Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten "..
Es wurde gefunden, dass man zu neuen 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten der Formel I :
EMI1.1
worin R,, R2 und R3 eine niedere Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryloder Aralkylgruppe und Rg eine niedere Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe bedeuten, gelangen kann, indem man ein 1-Alkyl-4-piperidon der Formel II mit einem 4,4-Dialkyl-semicarbazid der Formel III :
EMI1.2
zu einem Semicarbazon der Formel IV :
EMI1.3
kondensiert, das Semicarbazon zu einem Semicarbazid-Derivat der Formel V :
EMI2.1
reduziert und dieses Semicarbazid mit einem reak tionsfähigen Derivat der Malonsäure der Formel VI :
EMI2.2
worin X und Y für Chlor, Brom, O-Alkyl, NH2 oder N3 stehen, zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. so ausgeführt werden, dass man 1-Methyl-4-piperidon mit 4,4-Dimethyl-semicarbazid umsetzt, das entstandene Semicarbazon mit katalytisch erregtem Wasserstoff zum entsprechenden 1- (1'-Methyl-piperidyl-4- 4,4-dimethyl-semicarbazid reduziert und dieses dann in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, mit einer Lösung von Diäthyl- malonyldichlorid im gleichen Lösungsmittel unter Kühlung und bei Anwesenheit einer tertiären Base, wie z. B. Triäthylamin, versetzt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Reaktionsprodukt der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Gewünschtenfalls können die 3,5-Dioxo-pyrazo lidin-Derivate der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Derivate des 3,5-Dioxo-pyrazolidins sind bei Zimmertemperatur feste, kristallisierte Basen, die mit organischen und anorganischen Säuren bestän- dige Salze bilden. Sie besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie wirken entzündungshemmend und besitzen insbesondere bei ausgezeichneter Verträglich- keit eine spezifische antirheumatische Wirkung. Sie sollen therapeutisch verwendet werden, dienen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
Die bei diesem Verfahren als Zwischenprodukte erhaltenen, bisher ebenfalls unbekannten Semicarbazid-Derivate der allgemeinen Formel V sind bei Zimmertemperatur kristallin. Es sind Basen, die mit organischen und anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristalline Salze bilden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1- (l'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Man versetzt die Lösung von 9,1 g 4,4-Dimethylsemicarbazid in 90 cm3 itthanol bei Zimmertempe- ratur tropfenweise mit der Lösung von 10,0 g N-Me- thyl-4-piperidon in 25 cm3 Athanol, erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss und dampft darauf unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird in 100 cm3 Eisessig oder 2n Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 800 mg Platinoxyd-Katalysator bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Der dickflüssige Rückstand wird in etwa 70 cm3 Wasser gelöst, die Lösung in Eis gekühlt und mit einem Überschuss an festem Kaliumcarbonat versetzt. Man extrahiert die freigesetzten Basen mit Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Das reine I- (l'-Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethylsemicarbazid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid,'Äther bei 133,5-136,5 .
Man versetzt eine Lösung von 10,0 g Diäthyl- malonyldichlorid in 50 cm3 Chloroform unter Eiskühlung rasch mit der Lösung von 10,15 g l- (1'-Me- thyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 100 cm3 Chloroform. Alsdann werden sehr langsam und unter Eiskühlung 27 cm3 Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch anschliessend während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 cm3 Wasser aufgenommen, mit Salzsäure angesäuert und die etwas trübe Lösung zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die nun klare saure Lösung wird darauf unter Eiskühlung mit überschüssigem festem Kaliumcarbonat versetzt. Man extrahiert die freigesetzten Basen mit Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Zur Entfernung der letzten Spuren überschüssigen Triäthylamins erhitzt man den Rückstand während 2 Stunden unter vermindertem Druck auf 100 . Der dickflüssige Rückstand wird darauf in Methanol gelost und in die Lösung Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion eingeleitet.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal au Athanol (Ather um. Das reine 1- (I'-Methyl piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-4, 4-diäthyl-3, 5 dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid schmilzt bei 255,5 bis 257,5 (Zers.).
Beispiel 2 l- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst l-(l'-Methyl-piperi- dyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Man versetzt eine Lösung von 14,65 g Diphenyl- malonyldichlorid in 130 cm3 Tetrahydrofuran unter Eiskühlung rasch mit einer Lösung von 10 g 1- (1'- Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 200 cm3 Tetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise mit 17 cm3 Triäthylamin. Man erhitzt das Gemisch während 6 Stunden unter gutem Rühren zum Sieden, lässt abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag von Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das klare Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand zweimal aus Athanol umkristallisiert. Das reine 1- (l'-Methyl- piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-4, 4-diphenyl3,5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 180-1830 (schwache Zers.).
Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 14,72 g der Base in 75 cm3 Chloroform und versetzt die Lösung mit 36 cmo etwa ln methanolischer Salzsäure. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den kristallinen Rück- stand zweimal aus 95/igem Athanol um. Das reine Hydrochlorid schmilzt bei 267-273 (Zers.).
Beispiel 3
1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst l-(l'-Methyl- piperidyl-4')-4,4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Man versetzt eine Lösung von 11,0 g Dimethylmalonyldichlorid in 80 cm3 Tetrahydrofuran unter Eiskühlung rasch mit der Lösung von 13,0 g 1- (1'- Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 200 cm3 Tetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise mit 25 cm3 Triäthylamin. Man erhitzt das Gemisch während 6 Stunden zum Sieden, lässt abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag von Triäthyl- amin-hydrochlorid ab. Das klare Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der kristalline Rückstand zweimal aus Athanol/Ather umkristallisiert. Das reine 1- (l'-Methyl-piperidyl-4')-2 (N-dimethyl-carbamyl)-4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 134-136 .
Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die methanolische Lösung der Base mit der äquivalenten Menge methanolischer Salzsäure versetzt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rück- stand aus Athanol. Das reine Hydrochlorid schmilzt bei 267-270 (Zers.).
Beispiel 4
1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (l'-Methylpiperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Man lässt 10 g Diäthylmalonyl-dichlorid unter Rühren und Eiskühlung im Laufe von 30 Minuten zu 30 cm3 Hydrazinhydrat tropfen, wobei sofort ein farbloser Niederschlag ausfällt. Nach 10 Minuten Rühren saugt man ab, wäscht mit wenig Hydrazinhydrat nach und presst gut ab. Diäthylmalonsäuredihydrazid wird nach Umkristallisieren aus abs.
Athanol in Plättchen erhalten, die bei schnellem Erhitzen bei etwa 140 unter Abgabe von Hydrazin schmelzen. Bei langsamem Erhitzen Smp. 255-265 .
Zu einer Lösung von 4,7 g Diäthylmalonsäure- dihydrazid in 50 cm3 ln Salzsäure lässt man innert 10 Minuten unter Rühren und Eiskiihlung eine Lösung von 3,45 g Natriumnitrit in 10 cm3 Wasser zutropfen. Nach Zugabe von 50 cm3 Äther wird noch 20 Minuten weitergerührt und dann von etwas ausgefallenem Niederschlag abfiltriert. Die vom Filtrat abgetrennte Ätherschicht wird mit Natriumbicarbonat-und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Zu der getrockneten Atherlösung lässt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 40 cm3 Ather zutropfen. Nach 6stündigem Rühren bei Zimmertemperatur lässt man die Mischung 3 Tage stehen und erhitzt sie zum Schluss noch 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Nach Abdekantieren der überstehenden Lösung wird der farblose, schmierige Niederschlag in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den dickflüssigen Rückstand in Methanol und leitet bis zur kongosauren Reaktion Chlorwasserstoff ein. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, schmilzt das Hydrochlorid bei 253-255 (Zers.).
Beispiel S
1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2-(N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1'-Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
In die Lösung von 5,5 g Natrium in 150 cm3 abs.
Athanol werden 18,5 g 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')- 4,4-dimethyl-semicarbazid und 13,0 g Dimethyl- malonsäure-diamid eingetragen. Man destilliert darauf den Athanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 170 .
Das Reaktionsgemisch wird darauf in Athanol gelöst, filtriert, und das Filtrat mit überschüssigem festem Kohlendioxyd versetzt. Man filtriert von ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Aus dem verbleibenden Rückstand wird durch fraktionierte Kristallisa- tion aus Athanol/Ather die reine Verbindung erhalten, die identisch mit der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung ist.
Beispiel 6 l- (l'-Methyl-piperidyl-4')-2-(N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (l'-Methylpiperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
In die Lösung von 5, 5 g Natrium in 150 cm3 abs.
Athanol werden 18,5 g 1-(1'-Methyl-piperidyl-4')- 4,4-dimethyl-semicarbazid und 17, 5 g Diäthylmalon- säure-äthylesteramid eingetragen. Man destilliert darauf den Athanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 170 . Das Reaktionsgemisch wird darauf in Athanol aufgenommen, filtriert, und das klare Filtrat mit überschüssigem festem Kohlendioxyd versetzt. Man filtriert von ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Die weitere Aufarbeitung und tÇberführung der Base in das Hydrochlorid erfolgt wie in Beispiel I beschrieben. Smp. 254-256,5 (Zers.).
Beispiel 7
1- (1'-Methyl-piperidyl-4)-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (l'-Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
In eine Lösung von 25 g Natrium in 500 cm3 Athanol werden 92,5 g 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')- 4,4-dimethyl-semicarbazid und 94 g Dimethylmalonsäure-diäthylester eingetragen. Man destilliert darauf den Athanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 2 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 180 . Das feste Reaktionsgemisch wird in viel Äthanol aufgenommen und die Lösung von wenig Ungelöstem abfiltriert. Man versetzt das klare Filtrat mit überschüssigem festem Kohlendioxyd, filtriert von den ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Nach Umkristallisieren aus ÄthanollÄther schmilzt das 1- (1'-MethylQpiperidyl-4')-2-(N-dimethylcarbamyl)- 4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin bei 132-135 und ist identisch mit der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung.
Beispiel 8 l- (I'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1'-Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid, dann aus 10 g dieser Verbindung und 14, 6 g Diäthylmalonyldibromid in Gegenwart von Triäthylamin 1- (l'-Me- thyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethylcarbamyl)-4, 4-diäthyl- 3,5-dioxo-pyrazolidin hergestellt. Das Hydrochlorid ist identisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
Beispiel 9 1- (l'-Methyl-piperidyl-4')-2-dimethyl-carbamyl-
4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im l. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1-Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Zu einer Lösung von 8 g n-Butylmalonyl-dichlorid in 40 cm3 abs. Chloroform tropft man unter Rühren bei 0-10 zuerst eine Lösung von 8 g l- (l'-Methyl piperidyl-4-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 40 cm3 abs. Chloroform und dann 11 cm3 Triäthylamin.
Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt anschliessend während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Darauf wird die Chloroformlösung dreimal mit je 25 cm3 Wasser ausgeschüttelt und der wässerige Auszug im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in wenig warmem Isopropanol wird langsam mit Äther versetzt, wobei der grösste Teil des Triäthylamin-hydro- chlorids'auskristallisiert. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst, mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff versetzt und die Lösung wieder im Vakuum ein- gedampft.
Der schaumige Rückstand wird dann in Aceton aufgenommen, wobei sich sofort l- (l'-Me- thyl-piperidyl-4')-2-dimethyl-carbamyl-4-n-butyl-3,5 dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid abscheidet, das noch mit Triäthylamin-hydrochlorid verunreinigt ist. Um dieses zu entfernen, erhitzt man die Kristallfraktion in einer Sublimationsapparatur im Hochvakuum mehrere Stunden auf 150 , wobei Triäthylamin- hydrochlorid absublimiert. Der Rückstand wird zweimal aus Athanol umkristallisiert, woraus 1- (l'-Me- thyl-piperidyl-40-2-dimethylcarbamyl-4-n-butyl-3, 5 dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid in spitzen Prismen kristallisiert, die unter Zersetzung bei 225-232 schmelzen.
Beispiel 10 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2-dimethyl-carbamyl-
4-benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (l'-Methylpiperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Zu einer Lösung von 6,93 g Benzylmalonyl-dichlorid in 25 cm3 abs. Chloroform tropft man unter Rühren bei 0-10 zuerst eine Lösung von 6 g 1- (1' Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 25 cm3 abs. Chloroform und darauf 8,3 cm3 Tri äthylamin. Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt anschliessend während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Darauf wird die Chloroformlösung dreimal mit je 15 cm3 Wasser ausgeschüttelt und der wässerige Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol heiss gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert nach einiger Zeit fast alles durch. Man filtriert ab, kocht den Niederschlag zweimal mit Isopropanol auf, wobei Triäthylamin-hydrochlorid in Lösung geht, und filtriert heiss.
Der zurückbleibende Niederschlag ist
1- (1'-Methyl-piperidyl-4)-2-dimethyl-carbamyl-4benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin. Nach Umkristallisieren aus Methanol,'Ather und einem Gemisch aus Me thanolllO /o Wasser und Äther sintert die Verbindung bei etwa 220 und schmilzt unter Zersetzung bei 246-250 .
Process for the preparation of new 3,5-dioxo-pyrazolidine derivatives "..
It has been found that new 3,5-dioxo-pyrazolidine derivatives of the formula I can be:
EMI1.1
wherein R 1, R 2 and R 3 are a lower alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl, aryl or aralkyl group and Rg is a lower alkyl, aryl or aralkyl group, can be obtained by using a 1-alkyl-4-piperidone of the formula II with a 4,4-dialkyl semicarbazide of the formula III:
EMI1.2
to a semicarbazone of the formula IV:
EMI1.3
condensed, the semicarbazone to a semicarbazide derivative of the formula V:
EMI2.1
reduced and this semicarbazide with a reactive derivative of malonic acid of the formula VI:
EMI2.2
in which X and Y are chlorine, bromine, O-alkyl, NH2 or N3, to give the compounds of the formula I.
The inventive method can, for. B. be carried out so that 1-methyl-4-piperidone is reacted with 4,4-dimethyl-semicarbazide, the resulting semicarbazone with catalytically excited hydrogen to the corresponding 1- (1'-methyl-piperidyl-4- 4,4- Reduced dimethyl semicarbazide and this is then in an inert solvent such as chloroform or tetrahydrofuran, with a solution of diethylmalonyl dichloride in the same solvent with cooling and in the presence of a tertiary base, such as triethylamine Reaction product of the formula I can be isolated and purified by known methods.
If desired, the 3,5-dioxo-pyrazolidine derivatives of the formula I can be converted into the corresponding salts by reaction with inorganic or organic acids by known methods.
The new derivatives of 3,5-dioxo-pyrazolidine produced by the present process are solid, crystallized bases at room temperature which form stable salts with organic and inorganic acids. They have pharmacodynamic properties that make them valuable drugs. They have an anti-inflammatory effect and have a specific anti-rheumatic effect, especially when they are extremely well tolerated. They are intended to be used therapeutically, but also serve as intermediate products in the manufacture of drugs.
The semicarbazide derivatives of the general formula V obtained as intermediates in this process, also unknown up to now, are crystalline at room temperature. They are bases that with organic and inorganic acids form stable salts that are crystalline at room temperature.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
1- (l'-methyl-piperidyl-4 ') - 2- (N-dimethyl-carbamyl) -
4,4-diethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
The solution of 9.1 g of 4,4-dimethylsemicarbazide in 90 cm3 of itthanol is added dropwise at room temperature with the solution of 10.0 g of N-methyl-4-piperidone in 25 cm3 of ethanol Hours to reflux and then evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product is dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid or 2N hydrochloric acid and hydrogenated in the presence of 800 mg of platinum oxide catalyst at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the clear solution is evaporated to dryness under reduced pressure.
The viscous residue is dissolved in about 70 cm3 of water, the solution is cooled in ice and an excess of solid potassium carbonate is added. The liberated bases are extracted with chloroform, the extract is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The pure I- (l'-methyl-piperidyl-4 ') -4, 4-dimethylsemicarbazide melts after two recrystallization from methylene chloride,' ether at 133.5-136.5.
A solution of 10.0 g of diethylmalonyl dichloride in 50 cm3 of chloroform is rapidly mixed with a solution of 10.15 g of 1- (1'-methylpiperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide, while cooling with ice in 100 cm3 of chloroform. Then 27 cm3 of triethylamine are added very slowly and with ice cooling and the mixture is then refluxed for 6 hours.
The solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in 100 cm3 of water, acidified with hydrochloric acid and the somewhat cloudy solution is extracted twice with methylene chloride. The now clear acidic solution is then mixed with excess solid potassium carbonate while cooling with ice. The released bases are extracted with chloroform, the extract is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off in vacuo. To remove the last traces of excess triethylamine, the residue is heated to 100 for 2 hours under reduced pressure. The viscous residue is then dissolved in methanol and hydrogen chloride is introduced into the solution until the Congo acidic reaction occurs.
It is evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized twice from ethanol (ether. The pure 1- (I'-methylpiperidyl-4 ') -2- (N-dimethyl-carbamyl) -4, 4-diethyl-3 , 5 dioxo-pyrazolidine hydrochloride melts at 255.5 to 257.5 (dec.).
Example 2 l- (1'-methyl-piperidyl-4 ') - 2- (N-dimethyl-carbamyl) -
4,4-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
According to the process described in Section 1 of Example 1, l- (l'-methyl-piperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide is first prepared.
A solution of 14.65 g of diphenylmalonyl dichloride in 130 cm3 of tetrahydrofuran is rapidly added to a solution of 10 g of 1- (1'-methylpiperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide in 200 cm3 of tetrahydrofuran while cooling with ice and then drop by drop with 17 cm3 of triethylamine. The mixture is heated to the boil for 6 hours with thorough stirring, allowed to cool and the triethylamine hydrochloride precipitate formed is filtered off with suction. The clear filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the crystalline residue is recrystallized twice from ethanol. The pure 1- (l'-methylpiperidyl-4 ') - 2- (N-dimethyl-carbamyl) -4,4-diphenyl3,5-dioxo-pyrazolidine melts at 180-1830 (weak decomposition).
To prepare the hydrochloride, 14.72 g of the base are dissolved in 75 cm3 of chloroform, and the solution is treated with about 36 cm3 of methanolic hydrochloric acid. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the crystalline residue is recrystallized twice from 95% ethanol. The pure hydrochloride melts at 267-273 (decomp.).
Example 3
1- (1'-methyl-piperidyl-4 ') - 2- (N-dimethyl-carbamyl) -
4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
According to the process described in the 1st section of Example 1, l- (l'-methylpiperidyl-4 ') -4,4-dimethyl-semicarbazide is first prepared.
A solution of 11.0 g of dimethylmalonyl dichloride in 80 cm3 of tetrahydrofuran is rapidly mixed with a solution of 13.0 g of 1- (1'-methylpiperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide in 200 cm3 of tetrahydrofuran while cooling with ice and then drop by drop with 25 cm3 of triethylamine. The mixture is heated to boiling for 6 hours, allowed to cool and the triethylamine hydrochloride precipitate formed is filtered off with suction. The clear filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the crystalline residue is recrystallized twice from ethanol / ether. The pure 1- (l'-methyl-piperidyl-4 ') -2 (N-dimethyl-carbamyl) -4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine melts at 134-136.
To prepare the hydrochloride, the methanolic solution of the base is mixed with the equivalent amount of methanolic hydrochloric acid. It is evaporated to dryness and the residue is crystallized from ethanol. The pure hydrochloride melts at 267-270 (dec.).
Example 4
1- (1'-methyl-piperidyl-4 ') - 2- (N-dimethyl-carbamyl) -
4,4-diethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
According to the process described in the 1st section of Example 1, 1- (l'-methylpiperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide is first prepared.
10 g of diethylmalonyl dichloride are added dropwise to 30 cm3 of hydrazine hydrate over the course of 30 minutes while stirring and cooling with ice, a colorless precipitate immediately separating out. After stirring for 10 minutes, the product is filtered off with suction, washed with a little hydrazine hydrate and pressed thoroughly. Diethylmalonic acid dihydrazide is recrystallized from abs.
Ethanol obtained in platelets which, when heated rapidly, melt at about 140 with the release of hydrazine. When heated slowly, m.p. 255-265.
A solution of 3.45 g of sodium nitrite in 10 cm3 of water is added dropwise to a solution of 4.7 g of diethylmalonic acid dihydrazide in 50 cm3 of hydrochloric acid over a period of 10 minutes with stirring and ice-cooling. After 50 cm3 of ether has been added, the mixture is stirred for a further 20 minutes and some precipitate is then filtered off. The ether layer separated from the filtrate is washed with sodium bicarbonate and sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
A solution of 4.6 g of 1- (1'-methyl-piperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide in 40 cm3 of ether is added dropwise to the dried ether solution, while stirring and cooling with ice. After stirring for 6 hours at room temperature, the mixture is left to stand for 3 days and finally heated to reflux for a further 4 hours. After decanting off the supernatant solution, the colorless, greasy precipitate is taken up in chloroform. After the solution has been dried over sodium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure, the viscous residue is dissolved in methanol and hydrogen chloride is passed in until the Congo-acidic reaction occurs. After working up as described in Example 1, the hydrochloride melts at 253-255 (decomp.).
Example p
1- (1'-methyl-piperidyl-4 ') - 2- (N-dimethyl-carbamyl) -
4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
After the process described in the 1st section of Example 1, 1- (1'-methylpiperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide is first prepared.
In the solution of 5.5 g of sodium in 150 cm3 of abs.
Ethanol, 18.5 g of 1- (1'-methylpiperidyl-4 ') - 4,4-dimethyl semicarbazide and 13.0 g of dimethyl malonic acid diamide are added. The ethanol is then distilled off under atmospheric pressure and the remaining residue is heated in a descending cooler at a bath temperature of 170 for 5 hours.
The reaction mixture is then dissolved in ethanol, filtered, and the filtrate is treated with excess solid carbon dioxide. The precipitated salts are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The pure compound which is identical to the compound described in Example 3 is obtained from the remaining residue by fractional crystallization from ethanol / ether.
Example 6 l- (l'-methyl-piperidyl-4 ') - 2- (N-dimethyl-carbamyl) -
4,4-diethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
According to the process described in the 1st section of Example 1, 1- (l'-methylpiperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide is first prepared.
In the solution of 5.5 g of sodium in 150 cm3 of abs.
Ethanol, 18.5 g of 1- (1'-methylpiperidyl-4 ') - 4,4-dimethyl-semicarbazide and 17.5 g of diethylmalonic acid-ethylesteramide are added. The ethanol is then distilled off under atmospheric pressure and the remaining residue is heated in a descending cooler at a bath temperature of 170 for 5 hours. The reaction mixture is then taken up in ethanol, filtered, and the clear filtrate is treated with excess solid carbon dioxide. The precipitated salts are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.
The further work-up and conversion of the base into the hydrochloride are carried out as described in Example I. M.p. 254-256.5 (dec.).
Example 7
1- (1'-methyl-piperidyl-4) -2- (N-dimethyl-carbamyl) -
4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
According to the procedure described in the 1st section of Example 1, 1- (l'-methylpiperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide is first prepared.
92.5 g of 1- (1'-methyl-piperidyl-4 ') - 4,4-dimethyl-semicarbazide and 94 g of diethyl dimethylmalonate are added to a solution of 25 g of sodium in 500 cm3 of ethanol. The ethanol is then distilled off under atmospheric pressure and the remaining residue is heated for 2 hours in a descending cooler at a bath temperature of 180. The solid reaction mixture is taken up in a lot of ethanol and the solution is filtered off from a little undissolved material. The clear filtrate is mixed with excess solid carbon dioxide, the precipitated salts are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.
After recrystallization from ethanol ether, the 1- (1'-methylQpiperidyl-4 ') - 2- (N-dimethylcarbamyl) -4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine melts at 132-135 and is identical to that in example 3 described connection.
Example 8 l- (I'-methyl-piperidyl-4 ') - 2- (N-dimethyl-carbamyl) -
4,4-diethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
According to the method described in Section 1 of Example 1, first 1- (1'-methyl-piperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide, then from 10 g of this compound and 14.6 g of diethylmalonyl dibromide in the presence of Triethylamine 1- (l'-methyl-piperidyl-4 ') - 2- (N-dimethylcarbamyl) -4, 4-diethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine. The hydrochloride is identical to the compound described in Example 1.
Example 9 1- (l'-methyl-piperidyl-4 ') -2-dimethyl-carbamyl-
4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
After the in l. In the process described in the section of Example 1, 1- (1-methylpiperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide is first prepared.
To a solution of 8 g of n-butylmalonyl dichloride in 40 cm3 of abs. Chloroform is first added dropwise with stirring at 0-10 a solution of 8 g of 1- (l'-methyl piperidyl-4-4, 4-dimethyl-semicarbazide in 40 cm3 of absolute chloroform and then 11 cm3 of triethylamine.
The mixture is stirred for a further 1 hour at room temperature and then heated to reflux for 4 hours. The chloroform solution is then extracted three times with 25 cm3 of water each time and the aqueous extract is evaporated to dryness in a vacuum. The solution of the residue in a little warm isopropanol is slowly mixed with ether, with most of the triethylamine hydrochloride crystallizing out. The mother liquor is evaporated to dryness, the residue is dissolved in methanol, excess ethereal hydrogen chloride is added and the solution is again evaporated in vacuo.
The foamy residue is then taken up in acetone, l- (l'-methyl-piperidyl-4 ') -2-dimethyl-carbamyl-4-n-butyl-3,5 dioxo-pyrazolidine hydrochloride immediately separating out, which is still contaminated with triethylamine hydrochloride. In order to remove this, the crystal fraction is heated to 150 for several hours in a sublimation apparatus in a high vacuum, triethylamine hydrochloride subliming off. The residue is recrystallized twice from ethanol, from which 1- (l'-methyl-piperidyl-40-2-dimethylcarbamyl-4-n-butyl-3, 5 dioxo-pyrazolidine hydrochloride crystallizes in pointed prisms, which, with decomposition Melting 225-232.
Example 10 1- (1'-methyl-piperidyl-4 ') -2-dimethyl-carbamyl-
4-benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
According to the process described in the 1st section of Example 1, 1- (l'-methylpiperidyl-4 ') -4, 4-dimethyl-semicarbazide is first prepared.
To a solution of 6.93 g of benzylmalonyl dichloride in 25 cm3 of abs. Chloroform is first added dropwise with stirring at 0-10 a solution of 6 g of 1- (1 'methyl-piperidyl-4') -4, 4-dimethyl-semicarbazide in 25 cm3 of abs. Chloroform and then 8.3 cm3 of triethylamine. The mixture is stirred for a further 1 hour at room temperature and then heated to reflux for 4 hours. The chloroform solution is then extracted three times with 15 cm3 of water each time and the aqueous extract is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little hot isopropanol. When cooling down, almost everything crystallizes out after a while. It is filtered off, the precipitate is boiled twice with isopropanol, triethylamine hydrochloride going into solution, and filtered hot.
The remaining precipitate is
1- (1'-methyl-piperidyl-4) -2-dimethyl-carbamyl-4benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidine. After recrystallization from methanol, ether and a mixture of methanol / water and ether the compound sinters at about 220 and melts with decomposition at 246-250.