CH366550A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazine - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung basisch     substituierter        Phthalazine       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von basisch substituierten     Phthal-          azinen    der     Formel     
EMI0001.0006     
    In dieser Formel bedeutet R einen     Aralkylrest,     der     gegebenenfalls    in     Parastellung    durch ein Chlor  atom oder die     Methoxygrappe        substituiert    sein kann.  



  Die neuen Verbindungen werden     erfindungsgemäss     erhalten, indem man in     1-Stellung        halogenierte          Phthalazine    der Formel  
EMI0001.0016     
    mit     f-Dimethylaminoäthylalkohol    in Form seiner       Alkaliverbindung    umsetzt. In dieser Formel steht       Hal    für ein Halogenatom.  



  Als Ausgangsstoffe für das Verfahren kommen  beispielsweise folgende     Phthalazinderivate    in Be  tracht:         1-Chlor-4-benzyl-phthalazin,          1-Chlor-4-p-chlorbenzyl-phthalazin,          1-Brom-4        p-methoxybenzyl        phthalazin.     



  Zur Durchführung der Kondensation, die nach an  sich bekannten Methoden erfolgt,     lässt    man z. B. auf  die Lösung eines     Alkalimetalls        in    überschüssigem       ;B-Dimethylaminoäthanol    das     halogenierte        Phthalazin     in     äquimolekularen    Mengen (bezogen auf     Alkali-          metall)        zunächst    unter Rühren und Kühlen einwirken  und     vervollständigt    dann die Reaktion durch mehr  stündiges Erhitzen bei der Siedetemperatur des       Aminoalkohols.    Man kann auch so verfahren,

   dass  man den     Aminoalkohol    in Gegenwart eines mit  Wasser nicht mischbaren organischen     Lösungsmittels,     z. B.     Benzol,        Toluol    oder     Xylol,    mit der     äquimoleku=     Laren Menge eines     Alkaliamids,    vorzugsweise     Na-          triumamid,    wie üblich behandelt und nach Beendi  gung der     Ammoniakentwicklung    bei Siedetemperatur  des Lösungsmittels mit dem     halogenierten        Phthalazin     umsetzt.  



  Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt  in     üblicher    Weise, beispielsweise durch Auswaschen  der Reaktionslösung     mit    Wasser oder durch Aus  ziehen derselben mit einem mit Wasser nicht misch  baren     Lösungsmittel,    z. B. Äther oder Benzol, und  Waschen der Lösung mit Wasser. Die Gewinnung  der Endprodukte kann entweder durch Vakuumdestil  lation oder     Überführung    in geeignete     Salze    vor  genommen werden. Die freien Basen lassen sich  auch in     üblicher    Weise     quaternisieren.     



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     Phthalazin-          derivate    sind nach bekannten     Verfahren        erhältlich,     z. B. durch Behandlung von in     4-Stellung        aralkyl     substituierten     Phthalazonen    mit     Phosphoroxychlorid.     Die     in        4-Stellung    substituierten     Phthalazone    selbst      können nach gleichfalls bekannten     Methoden    gewon  nen werden, z.

   B. durch Kondensation von     Hydrazin          mit        Benzalphthalid,        p-Chlorbenzalphthalid,        p-Meth-          oxybenzalphthalid.     



  Die nach dem beanspruchten Verfahren erhält  lichen Verbindungen stellen     wertvolle    Arzneimittel  dar, die     in    der Literatur bisher nicht beschrieben  sind. Bekannt sind     lediglich    basisch substituierte       Bis-alkyläther    des     Pyridazins        (Helv.        Chim.    Acta 37  [1954], 121 ff.) sowie basisch     substituierte    Mono  äther des     Phthalazons        (1-Oxo-1,2-dihydrophthalazin),

       die zusätzlich am     Amidstickstoff    basisch     substituiert     sind     (DAS   <B>1005</B> 072). Die bekannten Verbin  dungen, von denen die     letztgenannten        analgetische,          antipyretische    und     antiphlogistische    Wirkung auf  weisen, unterscheiden sich wesentlich von den nach  der vorliegenden     Erfindung        erhältlichen    Stoffen, und       zwar    sowohl bezüglich ihrer chemischen     Konstitu-          tion    als auch ihrer pharmakologischen Eigenschaften.

    Es wurde nämlich gefunden, dass sich die neuen Ver  bindungen im Gegensatz zu den     erwähnten    bekann  ten Stoffen vor allem durch     histaminolytische,          spasmolytische    und     lokalanästhetische    Wirksamkeit  auszeichnen, wobei insbesondere die starke, spezifi  sche und langanhaltende     Antihistaminwirkung    der  neuen Verbindungen hervorzuheben ist. Von bereits  bekannten, ähnlich wirkenden Stoffen weichen sie in  ihrer     Konstitution    weitgehend ab und stellen     somit     einen neuen Typ     hochwirksamer        Antihistaminica    dar.

    Sie lassen sich auch zur Herstellung von Penicillin  salzen     mit    Depotwirkungen verwenden.  



  <I>Beispiel 1</I>  8,9 Gewichtsteile     ss-Dimethylaminoäthylalkohol,     gelöst in 75     Volumteilen        Xylol,    werden mit 4 Ge  wichtsteilen     Natriumamid    unter Rühren so lange auf  dem Wasserbad erhitzt, bis kein Ammoniak mehr  entweicht.

   Nach dem Abkühlen auf etwa     1011C     werden hierzu     allmählich    25,5 Gewichtsteile     1-Chlor-          4-benzyl-phthalazin,    F.<B>1520</B> C [hergestellt durch Er  hitzen von     4-Benzyl-phthalazon-(1)    mit     Phosphoroxy-          chorid]    zugegeben und das Gemisch einige Stunden  auf etwa 1400 C erhitzt.     Anschliessend    wird vom       Kochsalz        abgenutscht    und die     Xylollösung        mit     Wasser gewaschen.

   Nach dem     Abdestillieren    des Lö  sungsmittels     hinterbleiben    25,8     Gewichtsteile        1-(ss          Dimethylaminoäthoxy)-4-benzyl-phthalazin    (Kp     o,5    201  bis<B>2080</B> C), dessen Hydrochlorid bei     178a    C     schmilzt.     Das     Jodmethylat    der Base hat einen     Schmelzpunkt     von     186a    C.

      <I>Beispiel 2</I>  2,3 Gewichtsteile metallisches Natrium werden in  einem     Gemisch,    bestehend aus 20 Gewichtsteilen         ,B-Dimethylaminoäthylalkohol    und 100     Volumteilen          Toluol,    zur     Auflösung    gebracht und unter Kühlen  auf     -f-   <B>100</B> C und Rühren allmählich mit 30 Ge  wichtsteilen 1-     Chlor-4-p-methoxybenzyl    -     phthalazin     [hergestellt durch Erhitzen von     4-p-Methoxybenzyl-          phthalazon-(1),    F. 196  C, mit     Phosphoroxychlorid]     versetzt. Anschliessend wird einige Stunden zum Sie  den erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wird mit Wasser  gewaschen und die     Toluolschicht    getrocknet. Nach       Abdestillieren    des     Toluols    werden 21,3 Gewichtsteile  1-     (ss    -     Dimethylaminoäthoxy)    - 4 - p -     methoxybenzyl-          phthalazin        (Kpo,l.5    219-226  C) erhalten.  



  Analog hierzu werden aus 50 Gewichtsteilen  -     Dimethylaminoäthylalkohol,    1,2 Gewichtsteilen  metallischem Natrium und 18 Gewichtsteilen     1-Brom-          4    - p -     chlorbenzyl    -     phthalazin    [hergestellt durch Er  hitzen von     4-p-Chlorbenzylphthalazon-(1),    F. 218  C,  und     Phosphorpentabromid],    14,5 Gewichtsteile 1-(ss  Dimethylaminoäthoxy) - 4 -     p-chlorbenzyl-phthalazin          (Kp,a,s        218-222a    C) erhalten, dessen Hydrochlorid  bei     239-240a    C     schmilzt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazine der Formel EMI0002.0100 in der R einen Aralkylrest bedeutet, der gegebenen falls in Parastellung durch ein Chloratom oder die Methoxygruppe substituiert ist, dadurch gekennzeich net, dass man in 1-Stellung halogenierte Phthalazine der Formel EMI0002.0107 mit ss-Dimethylaminoäthylalkohol in Form seiner Alkaliverbindung umsetzt, wobei Hal für ein Halo genatom steht.