CH367831A

CH367831A - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Azepinderivaten

Info

Publication number: CH367831A
Application number: CH6210558A
Authority: CH
Inventors: Louis Dr Mueslin; Walter Dr Schindler; Franz Dr Haefliger
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1958-07-23
Filing date: 1958-07-23
Publication date: 1963-03-15
Also published as: ES250985A1; ES250986A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Azepinderivaten mit wertvÏllen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde gefunden, dass N-substituierte Azepin- derivate der Formel
EMI1.1
worin X die Athylen-oderVinylengruppe,-CH2-CH2 bzw.-CH=CH-, Y die direkte Bindung oder einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Z, und Z2 Wasserstoff, Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste, und Am einen N-Alkyl-pyrrolidyl-oder N-Alkyl-piperidylrest bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische und sedative Wirksamkeit, besitzen. Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azepinderivat der Formel
EMI1.2
das heisst ein gegebenenfalls substituiertes 5-Dibenzo (b, f) azepin oder 10, ll-Dihydro-5-dibenzo (b, f)azepin, welches im folgenden als gegebenenfalls substituiertes Iminostilben bzw. Iminodibenzyl bezeichnet wird, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der Formel HO-Y-Am III umsetzt.

Als säurebindende Mittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Lithium oder Kalium. Als reaktionsfähige Ester von basischen Alkoholen der Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage. Im einzelnen seien genannt : 1-Methyl-3-chlor-piperidin,
1-Methyl-4-chlor-piperidin,
1-Methyl-pyrrolidyl-(2)-methylchlorid,
1-Methyl-piperidyl- (2)-methylchlorid,
1-Methyl-piperidyl- (3)-methylchlorid,
1-Methyl-piperidyl- (4)-methylchlorid, , [l-Methyl-piperidyl-(2)]-äthylchlorid sowie die entsprechenden Bromide.

Geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind beispielsweise das Iminodibenzyl und das Imino stilben sowie Mono-und Disubstitutionsprodukte derselben, wie
3-Athyl-iminodibenzyl,
3-Athyl-iminostilben,
3, 7-Dimethyl-iminodibenzyl,
2, 8-Dimethyl-iminodibenzyl,
3, 7-Dichlor-iminodibenzyl und
3, 7-Dichlor-iminostilben.

Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Athylbromid, Athyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise monoquater näre Ammoniumverbindungen, wobei die im Rest Am befindliche tertiäre Aminogruppe reagiert.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Sithansulfon- saure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsaure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsaure, Citronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
19, 5 Teile Iminodibenzyl werden in 125 Volumteilen o-Xylol gelöst und mit 3, 9 Teilen fein pulverisiertem Natriumamid versetzt. Die entstandene Suspension wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff so lange auf 100 erhitzt, bis kein Ammoniak mehr entweicht. Darauf wird der Kolbeninhalt auf 50 gekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 13, 4 Teilen 1-Methyl-3-chlorpiperidin in 60 Volumteilen o-Xylol zugetropft. Dann wird die Suspension zwei Stunden bei 100 gerührt und anschliessend 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die auf 0 gekühlte Reaktionsmischung wird tropfenweise mit Wasser versetzt und während 2 Stunden gut durchgerührt. Die beiden Phasen werden nun getrennt, und die organische Phase wird mit ln Salzsäure ausgezogen.

Der saure wässrige Extrakt wird alkalisch gestellt und ausgeäthert, der Äther abgedampft und das zurückbleibende Öl im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält 5- [1'-Methyl-piperidyl- (3')]- iminodibenzyl vom Kp. 165-167 bei 0, 02 mm Druck.

In analoger Weise erhält man : 5- [1'-Methyl-piperidyl- (4)]-iminodibenzyl vom Kp. 002 151-1546 ; 5- [1'-Methyl-piperidyl- (3')-methyl]-iminodibenzyl vom Kp. o ol 157-160 ;
5-[ss-{1'-Methyl-piperidyl-(2')}-äthyl]-inino dibenzyl vom Kp. 0003 178-181 und 5- [1'-Methyl-pyrrolidyl- (2')-methyl]-iminodibenzyl vom Kp. o, ol 145-147 .

Beispiel 2
19, 5 Teile Iminodibenzyl werden in 100 Volumteilen Benzol gelöst. In die Lösung wird Stickstoff eingeleitet und 3, 9 Teile Natriumamid werden eingetragen. Der Kolbeninhalt wird nun auf 80 erhitzt, bis kein Ammoniak mehr entweicht, und anschlie ssend auf 45 gekühlt. In die entstandene Suspension wird eine Lösung von 14, 8 Teilen 1-Methyl-piperi- dyl- (2)-methylchlorid in 200 Volumteilen Benzol in anderthalb Stunden eingetropft.-Darauf wird die Reaktionsmischung 12 Stunden bei 45 gerührt und schliesslich noch zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Die rasch auf 5 gekühlte Mischung wird mit Wasser versetzt, zwei Stunden gerührt und die beiden Phasen werden getrennt. Der Benzolteil wird mit In Salzsäure ausgezogen.

Der saure wässrige Extrakt wird mit Natronlauge mimosaalkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Kaliumcarbonat wird der Ather abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert, wobei das 5- [1'-Methyl-piperidyl- (2')-methyl]-imino- dibenzyl unter 0, 02 mm Druck bei 165-167 über- geht. In analoger Weise erhält man das 5- [1'-Methyl piperidyl-(4R)-methyl]-iminodibenzyl vom Kp.0.02 172 bis 174 .

Beispiel 3
19, 3 Teile Iminostilben werden in 500 Volumteilen Benzol bei 50-60 gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Einleiten von Stickstoff und Rühren nacheinander eine Lösung von 14, 8 Teilen N-Methylpiperidyl-4-methylchlorid in 400 Volumteilen Benzol und eine Aufschlämmung von 4, 0 Teilen Natriumamid in 12 Volumteilen Toluol zugetropft. Die erhaltene Suspension wird weitere 7 Stunden auf 45 erwärmt und dann 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Kühlen mit Eis wird die Reaktionsmischung bei 0-5 mit 400 Teilen Wasser versetzt.

Die beiden Phasen werden getrennt und der alkalisch wässrige Teil gut mit Ather geschüttelt. Die Atherlösung wird mit der Benzolphase vereinigt und beide mit In Salzsäure ausgezogen. Der Salzsäureauszug wird hierauf mit Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Atherlösung wird mit Natriumcarbonat getrocknet und der Ather anschliessend abgedampft. Das zurückbleibende rohe öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 5- [1'-Methyl piperidyl- (4')-methyl]-iminostilben vom Kp. 176 bis 177 unter 0, 025 mm Druck erhält.

In analoger Weise erhält man das 5- [1'-Methyl piperidyl- (2')-methyl]-iminostilben vom Kp. 0,05 169 bis 172 .

Beispiel 4
19, 3 Teile Iminostilben werden bei 50-60 in 600 Volumteilen Xylol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man 16, 2 Teile, cJ-[l-Methyl-piperidyl-(2)]- äthylchlorid, gelöst in 400 Volumteilen Xylol. Anschliessend gibt man zur Reaktionsmischung eine Aufschlämmung von 4, 0 Teilen Natriumamid in 12 Volumteilen Toluol, rührt das Ganze 7 Stunden bei 55 und kocht es schliesslich 14 Stunden unter Rückfluss. Dann kühlt man es mit Eis auf 0 und arbeitet analog den vorangehenden Beispielen auf, wobei man das 5- [ss-w 1'-Methyl-piperidyl-(2')}-äthyl]-iminostilben vom Kp. 170-172} unter 0, 004 mm Druck erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Azepinderivaten der Formel EMI2.1 worin X die Athylen-oder Vinylengruppe,-CH2-CH2- bzw.-CH=CH-, Y die direkte Bindung oder einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, ZA und Z2 Wasserstoff, Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste, und Am einen N-Alkyl-pyrrolidyl-oder N-Alkyl-piperidylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azepinderivat der Formel EMI3.1 in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der Formel HO-Y-Am III umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dal3 man als reaktionsfähige Ester von basischen Alkoholen der Formel III Halogenide verwendet.