CH366544A

CH366544A - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-morpholinomethyl-pyrazolonen

Info

Publication number: CH366544A
Application number: CH5439158A
Authority: CH
Inventors: Harm Dr Siemer; Adolf Dr Doppstadt
Original assignee: Ravensberg Gmbh
Priority date: 1958-01-15
Filing date: 1958-01-15
Publication date: 1963-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen 1-Phenyi-2 , 3-dimethyl-4morpholinomethyl-pyrazolonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung analgetisch wirksamer l-Phenyl-2, 3- dimethyl-4-morpholinomethyl-pyrazolone der Formel
EMI1.1
worin R1 ein Wasserstoffatom oder den Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituiertes Morpholin, Formaldehyd und l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon in wässriger, saurer Lösung miteinander umsetzt. Der Einsatz des Morpholins erfolgt zweckmässig in alkoholischer Lösung.

Die Hydrochloride der Verfahrensprodukte, wie 1-Phenyl-2,3 -dimethyl-4- (2'-phenyl-3'-methyl-mor pholinomethyl)-pyrazolon-(5) -hydrochlorid, fallen hierbei bereits aus der Reaktionslösung aus und können gegebenenfalls aus Alkohol-Aceton umkristallisiert werden. Durch Versetzen der Hydrochloride mit Alkali erhält man nach an sich bekannter Aufarbeitung die entsprechenden Basen, welche in fester Form anfallen.

Die Herstellung von basisch substituierten Verbindungen des l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolons-(5) mit Formaldehyd und einer heterocyclischen Base nach dem Prinzip der Mannich-Reaktion ist an sich bekannt. Das Piperidin wurde hierbei zuerst mit dem Formaldehyd mit Hydroxymethylpiperidin umgesetzt, das dann in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat mit dem 1 l-Phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon-(5) umgesetzt wurde. Die Ausbeuten bei diesem zweistufigen Verfahren waren ebenso wie bei der einstufigen Durchführung dieser Mannich-Reaktion nicht sehr befriedigend. Über die pharmakologischen Eigenschaften des hierbei erhaltenen Produkts wurde bisher nichts bekannt. Für die Verwendung in der ärztlichen Praxis scheint es nicht geeignet zu sein.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird dagegen nicht Piperidin, sondern unsubstituiertes oder in bestimmter Weise, nämlich in 2-Stellung mit einem Phenylrest und in 3-Stellung mit einem niedrigen Alkylrest substituiertes Morpholin in einer Verfahrensstufe in Gegenwart von Formaldehyd mit der Pyrazolonverbindung kondensiert, wobei Ausbeuten von mehr als 80 O/o der Theorie erhalten werden.

Die neuen Verbindungen sind analgetisch besonders wirksam, was sich aus den pharmakologischen Vergleichsversuchen mit bekannten Verbindungen ergibt, deren Ergebnisse in der folgenden Tabelle enthalten sind:
Geprüftes Präparat ADso II 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethyl- amino-pyrazolon-(5) 120
Salicylamid 540
Phenacetin 500
1 -Phenyl-2, 3 -dimethyl-4-(2'-phenyl-
3 '-methylmorpholinomethyl)- pyrazolon-(5)-HC1 55
In der vorstehenden Tabelle sind die bei der pharmakologischen Analgesieprüfung gefundenen mittleren therapeutischen Dosen (ADsoII, nach der Methode von Wolff-Hardy mittels dosierten Wärmeeinsatzes durch Punktlichtlampe und Brennlupe bestimmt) von l-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(2'-phenyl-3'- methylmorpholinomethyl)-pyrazolon-(5)

- hydrochlorid im Vergleich mit l-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethyl- amino-pyrazolon-(5), Salicylamid und Phenacetin aufgeführt. Hiernach wirkt das neue Morpholinderivat zweimal stärker als das bekannte Pyrazolonderivat und zehnmal stärker als Salicylamid oder Phenacetin.

Berücksichtigt man ferner, dass die analgetische Wirkung von l-Phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon ein Drittel der Wirksamkeit vom l-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-di- methyl-aminopyrazolon beträgt, so wurde gegenüber dem Phenyldimethylpyrazolon durch Einführung des 2-Phenyl-3-methylmorpholino-methylrestes eine Steigerung der Wirksamkeit auf das Sechsfache erzielt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten l-Phenyl-2, 3 -dimethyl-4-morpholinomethyl- pyrazolone stellen daher insbesondere in Form ihrer Salze in völlig überraschender Weise neue und wertvolle Arzneimittel dar. Die Lösungen der Salze, insbesondere die von organischen Säuren, eignen sich wegen der guten Verträglichkeit der neuen analgetischen Verbindung auch für Injektionen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen analgetisch wirksamen Verbindungen können insbesondere in Form der leicht löslichen Salze der Gentisinsäure oder Ascorbinsäure für hochprozentige, injizierbare Lösungen verwendet werden. Die Herstellung dieser Lösungen kann dadurch erfolgen, dass man die in Wasser aufgeschäumte, praktisch unlösliche Base durch Zugabe der organischen Säure in Lösung bringt, wobei man den pH-Wert auf einen neutralen bzw. schwach sauren pH-Bereich von etwa 6-7 einstellt. Das gentisinsaure Salz der neuen Pyrazolonverbindung kann z. B. auch durch Umsetzung äquimolarer Mengen an Gentisinsäure und der Base unter Erwärmen in einem Methanol-Aceton Gemisch hergestellt werden, wobei dann das gewünschte Salz beim Erkalten auskristallisiert, das man isoliert und dann in Aqua destillata entsprechend der gewünschten Konzentration wieder auflöst.

Beispiel I
35,4 g 2-Phenyl-3-methyl-morpholin werden in 50 ml Methanol gelöst und unter Kühlung 20 ml 400/Die Formalinlösung zugegeben. Dann werden 37,6 g 1 -Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon-(5), gelöst in einem Gemisch von 35 ml Wasser und 20 ml konz.

Salzsäure, auf einmal zugefügt und, nachdem der pH-Wert der Reaktionslösung auf pH 2 bis pH 3 eingestellt ist, noch zwei Stunden auf dem Wasserbade bei 25-30OC gerührt. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert.

Schmelzpunkt des l-Phenyl-2,3-dimethy1-4-(2'- phenyl - 3'-methyl - morpholinomethyl) - pyrazolon -(5)- hydrochlorids = 171 bis 172" C unter Zers. Ausbeute: 81,60/0. Die entsprechende Base, welche aus dem Hydrochlorid durch Alkalisieren, Extrahieren und Eindunsten des Extraktionsmittels gewonnen wird, schmilzt bei 149-150 C.

Die freie Base wird mit der äquimolaren Menge Gentisinsäure unter Erwärmen in einem Methanol Aceton-Gemisch umgesetzt und das beim Abkühlen auskristallisierte gentisinsaure Salz, das bei 169 bis 170"C unter Zersetzung schmilzt, isoliert. Das erhaltene Produkt kann in sterilisierter wässriger Lösung zur Injektion verwendet werden.

Beispiel 2
Gemäss Beispiel 1 werden 38,2 g 2-Phenyl3-äthyl-morpholin mit 37,6 g 1-Phenyl-2,3-dimethyl- pyrazolon-(5) umgesetzt. Ausbeute an 1-Phenyl-2,3- dimethyl-4-(2'-pheny1 -3'-äthyl- morpholino- methyl)- pyrazolon-(5)-hydrochlorid : 82,2 2 /o ; Fp. = 174 bis 175"C unter Zers. (aus Aceton-Methanol umkristallisiert).

Beispiel 3
17,4 g Morpholin werden gemäss Beispiel 1 mit 37,6 g 1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5) und 20 ml 400/obige Formalinlösung umgesetzt. Ausbeute an l-Phenyl-2, 3 -dimethyl-4-morpholinomethylpyrazolon (5)-hydrochlorid: 85,8 O/o. Fp. des Hydrochlorids: 170 bis 171"C unter Zersetzung. Fp. der entsprechend Beispiel 1 anfallenden Base: 130-131"C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen 1 -Phenyl-2, 3 -dimethyl-4-morpholino-methyl- pyrazolonen der Formel EMI2.1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder den Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes Morpholin, Formaldehyd und l-Phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon in wässriger, saurer Lösung umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den anfallenden Salzen der Verfahrensprodukte die Base freisetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Base mit Gentisinsäure in das entsprechende Salz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Base mit Ascorbinsäure in das entsprechende Salz überführt.