CH366542A - Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Azepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Azepinen

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CH366542A CH5833258A CH5833258A CH366542A CH 366542 A CH366542 A CH 366542A CH 5833258 A CH5833258 A CH 5833258A CH 5833258 A CH5833258 A CH 5833258A CH 366542 A CH366542 A CH 366542A
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piperazino
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Walter Dr Schindler
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11

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Description


  Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von     Azepinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen basisch substituierten       Azepinen    mit wertvollen pharmakologischen Eigen  schaften.  



       5-Dibenzo[b,f]azepin,    welches im folgenden als       Iminostilben    bezeichnet wird, und Derivate desselben  sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun  gefunden, dass     N-substituierte        Iminostilbene    der  Formel  
EMI0001.0007     
    worin X Wasserstoff, Halogen oder eine nieder  molekulare     Alkylgruppe,        Alkylen    einen     Alkylen-          rest    mit 2-6     Kohlenstoffatomen    und mindestens 2  Brückengliedern zwischen den beiden Stickstoff  atomen, und R einen niedermolekularen     Alkyl-    oder       Alkanoyloxyalkylrest    bedeuten,

   wertvolle pharmako  logische Eigenschaften, insbesondere antiallergische,       antiemetische    und sedative Wirksamkeit, besitzen  und u. a. zur Behandlung von gewissen Formen von  Geisteskrankheiten in Betracht kommen.  



       Bis-quaternäre        Diammoniumsalze,    die man aus  den vorstehend definierten tertiären Basen durch  Umsetzung mit zwei     Mol    eines reaktionsfähigen  Esters eines     aliphatischen    oder     araliphatischen    Al  kohols herstellen kann, wirken teilweise als     Ganglio-          plegica.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch  gekennzeichnet, dass man ein     Iminostilben    der Formel  
EMI0001.0024     
    in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder eine  Metallverbindung eines solchen     Iminostilbens    mit  einem reaktionsfähigen     Ester    eines     Aminoalkohols     der Formel  
EMI0001.0028     
    umsetzt.

    Als säurebindende Mittel eignen sich dazu     insbe-          sonders        Natriumamid,        Lithiumamid,        Kaliumamid,     Natrium,     Lithium    oder Kalium, und als Metallver  bindungen der     Iminostilbene    die     Alkalimetall-          verbindungen.    Als reaktionsfähige Ester von     Amino-          alkoholen    der Formel     III    kommen insbesondere die       Halogenide,    ferner z.

   B.     Arylsulfonsäureester    und       Alkalisalze    von sauren     Schwefelsäureestern        in    Frage;  im     einzelnen    seien genannt:       ss-(4-Methyl-piperazino)-äthylchlorid,          ss-(4-Isopropyl-piperazino)-äthylchlorid,          ss-(4-Allyl-piperazino)-äthylchlorid,          ss-(4-Äthyl-piperazino)-propylchlorid,          ss-(4-Isobutyl-piperazino)-propylchlorid,          y-(4-Methyl-piperazino)-propylchlorid,          y-(4-Isopropyl-piperazino)-propylchlorid,          b-(4-Methyl-piperazino)

  -butylchlorid    und       co-(4-Methyl-piperazino)-hexylchlorid.     Zur Umsetzung geeignete     Iminostilbene    sind  neben dem     Iminostilben    beispielsweise das       3,7-Dichlor-iminostilben,          2,8-Dichlor-iminostilben,              1,9-Dichlor-iminostilben,          3,7-Dibrom-iminostilben,          3,7-Dimethyl-iminostilben    und       2,8-Dimethyl-iminostilben.     Die Ausgangsstoffe erhält man aus den entsprechen  den     Iminodibenzylverbindungen    durch Überführen  in leicht spaltbare     N-Acylderivate,        Halogenierung,

       z. B. mit     Bromsuccinimid,    Halogenwasserstoff  abspaltung und Hydrolyse.  



  Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern,  insbesondere Halogeniden,     Sulfaten    oder     Arylsulfon-          säureestern        aliphatischer    oder     araliphatischer    Al  kohole, z.

   B. von     Methyljodid,        Dimethylsulfat,        p-To-          luolsulfonsäuremethylester,        Äthylbromid,        Äthyljodid,          Diäthylsulfat,        Benzylchlorid    oder     Benzylbromid    kann  man, wie schon gesagt, aus den tertiären Basen der  Formel I in üblicher Weise     bis-quaternäre        Diammo-          niumverbindungen    herstellen.  



  Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie       Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,        Äthandisulfon-          säure,    Essigsäure,     Citronensäure,    Apfelsäure, Bern  steinsäure, Weinsäure,     Benzoesäure    und     Phthalsäure     bilden die     tertiären    Basen Salze, welche zum Teil  wasserlöslich sind.  



  In den folgenden Beispielen bedeuten Teile Ge  wichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen    wie  g zu     cm33.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  9,7 Teile     Iminostilben    werden in 150     Volumteilen          abs.        Benzol    gelöst und mit der Base aus 15 Teilen  1-     (y-Chlor-propyl)-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid     in 300     Volumteilen    Benzol versetzt. Unter starkem  Rühren wird bei 40-50  eine Suspension von 2,5  Teilen     Natriumamid    in     Toluol        zugetropft.    Man rührt  das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei 50  und  kocht es anschliessend 16 Stunden unter     Rückfluss.     Dann kühlt man es auf Zimmertemperatur ab und  zersetzt es mit Wasser.

   Die     benzolische    Phase wird  abgehoben und     mehrmals    mit verdünnter Essigsäure  ausgeschüttelt. Die vereinigten essigsauren Auszüge  werden mit     konz.    Natronlauge alkalisch gestellt. Das  ausgeschiedene Öl wird in     Petroläther    aufgenommen,  die Lösung getrocknet und auf ein kleines Volumen  eingeengt, worauf Kristallisation eintritt. Das so er  haltene     N-(4-Methyl-piperazino-propyl)-iminostilben          schmilzt    bei 86-88 .  



  <I>Beispiel 2</I>  13 Teile     3,7-Dichlor-iminostilben    werden in 300       Volumteilen        abs.    Benzol gelöst und mit der Lösung  der Base aus 14 Teilen     1-(y-Chlor-propyl)-4-methyl-          piperazin-dihydrochlorid    in 200     Volumteilen        abs.     Benzol versetzt.

   Unter starkem Rühren werden bei  50  2,5 Teile     Natriumamid,        suspendiert    in     Toluol,          zugetropft.    Man rührt das Reaktionsgemisch anschlie  ssend 3 Stunden bei 50  und kocht es dann 16 Stun  den unter     Rückfluss.    Hierauf kühlt man es auf Zim  mertemperatur ab und zersetzt es mit Wasser. Die       benzohsche    Phase wird abgehoben und mehrmals mit         verdünnter        Salzsäure    ausgeschüttelt.

   Die vereinigten       salzsauren    Auszüge werden mit     konz.        Alkalilauge     alkalisch gestellt, worauf das     N-(4-Methyl-piperazino-          propyl)    - 3,7 -     dichlor    -     iminostilben        auskristallisiert.     Zweckmässig wird es aus Benzin     umkristallisiert,     worauf es bei 128-129      schmilzt.       In analoger Weise können die folgenden Verbin  dungen hergestellt werden:

         N-(4-Isopropyl-piperazino-äthyl)-iminostilben     oder     -3,7-dichlor-iminostilben,          N-(4-Acetoxyäthyl-piperazino-propyl)-imino-          stüben,          N-(4-Methyl-piperazino-butyl)-2,8-dimethyl-          iminostilben    und       N-[co-(4-Methyl-piperazino)-hexyl]-1,9-dichlor-          iminostilben.  

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen Deriva ten von Azepinen der Formel EMI0002.0089 worin X Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine nie dermolekulare Alkylgruppe, Alkylen einen Alkylen- rest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Brückengliedern zwischen den beiden Stickstoff atomen, und R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkanoyloxyalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeich net,
    dass man ein Iminostilben der Formel EMI0002.0098 in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder eine Metallverbindung eines solchen Iminostilbens mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel EMI0002.0101 umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren umwandelt.
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