Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-24alogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] Im Hauptpatent ist die Herstellung von 4-Oxo-2- (halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] der Formel
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worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 ein Halogenatom und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, be schrieben. Diese Verbindungen besitzen therapeutisch wertvolle Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, dass eine Gruppe von ähnlich gebauten Verbindungen der weiter unten an gegebenen allgemeinen Formel ebenfalls therapeutisch wertvolle Eigenschaften besitzt.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazinen] der Formel
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In dieser Formel bedeutet R1 ein Wasserstoff oder Halogenatom, R2 ein Halogenatom und Alkylen einen geradkettigen Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen oder einen verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Sahcylamid der Formel
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mit einem Halogenaldehyd der Formel
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oder einem Acetal eines solchen umsetzt.
Die Umsetzung kann z. B. in siedendem Chloro form oder Benzol unter azeotroper Entfernung des Wassers und in Gegenwart von konzentrierter Schwe felsäure oder in Äthanol in Gegenwart von Halogen wasserstoff als Kondensationsmittel durchgeführt wer den.
Man kann die Kondensation aber auch in Gegen wart von schwachen Säuren, vorzugsweise Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure und unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers mit geeigneten Schleppmitteln, wie Benzol oder Chloro- form, durchführen. Die Kondensation kann aber auch in wässrigen Mineralsäuren, vorzugsweise in konzen trierter Salzsäure, durchgeführt werden.
Verwendet man ein Acetal des Halogenaldehyds, arbeitet man zweckmässig in Gegenwart eines Konden sationsmittels, z. B. Halogenwasserstoff oder konzen- trierter Schwefelsäure, und in Anwesenheit eines Al kohol bindenden Mittels, z. B. Eisessig. Vorteilhaft arbeitet man hierbei in einem Lösungsmittel, wie Chloroform.
Ebenso wie bei dem Verfahren des Hauptpatentes brauchen die bei dieser Umsetzung verwendeten Ace- tale der halogenierten aliphatischen Aldehyde nicht in reiner isolierter Form vorzuliegen, sondern man kann die Reaktion auch in dem Medium, in dem die Acetale gebildet wurden, ohne weitere Isolierung und Reinigung derselben durchführen. So kann man z.
B. das Acetal eines halogenierten aliphatischen Aldehyds durch Eintropfen des halogenierten alipha- tischen Aldehyds in eine mit Halogenwasserstoff ge sättigte Lösung eines niedermolekularen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform,
herstellen und das erhaltene Rohprodukt direkt mit dem gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamid umsetzen. Im Falle ss-halogenierter ali- phatischer Aldehyde können die ss-halogenierten ali- phatischen Aldehydacetale auch durch Eintropfen eines a,ss-ungesättigten Aldehyds in eine mit Halogen wasserstoff gesättigte Lösung eines niedermolekularen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, in einem Lö sungsmittel, wie Chloroform, hergestellt werden.
Auch das hier erhaltene Rohprodukt kann direkt mit dem gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamid um gesetzt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in denen R2 ein Chlor- oder Bromatom ist, können mittels Alkalijodid in die entsprechende Jodverbin- dung übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind neue wertvolle Heilmittel und besitzen wie die Verbindungen des Hauptpatentes ausgezeichnete anal getische, antipyretische und antiphlogistische Eigen schaften. Insbesondere weisen sie gegenüber bekann ten, ähnlich gebauten Verbindungen sehr viel bessere antipyretische Eigenschaften auf.
<I>Beispiel 1</I> 150 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5-10 mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. In diese Mischung werden 13,7 g Salicylamid gegeben und unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoffgas innerhalb von 10 Minuten 7 g Crotonaldehyd einge tropft. Man erwärmt noch 1 Stunde auf 50 und lässt dann abkühlen. Das Reaktionsprodukt wird dann in 500 ml Wasser gegossen und das ausgefallene Öl durch Reiben zur Kristallisation gebracht.
Der Nieder schlag wird abgenutscht, zweimal mit n-Natronlauge verrieben und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 501/aigem Äthanol erhält man 17 g 4-Oxo-2-(ss-chlor-propyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin].
F. = 124-125 (unter Zersetzung). <I>Beispiel 2</I> 200 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5-10 mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. In diese Mischung werden 21,6 g 5-Bromsalicylamid gegeben und unter weiterem Einleiten von Chlorwas- serstoffgas 7 g Crotonaldehyd eingetropft. Man er wärmt noch 1 Stunde auf 50 und lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen.
Das Reaktionsprodukt wird in 500 ml Wasser gegossen und der dabei ausge- fallene Niederschlag abgenutscht: Er wird zweimal mit n-Natronlauge verrührt und dann mit Wasser alkali- frei gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Ätha nol erhält man 18 g 6-Brom-4-oxo-2-(ss-chlor-propyl)- 2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] vom F. = 142 (unter Zersetzung).
<I>Beispiel 3</I> 100 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5-10 mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. In diese Mischung werden 9 g 5-Chlorsalicylamid ge geben und unter weiterem Einleiten von Chlorwasser stoffgas 3,7 Crotonaldehyd eingetropft. Danach er wärmt man noch 1 Stunde auf 50 und lässt dann abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abge- nutscht und zweimal mit n-Natronlauge ausgewaschen. Man wäscht dann mit Wasser alkalifrei und kristalli siert aus 50o/oigem Äthanol um.
Man erhält 9,8 g 6-Chlor-4-oxo-2-(ss-chlor-propyl)-2,3-dihydro-[benzo- 1,3-oxazin].
F. = 144 (unter Zersetzung). <I>Beispiel 4</I> 13,7 g Salicylamid, 16,5 g a-Bromisovaleroalde- hyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 5 Stun den ist die Reaktion beendet. Man lässt auf Raum temperatur abkühlen und schüttelt die Lösung zwei mal mit n-Natronlauge aus. Nach dem Auswaschen mit Wasser trocknet man über Natriumsulfat und destilliert dann das Benzol unter vermindertem Druck ab.
Es bleibt ein fester Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 14,7 g 4-Oxo- 2-(a-Brom-isobutyl) - 2,3 - dihydro-[benzo-1,3-oxazin]. F. = 142-144 .
<I>Beispiel S</I> 8,3g Salicylamid, 11,5 g a-Brom-heptanal und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in<B>150</B> ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Lösung wird zweimal mit n-Natronlauge ausgezogen und dann mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach dem Trocknen über Na triumsulfat wird das Lösungsmittel unter verminder tem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand kristalli siert beim Anreiben, er wird aus Äthanol umkristalli siert.
Man erhält 7,5 g 4-Oxo-2-(a-brom-hexyl)-2,3- dihydro-[benzo-1,3-oxazin]. F. = 133-l35 .
<I>Beispiel 6</I> 13 g 5-Brom-salicylamid, 11,5 g a-Brom-heptanal und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 150 ml abso lutem Benzol unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Lösung wird zweimal mit n-Natronlauge ausgezogen und dann mit Wasser alkalifrei gewaschen und über Natriumsulfat getrock net. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rück stand kristallisiert beim Erkalten durch.
Nach Um kristallisation aus Äthanol erhält man 8,2 g 6-Brom- 4-oxo - 2 - (a-brom-hexyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxa- zin]. F. = 111-112 . <I>Beispiel 7</I> 12 g 5-Chlor-salicylamid, 13,6 g a-Brom-isobutyr- aldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 3 Stun den ist die Reaktion beendet.
Die Lösung wird zwei mal mit n-Natronlauge ausgezogen, mit Wasser alkali- frei gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestil- liert und der feste Rückstand aus Äthanol umkristalli siert. Man erhält 11,2 g 6-Chlor-4-oxo-2-(a-brom- isopropyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin].
F. = 133-134 .
<I>Beispiel 8</I> 17,2 g 5-Chlorsalicylamid, 10,6 g a-Chlor-butyr- aldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Was ser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 4 Stunden ist die Reaktion beendet. Nach dem Ab kühlen der Lösung wird zweimal mit n-Natronlauge ausgeschüttelt und dann mit Wasser ausgewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Benzol unter vermindertem Druck ab.
Der feste Rück stand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 12,5 g 6-Chlor-4-oxo-2-(a-chlor-propyl)-2,3- dihydro-[benzo-1,3-oxazin]. F. = 112-113 .
<I>Beispiel 9</I> 21,6 g 5-Brom-salicylamid, 10,6 g a-Chlor-butyr- aldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rück fluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Man kühlt ab und schüttelt die Lösung zweimal mit n-Natron- lauge aus.
Nach dem Auswaschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verblei bende feste Rückstand wird mit Petroläther gewa schen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15,7 g 6-Brom-4-oxo-2-(a-chlor-propyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin]. F. = 145-146 . <I>Beispiel 10</I> 150 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5-l0 mit trockenem Bromwasserstoff gesättigt.
Dazu werden 13,7 g Salicylamid gegeben und unter weiterem Hindurchleiten von Bromwasserstoffgas 7 g Crotonaldehyd zugetropft. Man erwärmt noch 30 Mi nuten auf 50 und giesst dann das auf Raumtempera tur abgekühlte Reaktionsgemisch in 1 1 Wasser. Die ausgefallene Substanz wird in Äther aufgenommen und zweimal mit n-Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Auswaschen mit Wasser und Trocknen über Na triumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Man er hält 8,5 g 4-Oxo-2-(ss-brom-propyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin]. F. = 113-114 unter Zersetzung. <I>Beispiel 11</I> 150 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5-10 mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Zu dieser Mischung werden 13,7 g Sahcylamid ge geben und unter weiterem Einleiten von Chiorwasser- stoffgas 7,7 g a-Methyl-acrolein eingetropft. Man er wärmt noch 1 Stunde auf 40 und giesst dann das Reaktionsprodukt in 600 ml Wasser.
Der Nieder schlag wird abgenutscht und mehrmals mit n-Natron- lauge verrieben. Man wäschst mit Wasser alkalifrei und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält 16,6 g 4-Oxo-2-(a-methyl-ss-chlor-äthyl)-2,3-dihydro-[benzo- 1,3-oxazin]. F. = 118-119 .
<I>Beispiel 12</I> 150 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5-10 mit trockenem Chlorwasseratoffgas gesättigt. Zu dieser Mischung werden 17,2 g 5-Chlor-salicyl- amid gegeben und unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoffgas 7,7 g a-Methyl-acrolein einge tropft. Man erwärmt noch 1 Stunde auf 60 und giesst das erkaltete Reaktionsgemisch in 600 ml Was ser.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit n-Natronlauge ausgerieben und mit Wasser alkali- frei gewaschen. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 13,7 g 6-Chlor-4-oxo-2-(a-methyl-ss-chlor- äthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin].
F. = 138-140o <I>Beispiel 13</I> 150 m1 Eisessig werden bei einer Temperatur von 5-10 mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Zu dieser Mischung werden 21,6 g 5-Brom-salicyl- amid gegeben und unter ständigem Hindurchleiten von Chlorwasserstoffgas 7,7 g a-Methyl-acrolein zu getropft. Man erwärmt noch 1 Stunde auf 60 und giesst dann das abgekühlte Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird in Chloroform aufgenommen, zweimal mit n-Natronlauge ausge schüttelt und mit Wasser alkalifrei gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungs mittel abdestilliert und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17,2 g 6-Brom-4-oxo- 2-(a-methyl-ss-chlor-äthyl)-2,3 -dihydro-[benzo-1,3- oxazin]. F. = 139-141 . <I>Beispiel 14</I> 10,7 g Salicylamid und 8,5 g y-Chlorbutyraldehyd werden mit 1 g p-Toluolsulfonsäure als Konden sationsmittel in 250 ml absolutem Benzol 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt.
Das bei der Re aktion frei werdende Wasser wird in einem Wasser- abscheider abgetrennt. Die Lösung wird abgekühlt und mit n-Natronlauge ausgeschüttelt. Man wäscht mit Wasser nach, bis das Waschwasser neutral reagiert,
und trocknet über Natriumsulfat. Der nach Abdestillieren des Benzols verbleibende Rückstand wird aus 50 % igem Äthanol umkristallisiert. Man er- hält 11,3 g 4-Oxo-2-(y-chlorpropyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin]. F. = 82-84 .
<I>Beispiel 15</I> 13,7 g Salicylamid, 10,6 g a-Chlorbutyraldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml abso lutem Benzol 4 Stunden unter Rühren zum Rück fluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheid'er abgetrennt.
Nach dem Abkühlen schüttelt man mit n-Natronlauge aus und wäscht mit Wasser alkalifrei. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verblei bende Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Essigester. Nach Umkristallisation aus Essigester er hält man 13,8 g 4-Oxo-2-(a-chlor-propyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin]. F. = 70-71 .
<I>Beispiel 16</I> 27,4 g Salicylamid, 21,2 g a-Chlorisobutyraldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 350 ml abso lutem Benzol unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Reaktion frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Man lässt abkühlen und schüttelt zweimal mit n-Natronlauge aus. Danach wäscht man mit Wasser, bis das Wasch wasser neutral reagiert und trocknet über Natrium sulfat.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus 50o/oigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 25 g 4-Oxo-2- (a-chlorisopropyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin]. F. = 107-108 .
<I>Beispiel 17</I> 27,4 g Salicylamid werden in 270 ml konz. Salz säure unter Erwärmen gelöst und nach dem Abkühlen auf 20-30 mit 14,7g Crotonaldehyd unter gutem Rühren versetzt. Nach 15 Minuten wird mit 1,5 1 Wasser verdünnt. Nach weiteren 30 Minuten wird das kristallisierte Reaktionsprodakt abgenutscht, mit Was ser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 23 g 4-Oxo-2-(ss-chlorpropyl)-2,3-di'hydro- [benzo-1,3-oxazin] vom F. = 124-125 unter Zer setzung.
<I>Beispiel 18</I> 13,7 g Salicylamid werden in 200 ml konz. Salz säure unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30-40 wird unter gutem Rühren mit 10,6 g a-Chlorisobutyraldehyd versetzt und weitere 30 Mi nuten gerührt. Danach wird mit 1,5 1 Wasser ver dünnt.
Die dabei ausfallenden Kristalle werden abge- nutscht, mit normaler Natronlauge und .anschliessend mit Wasser gewaschen und aus 50o/oigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 9,3 g 4-Oxo-2-(a-chloriso- propyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] vom F. = 107 bis 108 .
<I>Beispiel 19</I> 13,7 g Salicylamid (0,1 Mol) werden in 150 ml Eisessig suspendiert und bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Man gibt 8,4 g a-Äthyl- acrolein zu und erwärmt das Gemisch unter weiterem Hindurchleiten von Chlorwasserstoff noch 1 Stunde auf 40 . Das Reaktionsprodukt wird in 500 ml Was ser gegossen, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung mit 1-normaler Natronlauge ge schüttelt.
Man wäscht mit Wasser alkalifrei und trock net die Lösung über Calciumchlorid. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 8,7 g 4-Oxo-2-(a-äthyl-ss-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin]. F. = 124 .
<I>Beispiel 20</I> In eine Suspension von 21,7 g 5-Brom-salicylamid (0,1 Mol) in 150 ml Eisessig wird bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Man gibt 8,6 g a-Äthyl-acrolein (0,1 Mol) -zu und erwärmt das Ge misch unter Hindurchleiten von Chlorwasserstoff noch 45 Minuten auf 50-60 . Die Reaktionslösung wird in 500 ml Wasser gegossen, der ausgefallene Nieder schlag abgenutscht, mit lnormaler Natronlauge ver rieben und mit Wasser alkalifrei gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 8 g 6-Brom - 4 - oxo-2-(a-äthyl-ss-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin]. F. = 136 .