CH368185A - Verfahren zur Herstellung von O,N-Diacylderivaten des Corynanthins - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     0,N-Diacylderivaten    des     Corynanthins       Es ist bekannt, in     Corynanthin    in 1- und     17-          Stellung        Acetylreste    einzuführen, wobei das     O,N-Di-          acetylcorynanthin    entsteht     (Bull.        Soc.        Chim.    10, 383  bis 385 [1943]).

   Diese Verbindung soll     sympathi-          kolytische        Eigenschaften    haben, die als stärker     als     die des Ausgangsstoffes     Corynanthin    beschrieben  werden.  



  Es wurde nun gefunden, dass die     Acylierung    des       Corynanthins    auch mit höheren Säureresten als dem       Essigsäurerest        vorgenommen    werden kann, und zwar  mit den Resten von     aliphatischen        Monocarbon-          säuren    der Formel R -     CH.-        COOH,        in    der R =     Alkyl     ist.

   Dabei entstehen     0,N-Diacylderivate    des     Coryn-          anthins,    die in 1- und     17-Stellung    mit gleichartigen       Carbonsäureresten        substituiert    sind und bei deren  Herstellung das     Corynanthin    als freie Base, vorzugs  weise aber als     Salz,    wie insbesondere als     Hydro-          chlorid,    nach an sich bekannten     Verfahren        acyliert     wird.

   So erfolgt die     Acylierung    beispielsweise durch  Erhitzen des     Corynanthin-Hydrochlorids    mit über  schüssigen Mengen eines Säurechlorids der Formel    R -     CH2    -     COCl       oder eines     Säureanhydrids    der Formel    (R -     CH2    -     C0)2    O    Dabei hat es sich als     vorteilhaft    erwiesen, bei  Anwendung eines Säurechlorids als     Acylierungsmittel     dieses mit etwa der gleichen Menge der ihm zugrunde  liegenden Säure     zu    verdünnen,

   oder bei Anwendung  eines     Säureanhydrids    dieses in Gegenwart des     Alkali-          metallsalzes    der entsprechenden     Carbonsäure    anzu  wenden.  



  Die so erhaltenen     Corynanthinderivate,    die in der  Literatur noch nicht beschrieben sind, weisen über  raschenderweise wesentlich günstigere therapeu-    tische Effekte auf als die Ausgangssubstanz     Coryn-          anthin    und vor allem auch als das bereits     bekannte          0,N-Diacetylcorynanthin.    Während das     O,N-Di-          acetylcorynanthin    jedoch auch eine Erhöhung der  Toxizität aufweist, zeigen die erfindungsgemäss her  gestellten Verbindungen bei besserer Wirksamkeit  gleichzeitig eine verminderte     Toxizität.    So zeigt z. B.

    das     0,N-Dipropionylcorynanthin    bei etwa sechsfacher  Wirksamkeit gegenüber dem     Corynanthin    und bei  auch erhöhter     Wirksamkeit    gegenüber dem     O,N-Di-          acetylcorynanthin    nur die     Hälfte    der     Toxizität    des       Corynanthins    und nur ein Drittel der     Toxizität    der       0,N-Diacetylverbindung.     



  Es wurde ferner     gefunden,    dass eine weitere Ver  besserung der therapeutischen     Eigenschaften    des       Corynanthins    dadurch erzielt wird, dass das     Coryn-          anthin    nicht in 1- und     17-Stellung    mit gleichartigen,  sondern mit verschiedenartigen Resten von     Mono-          carbonsäuren    der Formel R -     COOH        acyliert    wird,  von denen einer der beiden eingeführten Reste ein       aliphatischer        Monocarbonsäurerest    sein soll und der  andere ein     aliphatischer,

          arylaliphatischer    oder aro  matischer     Monocarbonsäurerest    sein kann und höch  stens     einer    der     Acylreste    ein     Acetylrest    ist. Verbin  dungen dieser Art sind in der Literatur noch nicht  beschrieben.     Ihre    Herstellung erfolgt z.

   B. in der  Weise, dass zunächst in an sich bekannter Weise, ge  gebenenfalls     in    Gegenwart eines     Verdünnungsmittels,     die     in        1'7-Stellung    stehende     Hydroxylgruppe    mit  Säurechlorid oder einem     Säureanhydrid,    abgeleitet  von der Formel R -     COCI    bzw.     (R    -     C0)2    O, bei der  R =     Aryl,        Aralkyl    oder     Alkyl    ist,     acyliert    wird.

   An  schliessend wird dann der so erhaltene     O-Corynanthin-          ester    in     1-Stellung    am Stickstoff     mit    einem andern       Monocarbonsäurechlorid    der Formel R -     COCl,    in  der R =     Alkyl    ist, oder einem Monocarbonsäure-           anhydrid    der Formel (R -     C0)2    O, in der R =     Alkyl     ist,     acyliert.     



  <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch aus 10 g     Corynanthinchlorhydrat,     30     cm3        Propionsäure    und 30     cm3        Propionylchlorid     wird drei Stunden unter     Rückfluss    erhitzt. Nach Ab  destillieren des Lösungsmittels wird mit     Benzol/Cyclo-          hexan        (1:l)    verrührt und abgesaugt. Es ergeben  sich 6,5 g     0,N-Dipropionylcorynanthin        chlorhydrat,     die sich nach dem     Umkristallisieren    aus     Isopropanol     bei 236-237  zersetzen.

   Aus der Lösung des Chlor  hydrats kann die freie Base vom     Smp.    152-154   durch Fällung mit Ammoniak erhalten werden.  



  <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch aus 5 g     Corynanthinchlorhydrat,     5 g     Natriumpropionat    und 75     cm3        Propionsäure-          anhydrid    wird neun Stunden unter     Rückfluss    gekocht.  Nach Entfernung der grössten Menge des     Anhydrids     wird mit Wasser aufgenommen und mit Ammoniak  gefällt. Nach dem Trocknen und     Umkristallisieren     aus     Isopropanol    erhält man Blättchen vom     Smp.    152  bis 154 .  



  <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch aus 5 g     Corynanthinchlorhydrat,     30     cm3    Buttersäure und 30     cm3        Buttersäurechlorid     wird vier Stunden auf 100  erhitzt. Nach Entfernung  alles Flüchtigen im Vakuum wird der Rückstand mit  Benzol aufgenommen und mit     Cyclohexan    gefällt.  Es ergeben sich 1,6 g     O,N-Di-n-butyrylcorynanthin-          chlorhydrat,    das sich, aus Benzol     umkristallisiert,    bei  208-210      zersetzt.     



  <I>Beispiel 4</I>       Ein    Gemisch aus 5 g     Corynanthinbase,    30     cm3          Isobuttersäure,    30     cm3        Isobutylchlorid    und 10     cm3          Trichloräthylen    wird unter Rühren vier Stunden auf  100  erhitzt. Nach Eindampfen zur Trockne wird in  Benzol gelöst und mit so viel     Cyclohexan    versetzt,  dass eben noch keine Fällung eintritt.     Beim    Erhitzen  fällt das 0,N     Di-isobutyrylcorynanthin-chlorhydrat          als    feinkörniges Pulver.

   Nach     Umkristallisieren    aus,  wenig wasserhaltigen     Tetrahydrofuran    wurden 2 g  reine Substanz mit einem Zersetzungspunkt 245-246   erhalten.  



  <I>Beispiel 5</I>  Ein Gemisch aus 10 g     O-Benzoylcorynanthin-          chlorhydrat    (dargestellt aus     Corynanthinehlorhydrat     und     Benzoesäureanhydrid),    150     cm3    Essigsäure  anhydrid und 10 g     Natriumacetat    wird zehn Stunden  unter     Rückfluss    gekocht. Nach     Eindampfen    wird     mit     Chloroform aufgenommen und mit     Natriumcarbonat-          lösung    ausgezogen.

   Nach dem Filtrieren wird der       Chloroformextrakt    zur Trockne gebracht und wieder  in 50     cm3        Isopropanol    gelöst. Mit einer Lösung von  3 g     Pyridinhydrobromid    in     Isopropanol    wird das       bromwasserstoffsaure    Salz des     N-Acetyl-O-benzoyl-          corynanthin    gefällt. Nach Reinigung mit     Isopropanol     und Aceton ergeben sich 7 g vom Zersetzungspunkt  240 . Daraus erhält man in Alkohol durch Fällen    mit überschüssiger wässriger     Natriumacetatlösung    die  freie Base vom     Schmelzpunkt    179-181 .  



  <I>Beispiel 6</I>  5 g     Corynanthinhydrochlorid    werden mit 10 g       Benzoylchlorid    zwei Stunden auf 100  erhitzt. Nach  Erkalten saugt man ab und wäscht mit Aceton. Aus  beute: 5,7g Hydrochlorid, das bei 265  unter Auf  schäumen     schmilzt.    Die mit Ammoniak daraus er  hältliche freie Base     schmilzt    bei 135  unter Wasser  abgabe und kann direkt zur Darstellung des     N-Acetyl-          O-benzoylcorynanthins    verwendet werden.  



  Ein Gemisch von 3 g     O-Benzoylcorynanthin,     20     cm3    Eisessig und 20     cm3        Acetylchlorid    wird 5  Stunden unter     Rückfluss    zum Sieden erhitzt. Der nach  dem Eindampfen hinterbleibende Rückstand wird  aus     Isopropanol    umkristallisiert. Ausbeute: 2 g  N     -Acetyl    - O -     benzoyleorynanthin,        Zersetzungspunkt     237-239 . Mit Ammoniak entsteht daraus die freie  Base vom F l79-181 .  



  <I>Beispiel 7</I>  6,5 g     Benzoylcorynanthin    werden in 30     cm3        Pro-          pionsäure    heiss gelöst. Bei 100  werden 30     cm3        Pro-          pionylchlorid    langsam     zugetropft.    Nachfünfstündigem  Erhitzen wird zur Trockne gedampft. Es     hinterbleibt     ein Sirup, der bald kristallisiert.

   Nach Waschen mit  Aceton ergeben sich 5,5g     N-Propionyl-O-benzoyl-          corynanthin,    das sich nach     Umkristallisieren    aus     Iso-          propanol    bei 233-234  zersetzt. Mit Ammoniak ent  steht daraus die freie Base, die bei 208-210        schmilzt.     



  <I>Beispiel 8</I>  10 g     Corynanthinhydrochlorid    werden mit 80     cm3          Äthylenchlorid    durch Destillation entwässert. Zum  Rückstand gibt man 10 g     Phenylessigsäurechlorid     hinzu und erhitzt     3@    Stunden auf 100 . Es wird kalt  abgesaugt, wobei man 11,5 g     O-Phenacetylcoryn-          anthin-hydrochlorid    vom Zersetzungspunkt 270-272   erhält.  



  Ein Gemisch von 10 g     Phenacetylcorynanthin-          hydrochlorid,    80     cm3    Essigsäure und 80 cm-     Acetyl-          chlorid    wird bis zum Klarwerden unter     Rückfluss    ge  kocht. Nach Eindampfen zur Trockne wird mit       Chloroform    aufgenommen und mit     Bicarbonatlösung     extrahiert.

   Nach Eindampfen der     Chloroformschicht     und Aufnehmen mit     Isopropanol    erhält man 6,6 g       O-Phenacetyl-N-acetylcorynanthin,    die nach dem       Umlösen    aus Alkohol bei 172-174      schmelzen.     



  <I>Beispiel 9</I>  5 g     Corynanthin    werden mit 10 g     p-Methoxy-          benzoylchlorid    und 5     cm3        Toluol    eine Stunde auf  100  erhitzt. Das noch warme     Kristallisat    wird mit  Methanol angerührt, abgesaugt und mit Methanol  und Aceton gewaschen. Man erhält 5,5 g     O-p-Meth-          oxybenzoylcorynanthin-hydrochlorid    vom Zersetzungs  punkt 251-253 . Die freie Base, die     mit    Ammoniak  erhältlich ist, zersetzt sich zwischen 137-142 .

        Ein     Gemisch    aus 5,5 g     O-p-Methoxybenzoyl-          corynanthin-chlorhydrat,    30     cm3    Eisessig und 15     cm3          Acetylchlorid    wird     101/    Stunden unter     Rückfluss     erhitzt. Anschliessend wird zur Trockne gedampft  und mit 10     cm3    Benzol erhitzt; dabei erfolgt Kristal  lisation. Nach zweimaligem     Umkristallisieren    aus  wenig Alkohol erhält man 3 g     N-Acetyl-O-(p-          methoxybenzoyl)-corynanthin-hydrochlorid    vom Zer  setzungspunkt 229-231 .  



  <I>Beispiel 10</I>  Ein Gemisch aus 3,3g     O-Acetylcorynanthin    (aus       Corynanthin    und     Essigsäureanhydrid    in     Dioxan    her  gestellt), 20     cm3        Propionsäure    und 20     cm3        Propio-          nylchlorid    wird drei Stunden auf 100  erhitzt. Nach  Eindampfen zur Trockne wird mit Benzol aufgenom  men und erwärmt, dabei erfolgt Kristallisation.

   Das       Kristallisat    wird in     Isopropanol    gelöst; auf     Zusatz     einiger Tropfen Ammoniak fällt das     N-Propionyl-O-          acetylcorynanthin    als freie Base aus, die nach Um  kristallisieren aus     Isopropanol    bei 131-133  ohne  Zersetzung schmilzt. Ausbeute 1 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von O,N-Diacylderiva- ten des Corynanthins, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Moläquivalent Corynanthin mit zwei Mol- äquivalenten funktioneller Derivate gleicher oder ver schiedener Carbonsäuren der Formel R - COOH, in der R Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, mit der Massgabe umsetzt,

   dass höchstens ein Moläquivalent ein funktionelles Derivat der Essigsäure ist. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Salz des Corynanthins mit einem Monocarbonsäurehalogenid, das mit der ihm zugrunde liegenden Säure verdünnt ist bzw. mit einem Anhydrid in Gegenwart des Alkahsalzes der Säure umsetzt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zunächst die Hydroxylgruppe in 17-Stellung mit einem Säurehalogenid oder -anhy- drid acyliert und dann den so erhaltenen 17-Ester mit einem andern Säurehalogenid oder -anhydrid in 1-Stellung acyhert. 3.

   Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass die Acylierung mit Monocarbon- säurehalogenid in der zweiten Stufe in Gegenwart der gleichen Säure als Verdünnungsmittel durchge führt wird. 4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass die Acylierung mit Monocarbon- säureanhydrid in der zweiten Stufe in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes der entsprechenden Säure durchgeführt wird.