromid     oder     p-Chlor-benzylchlorid    kann     man,    wie oben schon  erwähnt,

   aus den tertiären Aminen der     Formel    I         monoquaternäre        Ammoniumverbindungen    herstellen,  wobei das     aliphatisch    gebundene Stickstoffatom  reagiert.  



  In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile  Gewichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen    wie  g zu     em3.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  38,6 Teile     Iminostilben    werden in 400     Volum-          teilen        abs.    Benzol unter Erwärmen gelöst und 20 Teile       Epichlorhydrin    zugegeben. Hierauf lässt man unter  starkem Rühren bei     50-60     innerhalb einer halben  Stunde eine Suspension von 8 Teilen     Natriumamid     in     Toluol        zutropfen.    Anschliessend wird das Reak  tionsgemisch 2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht,  hierauf abgekühlt und im     Vakuum    von den Lösungs  mitteln befreit.

   Der Rückstand wird mit Wasser ver  setzt und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die  ätherische Lösung wird gründlich mit Wasser ge  waschen, mit Natriumsulfat getrocknet und einge  dampft. Bei der Destillation des Rückstandes im  Hochvakuum aus einem     Hickmann-Kolben    geht das       5-(2',3'-Epoxy-propyl)-iminostilben    unter 0,02 mm       Druck    bei l50-160  über.  



  24,9 Teile     5-(2',3'-Epoxy-propyl)-iminostilben     werden mit 75 Teilen reinem     Diäthylamin    16 Stunden  unter     Rückfluss    gekocht. Anschliessend wird der     LTber-          schuss    an     Diäthylamin        im    Vakuum     abdestilliert    und  der Rückstand in Äther aufgenommen.

   Der ätheri  schen Lösung werden die basischen Anteile mit       30        %        iger        Essigsäure        entzogen,        die        essigsaure        Lösung     wird mittels     konz.    Natronlauge alkalisch gestellt und  das ausgeschiedene<B>öl</B> in     Petroläther    aufgenommen.

    Nach dem Trocknen engt man diese Lösung auf ein  kleines Volumen ein, wobei das     5-(3'-Diäthylamino-          2'-hydroxy-propyl)-iminostilben    vom     Schmelzpunkt     l05-106      auskristallisiert.     



  <I>Beispiel 2</I>  24,9 Teile des nach Beispiel 1 erhaltenen     5-(2',3'-          Epoxy-propyl)-iminostilbens    werden mit 50     Volum-          teilen        Piperidin    16 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.  Nach dem Abkochen wird das     Reaktionsgemisch    in  Wasser gegossen und erschöpfend mit Äther extra  hiert. Die Ätherlösung wird mit 2n Salzsäure ausge  zogen, und die darin übergegangenen basischen An  teile werden durch     Alkalischstellen    mittels     konz.    Na  tronlauge     wiederum    ausgefällt und in Äther aufge  nommen.

   Die Ätherlösung wird über     Natriumsulfat     getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des  Rückstandes im Hochvakuum erhält man das       5-(3'-Piperidino-2'-hydroxy-propyl)-iminostilben    vom       Kp.0.092    186-188 .  



  In analoger Weise erhält man unter Verwendung  von 50 Teilen     Pyrrolidin    anstelle des     Piperidins    das       5-(3'-Pyrrolidino-2'-hydroxy-propyl)-iminostilben    vom       Kp.o.002    185<B>0</B>.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0003.0001 worin X und Y Wasserstoff, Halogen oder nieder molekulare Alkylreste, und R1 und R, niedermole kulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5- (2',3'-Epoxy-propyl)-5-dibenzo[b,

   f]azepin der Formel EMI0003.0010 mit einem sekundären Amin der Formel EMI0003.0012 umsetzt.