Procédé pour la préparation de dérivés de l'étiocholane La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la 3a-hydroxy-étiocholane-11-one de formule II, et de ses esters de formule III,
com posés présentant des propriétés physiologiques et pharmacodynamiques intéressantes et pouvant éga lement servir comme produits intermédiaires. pour la préparation des dérivés 11-hydroxylés a et (3 cor respondants.
Le nouveau procédé est caractérisé par le fait que l'on réduit la fonction carbonylée en 17 de la 3u-hydroxy-étiocholane-11,17-dione ou d'un de ses esters par l'hydrate d'hydrazine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin en opérant au sein d'un solvant à haut point d'ébullition,
à une température comprise entre 1200 et le point d'ébullition du sol vant, extrait, après acidification et dilution à l'eau, à l'éther, élimine par cristallisation une fraction inso luble et isole la 3a-hydroxy-étiocholane-11-one.
Les produits obtenus par le procédé selon l'in- vention peuvent être acylés. Le procédé selon l'inven- tion et l'acylation éventuelle sont représentés par les formules suivantes
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O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> I
<tb> HÔ <SEP> HO <SEP> Ac0
<tb> I <SEP> II <SEP> III
<tb> Ac <SEP> signifie <SEP> un <SEP> radical <SEP> acyle.
Le produit final répondant à la formule II peut facilement être transformé selon les méthodes usuelles en ses esters correspondants de formule III.
On peut, comme déjà dit, utiliser aussi comme produit de départ les esters du composé de formule I, tels que son acétate, benzoate ou s.uccinate, ces pro- duits étant saponifiés au cours de la réduction et fournissant également la 3a-hydroxy-étiocholane-11- one.
On emploie pour la réduction (Wolff-Kisluier) l'hydrate d'hydrazine, de préférence au sein du diéthylène glycol et en présence de potasse,
et effec- tue la réduction à des températures comprises entre 1200C et du mélange réactionnel. On acidifie ensuite ce mélange réactionnel, avantageu sement après l'avoir refroidi,
puis on acidifie et extrait à l'éther. L'extrait éthéré abandonné laisse cristalliser un produit secondaire de réaction, de nature azotée,
et les liqueurs mères fournissent le produit de formule II cherché que l'on peut acyler ensuite selon les procédés connus.
On peut évidemment utiliser un autre solvant que le diéthylène glycol, à condition que son point d'ébul- lition soit suffisamment élevé,
ou employer d'autres méthodes de purification du composé de formule II ou I'acyler par tout autre procédé connu. Les points de fusion sont des points de fusion instantanée déter minés sur le bloc de Maquenne. Exemple <I>Préparation</I> <I>de la</I> 3a-hydroxy-étiocholane-11-one <I>de formule Il</I> Un mélange de 3a-hydroxy-étiocholane-11,17-dione (pré parée selon Gallagher, J.
Am. Chem.
Soc.,<B>1952,</B> 74, 2816)<B>------ . .... .. .... ...</B> 2 g Diéthylène glycol .. ..... . .<B>----------- .</B> ... ..... .. .. . . 20 cm3 Hydrate d'hydrazine <B>- ------- -----------</B> 0,4 0,4 cm3 Lessive de potasse concentrée renfermant 0,37 g de KOH ..<B>------- ..</B> ... .... .
...... .. 0,5 cm- est chauffé sous courant d'azote et agitation méca nique pendant une heure à 120-1250 C puis porté lentement, en distillant, à 190-1950 C. On l'y main tient pendant deux heures.
On refroidit ensuite vers 70-800 C et verse d'ans environ 200 cmJ d'un mélange eau-glace acidifié par 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et extrait le mélange par environ 100 cm3 d'éther. L'extrait éthéré est abandonné une nuit. Les cristaux formés, constitués par un produit azoté, sont essorés, lavés à l'éther et jetés. Les liqueurs mères éthérées et réther de lavage sont réunis puis lavés à l'eau.
Les eaux de lavage sont extraites à l'éther isopropylique ; l'extrait obtenu est réuni à la solution éthérée et ce mélange est séché sur sulfate de sodium puis évaporé à sec. Le résidu cristallisé obtenu est empâté à l'éther isopropylique, essoré et séché.
On obtient 950 mg (soit un rendement de 56 %) de 3a-hydroxy-édocholane-11-one, F. 131-132o C, [a]D = + 56,5o 1,5,1 (C =1 %, acétone). Le pro duit est soluble dans l'éther et l'éther isopropylique, insoluble dans l'acétone et l'eau.
<I>Analyse:</I> C19H300.2 = 290,43 Calculé : C 78,57 % H 10,41 % Trouvé : C 78,4 % H 10,4 % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Il peut être ensuite transformé, selon la méthode suivante, en la 3a-acétoxy-étiocholane-11-one de formule III
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540 mg de 3a-hydroxy-étiocholane-11-one, F.
131-132 C, sont mis en suspension dans 1 em3 de pyridine, on introduit 1 cm- d'anhydride acétique et chauffe à 501, C au bain d'eau sous agitation-méca- nique et sous courant d'azote. La solution obtenue est maintenue une heure à 50o C, puis on verse dans l'eau. Le produit de formule III cherché cristallise aussitôt. On l'essore, lave à l'eau et sèche.
Le pro duit obtenu avec un rendement de 90 % est recristallisé en méthanol, F. 130 C, [ ]D = + 741> (c = 0,5 %, acétone). Le composé est soluble en acétone, alcool et méthanol, insoluble dans l'eau.
<I>Analyse:</I> 01H320.; = 332,47 Calculé : C'75,86 % H 9,70 % O 14,44 % Trouvé : C 76,1 % H 9,7 % O 14,6 % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Si l'on désire obtenir à partir de la 3a-hydroxy- étiocholane-11-one, la 3a-succinoxy-étiocholane-11- one de formule III
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on peut procéder comme suit On chauffe pendant une heure au bain-marie bouillant:
3a-hydroxy-étiocholane-11-one (préparée selon l'exemple) ... .. 2,75 g Anhydride succinique .11 g Pyridine anhydre ... ... . 11 em3 La solution brune obtenue est refroidie et versée dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique normal froid. On laisse reposer une heure à la température ordinaire, essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.
Le produit brut, F. 1221) C, pesant 3,44 g (soit un rendement de 94 %) est purifié par dissolution dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On filtre l'insoluble, acidifie la solution bicarbonatée, extrait au benzène et lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, passe au noir, évapore à sec et recristallise en méthanol aqueux.
On obtient ainsi 3 g de dérivé succinylé pur, F. 125-126 C, [a]D = + 67o 1,5o (c= 1 %, acétone). Le produit est soluble en acé tone, alcool, benzène, chloroforme et éther et les alcalis dilués aqueux, peu soluble en méthanol aqueux, insoluble dans les acides dilués.
En le neu tralisant par la quantité calculée de soude aqueuse, on obtient la solution aqueuse du sel de sodium que l'on peut diluer par l'eau pour l'administration par voie parentérale.
<I>Analyse:</I> C,3H3405 = 390,5 Calculé : C 70,74 % 1-1<B>8,78</B> %<B>0</B> 20,49 % Trouvé : C 70,6 % H 8,7 % O 20,9 % Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Process for the preparation of etiocholane derivatives The present invention relates to a process for the preparation of 3a-hydroxy-etiocholan-11-one of formula II, and of its esters of formula III,
compounds exhibiting interesting physiological and pharmacodynamic properties and which can also be used as intermediates. for the preparation of the 11-hydroxylated derivatives a and (3 corresponding.
The new process is characterized by the fact that the carbonyl function at 17 of 3u-hydroxy-etiocholane-11,17-dione or one of its esters is reduced with hydrazine hydrate in the presence of a alkali metal hydroxide by operating in a high boiling solvent,
at a temperature between 1200 and the boiling point of the preceding sol, extracted, after acidification and dilution with water, with ether, eliminates by crystallization an insoluble fraction and isolates the 3a-hydroxy-etiocholane-11- one.
The products obtained by the process according to the invention can be acylated. The process according to the invention and the optional acylation are represented by the following formulas
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O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> I
<tb> HÔ <SEP> HO <SEP> Ac0
<tb> I <SEP> II <SEP> III
<tb> Ac <SEP> means <SEP> a <SEP> radical <SEP> acylated.
The final product corresponding to formula II can easily be converted according to the usual methods into its corresponding esters of formula III.
As already stated, it is also possible to use, as starting material, the esters of the compound of formula I, such as its acetate, benzoate or s.uccinate, these products being saponified during the reduction and also providing 3α-hydroxy. -etiocholan-11-one.
Hydrazine hydrate is used for the reduction (Wolff-Kisluier), preferably in diethylene glycol and in the presence of potash,
and effect the reduction at temperatures between 1200C and of the reaction mixture. This reaction mixture is then acidified, advantageously after having cooled it,
then acidified and extracted with ether. The abandoned ethereal extract allows a secondary reaction product of nitrogenous nature to crystallize.
and the mother liquors provide the desired product of formula II which can then be acylated according to known methods.
It is obviously possible to use a solvent other than diethylene glycol, provided that its boiling point is sufficiently high,
or employ other methods of purification of the compound of formula II or acylate it by any other known method. Melting points are instantaneous melting points determined on the Maquenne block. Example <I> Preparation </I> <I> of </I> 3a-hydroxy-etiocholan-11-one <I> of formula II </I> A mixture of 3a-hydroxy-etiocholane-11,17- dione (prepared according to Gallagher, J.
Am. Chem.
Soc., <B> 1952, </B> 74, 2816) <B> ------. .... .. .... ... </B> 2 g Diethylene glycol .. ...... . <B> -----------. </B> ... ..... .. ... . 20 cm3 Hydrazine hydrate <B> - ------- ----------- </B> 0.4 0.4 cm3 Concentrated potash lye containing 0.37 g of KOH .. <B> ------- .. </B> ... .....
...... .. 0.5 cm - is heated under a stream of nitrogen and mechanical stirring for one hour at 120-1250 C and then slowly brought, while distilling, to 190-1950 C. It is kept there. holds for two hours.
Then cooled to 70-800 C and poured years about 200 cmJ of a water-ice mixture acidified with 2 cm3 of concentrated hydrochloric acid and the mixture is extracted with about 100 cm3 of ether. The ethereal extract is dropped overnight. The crystals formed, consisting of a nitrogenous product, are drained, washed with ether and discarded. The ethereal mother liquors and the washing rether are combined and then washed with water.
The washing waters are extracted with isopropyl ether; the extract obtained is combined with ethereal solution and this mixture is dried over sodium sulphate and then evaporated to dryness. The crystallized residue obtained is impasted with isopropyl ether, drained and dried.
950 mg (i.e. a yield of 56%) of 3a-hydroxy-edocholan-11-one, F. 131-132o C, [a] D = + 56.5o 1.5.1 (C = 1%, acetone). The product is soluble in ether and isopropyl ether, insoluble in acetone and water.
<I> Analysis: </I> C19H300.2 = 290.43 Calculated: C 78.57% H 10.41% Found: C 78.4% H 10.4% This compound is not described in the literature . It can then be converted, according to the following method, into 3a-acetoxy-etiocholan-11-one of formula III
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540 mg of 3a-hydroxy-etiocholan-11-one, F.
131-132 C, are suspended in 1 em3 of pyridine, 1 cm- of acetic anhydride is introduced and heated to 501 ° C. in a water bath with mechanical stirring and under a stream of nitrogen. The solution obtained is kept for one hour at 50 ° C., then poured into water. The desired product of formula III crystallizes immediately. It is wrung out, washed with water and dried.
The product obtained with a yield of 90% is recrystallized from methanol, mp 130 C, [] D = + 741> (c = 0.5%, acetone). The compound is soluble in acetone, alcohol and methanol, insoluble in water.
<I> Analysis: </I> 01H320 .; = 332.47 Calculated: C'75.86% H 9.70% O 14.44% Found: C 76.1% H 9.7% O 14.6% This compound is not described in the literature. If it is desired to obtain from 3a-hydroxy-etiocholan-11-one, 3a-succinoxy-etiocholan-11-one of formula III
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we can proceed as follows.Heat for one hour in a boiling water bath:
3a-hydroxy-etiocholan-11-one (prepared according to example) ..... 2.75 g Succinic anhydride. 11 g Anhydrous pyridine ... .... 11 em3 The brown solution obtained is cooled and poured into 200 cm3 of cold normal hydrochloric acid. Allowed to stand for one hour at ordinary temperature, filtered off and washed with water until the washing water is neutral.
The crude product, F. 1221) C, weighing 3.44 g (ie a yield of 94%) is purified by dissolution in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The insoluble matter is filtered off, the bicarbonate solution is acidified, extracted with benzene and the organic phase washed with water, dried over sodium sulphate, filtered, changed to black, evaporated to dryness and recrystallized from aqueous methanol.
This gives 3 g of pure succinyl derivative, mp 125-126 C, [a] D = + 67o 1.5o (c = 1%, acetone). The product is soluble in acetone, alcohol, benzene, chloroform and ether and dilute aqueous alkalis, sparingly soluble in aqueous methanol, insoluble in dilute acids.
By neutralizing it with the calculated quantity of aqueous sodium hydroxide, the aqueous solution of the sodium salt is obtained, which can be diluted with water for parenteral administration.
<I> Analysis: </I> C, 3H3405 = 390.5 Calculated: C 70.74% 1-1 <B> 8.78 </B>% <B> 0 </B> 20.49% Found : C 70.6% H 8.7% O 20.9% This product is not described in the literature.