CH368807A

CH368807A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden

Info

Publication number: CH368807A
Application number: CH5704758A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Teufel
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1958-03-14
Filing date: 1958-03-14
Publication date: 1963-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6 thiadiazin-1, 1-dioxyden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3,5-Dioxotetrahydro-1, 2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden mit wert- vollen pharmakologischen Eigenschaften.

Uberraschenderweise wurde gefunden, dass substituierte 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyde der Formel 1
EMI1.1
worin Ri einen gegebenenfalls durch Ni trogruppen, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen substituierten Aryl-oder Aralkylrest, R, Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch Ha logenatome, Nitrogruppen, Alkoxy-oder Alkyl mercaptogruppen oder eine Methylgruppe substi tuierten Aryl-oder Aralkylrest oder einen Alkyl-,
Alkenyl-oder Cycloalkylrest und Ra ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-, Al kylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder einen gegebenen falls durch Halogenatome, Nitro-oder Alkoxy gruppen oder einen Methylrest kernsubstituier ten Aryl-,

Aralkyl-oder Aralkenylrest, einen
2,5-Endomethylen-d3-cyclohexenyl-,
2,5-Endomethylen-cyclohexyl-,
2,5-Endomethylen-cyclohexylmethyl-,
Phenoxyalkyl-, Phenylmercaptoalkyl-,
Phenylsulfinylakyl-oder Phenylsulfonylalkylrest oder einen heterocyclischen Rest, der gegebenen falls über eine Oxy-oder Mercaptoalkyl-oder eine Alkylenbrücke mit dem Kohlenstoffatom in 4-Stellung des 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thia diazin-1, 1-dioxydringes verknüpft ist, bedeuten, sowie die Salze solcher Verbindungen, in welchen mindestens einer der Reste R2 und R3 durch Wasserstoff verkörpert ist, mit anorganischen und organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sehr deutliche antiphlogistische,

sowie auch antipyretische und analgetische Wirksamkeit besitzen und sich beispielsweise zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eignen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfamid der Formel II
EMI1.2
oder ein N-Acylderivat eines solchen mit einer Malonsäure der Formel III
EMI1.3
oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen, insbesondere einem Dihalogenid oder einem gemischten Anhydrid aus einer Malonsäure der Formel III und einer Monocarbonsäure, vorzugs weise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, umsetzt, und gegebenenfalls die Umsetzungsprodukte mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu Verbindungen der Formel I, welche keine oder wenige Mehrfachbindungen enthalten, hydriert.

Bei der Umsetzung freier Malonsäuren der Formel III mit freien Sulfamiden können als Kondensationsmittel insbesondere saure Mittel, wie z. B. Polyphosphorsäure oder anorganische Säurehalogenide, z. B. Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid im Überschuss ohne weitere Verdünnungsmittel, oder in theoretischer Menge in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Athylenchlorid als Lösungsmittel Verwendung finden. Malonsäuredi- halogenide und gemischte Anhydride von Malonsäure mit z. B.

Essigsäure lassen sich bei Anwesenheit tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin, beispielsweise in einem Äther, wie dem Diäthyläther oder Diisopropyläther, oder in Benzolkohlenwasserstoffen, wie Benzol', Toluol oder Xylol, als Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0-100'mit freien Sulfamiden umsetzen. Malonsäure- dihalogenide reagieren indessen bei etwas höheren Temperaturen, von etwa 20 an bis etwa 120 , auch in Abwesenheit von Kondensationsmitteln mit freien Sulfamiden.

Malonsäurediester, Malonsäurehalbester, Malonsäuremonoesternitrile (Cyanessigsäureester) und freie Malonsäuremononitrile (Cyanessigsäuren) kön- nen in Gegenwart von Alkalialkoholaten in geeigneten Fällen auch durch Anwendung saurer Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure, oder durch Erwärmen der Komponenten ohne Zusätze auf Temperaturen zwischen 60 und 180 , mit den freien Sulfamiden oder ihren N-Acylderivaten umgesetzt werden. Nichtsymmetrische funktionelle Derivate erfordern gegebenenfalls eine zweistufige Arbeitsweise oder den aufeinanderfolgenden Einsatz zweier verschiedener Kondensationsmittel.

So müssen beispielsweise die als unmittelbare Kondensationsprodukte aus Malonsäure-mono- nitrilen oder deren Estern entstehenden Imino-oxoverbindungen zu den entsprechenden Dioxoverbindungen hydrolysiert werden, und bei der Verwendung von Monoesterhalogeniden lässt man in Gegenwart tertiärer organischer Basen zuerst die Säure- halogenidgruppe mit dem Sulfamid reagieren und vollzieht hierauf den Ringschluss mittels eines Alkalialkoholates.

Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen neben der unsubstituierten Malonsäure beispielsweise die nachstehenden substituierten Malonsäuren und deren reaktionsfähige funktionelle Derivate in Frage : Alkylmalonsäuren, wie z. B.

Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, [2-Äthylhexyl]-, n-Dodecyl und n-Octadecyl-malonsäure, Alkenyl-und Alkinyl-malonsäuren, wie z. B.

Allyl-, Crotyl-, Methallyl-und Propargylmalon- säure, Alkoxyalkyl-und Alkylmercaptoalkyl-malonsäuren, wie z. B.

Athoxyäthyl-, n-Butoxyäthyl-, Methylmercapto äthyl-und Isopropylmercaptoäthylmalonsäure, Alkylaminoalkyl-und Dialkylaminoalkyl-malonsäuren, wie z. B.

Dimethylaminoäthyl-und Diäthylaminoäthyl- malonsäure, Cycloalkyl-und Cycloalkenylmalonsäuren, wie z. B.

Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,. 1-Cyclohexenyl-, Cyclohexylmethyl-, [2,5-Endomethylen-cyclo hexyl-methyl]-und [2,5-Endomethylen-J-cyclo hexenyl]-malonsäure, Aryl-, Aralkyl-und Aralkenylmalonsäuren, wie z. B.

Phenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, [p-Chlor-phenyl]-, [p-Brom-phenyl]-, [m-Nitro-phenyl]-, [p-Nitro phenyl]-, a-Naphthyl-, -Naphthyl-, Benzyl-, [p-Chlor-benzyl]-, [-Phenyl-äthyl]-, [-Phenyl- propyl]-, a-Menaphthyl-undCinnamylmalonsäure, Malonsäuren, welche heteroatom (gmppen) haltige Substituenten tragen, wie z. B.

Phenoxyäthyl-, Phenylmercaptoäthyl-, Phenyl sulfinyläthyl-, Phenylsulfonyläthyl-, Furfuryl-,
Tetrahydrofurfuryl-, [. 3-Tetrahydropyranyloxy- butyl]-, [y,-Äthylendioxy-butyl]-, Thienyl-, Pi peridinoäthyl-, [Pyridyl-(4)-methyl]-, [^y-Pyridyl- (2)-mercapto-propyl]-und Benzthiazolylmercapto äthyl-malonsäure.

Als Beispiele geeigneter substituierter Sulfamide der allgemeinen Formel II seien
Phenylsulfamid, Benzylsulfamid, Sulfanilid,
N-Phenyl-N'-p-tolyl-sulfamid,
N-Phenyl-N'- [m-nitro-phenyl]-sulfamid,
N-Phenyl-N'-p-anisyl-sulfamid,
N-Phenyl-N'- [p-chlor-phenyl]-sulfamid,
N-Phenyl-N'- (3, 5-dichlor-phenyl)-sulfamid,
N-Phenyl-N'-benzyl-sulfamid,
N,N'-Dibenzyl-sulfamid,
N-Benzyl-N'-cyclohexyl-sulfamid,
N-Benzyl-N'-n-butyl-sulfamid, N-Phenyl-N'-cyclohexyl-sulfamid,
N-Phenyl-N'-methyl-sulfamid,
N-Phenyl-N'-n-butyl-sulfamid und N-Phenyl-N'-allyl-sulfamid genannt.

Arylsubstituierte Sulfamide sind beispielsweise durch Umsetzung von Natriumsalzen von Formaryliden mit Sulfurylchlorid und weitere Umsetzung der entstandenen N-Chlor-sulfonylformarylide mit Ammoniak oder mit aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen primären Aminen erhältlich. Zu Ausgangsstoffen mit identischen Resten Ri und Rn führt die Einwirkung on Sulfurylchlorid auf überschüssige Arylamine, gegebenenfalls in Pyridinlösung, sowie die Umsetzung von Chlorsulfonsäurephenylester mit reaktionsfähigen primären Aminen, wie z. B. Benzylamin.

Die Hydrierung wird z. B. in Athanol als Lösungsmittel ausgeführt. Sie kann auch in wässrig- alkoholischer Alkalilauge als Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei z. B. Palladium auf Calcium carbonat oder auf Bariumcarbonat als Katalysator dienen kann.

Verbindungen der Formel 1 bilden mit anorganischen und organischen Basen wasserlösliche Salze.

Eine Ausnahme von dieser Regel stellen Verbindungen dar, die infolge Substitution durch basische Gruppen bereits als innere Salze vorliegen. Wässrige Lösungen von Alkalisalzen von geeigneten 2,6-disubstituierten Verbindungen reagieren nahezu neutral, solche von 2,4,6-trisubstituierten Verbindungen nur schwach alkalisch, so dass sie sich auch parenteral verabreichen lassen.

Solche Alkalisalze lassen sich aus geeigneten Lö sungsmitteln durch schonendes Eindampfen (z. B.

Gefriertrocknung einer wässrigen Lösung unter vermindertem Druck) oder durch Ausfällen, z. B. durch Vereinigung konzentrierter Lösungen von Natriummethylat in Methanol und konzentrierter Lösungen geeigneter Verbindungen der zuvor definierten Formel I in halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Äthern von geeignetem Siedepunkt und gegebenenfalls anschliessendes Einengen unter vermindertem Druck, in meist feinkristalliner, haltbarer und leicht wasserlöslicher Form erhalten. In wässrigen Lösungen solcher Salze sind verschiedene Verbindungen, insbesondere auch pharmakologisch wertvolle Substanzen von geringer Wasserlöslichkeit, z. B. 4-Dimethylamino-1- phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon- (5), wesentlich leichter löslich als in reinem Wasser. Die erfindungsgemäss hergestellten Salze können daher auch als Lösungsvermittler Verwendung finden.

Ausserdem können Verbindungen, die der Formel I entsprechen, sowie ihre Salze als Zwischenprodukte zur Herstel- lung von Heilmitteln, von Schädlingsbekämpfungs- mitteln oder andern technisch wichtigen Verbindungen benutzt werden.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
4,28 Teile Sulfanilid werden in 50 Volumteilen abs. Benzol in der Wärme gelöst ; dazu tropft man unter Rühren bei etwa 50 3,38 Teile Allyl-malon- säuredichlorid im Laufe einer halben Stunde ein.

Man rührt das Gemisch insgesamt 14 Stunden bei etwa 70 und schüttelt nach dem Erkalten die benzolische Reaktionslösung mit ln Natronlauge aus.

Durch Ansäuern des alkalischen Extraktes wird das rohe 4-Allyl-2, 6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6 thiadiazin-dioxyd- (1, 1) ausgefällt erhalten. Die reine Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 141-142 .

Nach dem angegebenen Verfahren können z. B. auch die folgenden Verbindungen erhalten werden : 2,6-Diphenyl- F. 240-241 (Zers.) 4-Methyl-2,6-diphenyl- F. 226-228 4-Athyl-2, 6-diphenyl- F. 151-152 4-n-Propyl-2, 6-diphenyl- F. 154-155 4-iso-Propyl-2, 6-diphenyl- F. 243-244 4-n-Butyl-2, 6-diphenyl- F. 177-178,5 4-n-Amyl-2, 6-diphenyl- F. 158-159 4-Crotyl-2,6-diphenyl- F. 184-185 4-Propargyl-2,6-diphenyl-F. 163-164 4- (2', 5'-Endomethylen- S3'-cyclohexenyl3-2, 6-diphenyl- F. 238-240 (Zers.) 2,4,6-Triphenyl- F. 229-230 4-Allyl-2-benzyl-6-phenyl-F. 134,5-135,5 4-Allyl-2,6-dibenzyl- F. 132,5-133,5 2-Phenyl-6-p-tolyl-F.

232 4-Allyl-2-phenyl-6-p-tolyl-F. 143-144 4-Allyl-2-phenyl-6-p-nitrophenyl-F. 153-154 4-Allyl-2-phenyl-6-m-nitro- phenyl-F. 159-160 2,4-Diphenyl-6-p-tolyl- F. 233-234 2,4-Diphenyl-6-m-nitro-phenyl- F. 214-215 4-Phenyl-2,6-dibenzyl- F. 167-168 4-Benzyl-2,6-diphenyl- F. 216-216,5 2,4-Diphenyl-6-cyclohexyl-F. 191-192 4-Cyclohexyl-2,6-diphenyl- F. 247-248 4-Cyclohexyl-2,6-dibenzyl- F. 143-144 2-Phenyl-4,6-dicyclohexyl- F. 182-183 4- (2', 5'-Endomethylencyclohexyl)-2,6-diphenyl- F. 253-254 4- (2', 5'-Endomethylen- cyclohexyl)-methyl-2,6-diphenyl- F. 252-254 2-n-Butyl-4-allyl-6-phenyl-F. 67-68 2,4-Diphenyl- F. 192-193 (Zers.) 4-ÄthoxyÅathyl-2, 6-diphenyl-F.

141-142 4-Methyl-2-cyclohexyl-6-phenyl-F. 194-195 4-Allyl-2-cyclohexyl-6-phenyl-F. 93,5-94,5 4- (zE2'-Cyclopentenyl)- 2,6-diphenyl- F. 230-231 4- (A2'-Cyclopentenyl)- 2,6-dibenzyl- F. 158-159 4-Methyl-2-phenyl-F. 163-164 4- (d2'-Cyclopentenyl)-2-phenyl-F. 166-167 4-Diäthylaminoäthyl-2, 6-diphenyl-, 4-Piperidinoäthyl-2, 6-dibenzyl-, 4- [Pyridyl- (2')-methyl]-2, 6-diphenyl-, 4- [y-Pyridyl- (4')-mercapto-propyl]-2, 6-diphenyl-and 4-Thienyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6 thiadiazin-1,1-dioxyd.

Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5,0 Teilen [2,5-Endomethylen-cyclohexylmethyl]-malonsäure-dichlorid in 200 Volumteilen abs. Äther werden unter Rühren und Eiskühlung 5,0 Teile Sulfanilid und 5,0 Teile Dimethylanilin, getrennt gelöst in je 30 Volumteilen abs. Äther, aus zwei Tropftrichtern innerhalb einer Stunde langsam eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0 und weitere 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht aufbewahrt.

Man dekantiert den Äther, behandelt das feste Reaktionsprodukt mit Wasser und Äther und wäscht die vereinigten Ätherlösungen neutral. Durch mehrfaches Ausschütteln mit n Natronlauge und Ansäuern der alkalischen Lösung mit Salzsäure lässt sich das 4- (2', 5'-Endomethylen-cyclohexyl-methyl)-2, 6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1-thia-2,6-diazin-dioxyd (1, 1) in fester Form erhalten.

Die Verbindung kristallisiert aus Dichloräthan in farblosen Nadeln, F. 252-254 unter Zersetzung.

Nach der in diesem Beispiel beschriebenen Me- thode werden unter anderem die folgenden Verbindungen erhalten : 4-Allyl-2, 6-diphenyl- F. 141-142 4-n-Butyl-2,6-diphenyl-F. 177-178 4-Phenoxyäthyl-2, 6-diphenyl-, 4-Methylmercaptoäthyl-2, 6-diphenyl-, 4-Isopropylmercaptoäthyl-2, 6-diphenyl-, 4-Phenylmercaptoäthyl-2, 6-diphenyl-, 4-Phenylsulfinyläthyl-2, 6-diphenyl- und 4-Phenylsulfonyläthyl-2, 6-diphenyl-3,5-dioxo tetrahydro-1, 2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd.

Beispiel 3
Man erwärmt ein Gemisch von 70 Volumteilen Phosphoroxychlorid, 22,4 Teilen n-Butyl-malon- säure und 31 Teilen Sulfanilid auf 60 und rührt die entstandene Suspension weitere 4 Stunden bei 80-90 . Die Hauptmenge des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird abdestilliert. Unter Aussen- kühlung und Rühren versetzt man den Rückstand mit Methanol und saugt dann das erhaltene feste Reaktionsprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das reine 4-n-Butyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd als farblose Nadeln vom F. 176-178 .

In entsprechender Weise wird bei der Kondensation von Malonsäure mit Sulfanilid das 2,6-Diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6 thiadiazin-1, 1-dioxyd vom F. 240-241 , mit N-Phenyl-N-p-tolyl-sulfamid das 2-Phenyl-6-p-tolyl- (F. 232 ) und mit N-Phenyl-N'-benzyl-sulfamid das 2-Phenyl-6-benzyl-3,5-dioxo-tetrahydro 1, 2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd (F. 147-148 ) erhalten.

Beispiel 4
Eine Suspension von 4,08 Teilen des Dinatriumsalzes der n-Butylmalonsäure in 20 Volumteilen abs.

Benzol wird innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 3,14 Teilen Acetylchlorid in 10 Volumteilen Benzol versetzt. Anschliessend rührt man 11/2 Stunden bei einer Badtemperatur von 55 und lässt dann auf 40 abkühlen. Bei dieser Temperatur werden nun 4,96 Teile Sulfanilid und 4,85 Teile Dimethylanilin, gemeinsam gelöst in 75 Volumteilen Benzol und 10 Volumteilen Dimethylformamid, innerhalb von 2 Stunden zum Reaktionsgemisch eingetropft. Man steigert dann die Badtemperatur und kocht schliesslich unter Rühren 5 Stunden am Rückfluss.

Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit reichlich Äther versetzt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dann schüttelt man mehrfach mit 2n Natronlauge aus und fällt aus dem Extrakt durch Ansäuern ein kristallines Produkt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 177-178 schmilzt.

Mit dem entsprechend Beispiel 1 erhaltenen 4-n-Butyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thia diazin-1, 1-dioxyd tritt keine Schmelzpunktdepression auf.

Die nachfolgende Hydrierung kann folgendermassen durchgeführt werden :
Von dem entsprechend Beispiel 1 erhaltenen 4-Allyl-2, 6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1, 1-dioxyd werden 3 Teile in einem geringen Überschuss an etwa 0,2n Natronlauge gelöst und zur vorhydrierten Suspension von 2 Teilen Palladium Calciumcarbonat-Katalysator (etwa 1 /o Palladium) in 40 Volumteilen Äthanol gegeben. Die Hydrierung unter Normaldruck und bei Zimmertemperatur ergibt bereits nach 15 Minuten die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff.

Bei anschliessendem mehrstündigem Schütteln wird kein weiterer Wasserstoff aufgenommen.

Man trennt vom Katalysator ab, säuert die Lösung mit verdünnter Salzsäure an und erhält nach weiterer Verdünnung mit Wasser das 4-n-Propyl-2, 6diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1dioxyd.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 154-155 ; das Gemisch mit der Ausgangsverbindung zeigt deutliche Depression des Schmelzpunktes.

Die Überführung in Salze kann folgendermassen erfolgen :
15,8 Teile 2,6-Diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd ( Malonylsulfanilid , dargestellt gemäss Beispiel 1 oder 3) werden in eine Lösung von 1,17 Teilen Natrium in 70 Volumteilen abs. Methanol eingetragen und unter leichtem Erwärmen auf dem Wasserbad in Lösung gebracht.

Nach dem Abkühlen wird unter Rühren mit 250 Volumteilen Äther versetzt. Dabei fällt das Natriumsalz des 2,6-Diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6 thiadiazin-1, 1-dioxyd in feinen, farblosen Kriställ- chen aus (Schmelzpunkt 199-201 unter Zersetzung).

Das Natriumsalz kann ohne nachweisbare Zersetzung bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden ; es löst sich leicht in kaltem Wasser und ergibt eine praktisch neutrale wässrige Lösung. Durch Ansäuern wird daraus das freie Malonyl-Sulfanilid ausgefällt.

Nach dem Ergebnis der Titration enthält das Natriumsalz 0,99 0,03 Äquivalente Alkali.

In ähnlicher Weise wird z. B. aus 4-Allyl-2, 6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd mit Natriummethylatlösung und Chloroform das Natriumsalz (Braunfärbung ab 220 [Zers.]) und mit methanolischer Kalilauge das Kaliumsalz (Smp. ab 200 [Zers.]) erhalten. Die Salze sind leicht wasserlöslich ; z. B. lässt sich bei Zimmertemperatur eine wässrige Lösung herstellen, die in einem Milli liter 500 mg des Natriumsalzes gelöst enthält (50 /o Gew./Vol. ; Lösung A).

Das hohe Lösevermögen dieser Alkalisalzlösun- gen ergibt sich aus folgendem Versuch :
Je 5 ml Wasser und 5 ml der Lösung A werden bis zur Sättigung mit fein gepulvertem 1-Phenyl-2, 3 dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon- (5) ( Amino- phenazon ) versetzt ; geringe ungelöste Anteile werden abfiltriert und nach dem Trocknen zurückgewo- gen. Es werden folgende Mengen Aminophenazon gelöst :
Temperatur Wasser Lösung A 25"0, 32 g 2,50 g 450 3, 90 g
In einem Gemisch von 0,53 Teilen Morpholin und 15 Volumteilen Methanol werden 1,58 Teile 2,6-Diphenyl-3,5-dioxoi-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin1,1-dioxyd durch kurzes Erwärmen gelöst.

Nach dem Filtrieren erhält man das Morpholinsalz des 2,6-Diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-l, l-di- oxyds durch Versetzen des Filtrates mit Äther in farblosen, länglichen Prismen vom Schmelzpunkt 129-130 . Das Produkt ist in kaltem Wasser klar löslich ; die Lösung zeigt einen pH-Wert von etwa 6,5. Nach dem Ergebnis der Titration enthält das auf diesem Wege erhaltene Salz ein Äquivalent Base.

Beim Umkristallisieren z. B. aus Dichloräthan werden höher schmelzende Produkte erhalten, die infolge ihres Gehaltes an freiem 2,6-Diphenyl-3,5dioxo-tetrahydro-1, 2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd nur noch teilweise wasserlöslich sind und nach der Titration einen Gehalt von nur 0,5-0,8 Äquivalenten Base enthalten. Bei Zusatz von Morpholin zum Lösungsmittel lässt sich das Salz dagegen unverändert umkristallisieren.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,5 Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden der Formel 1 EMI5.1 worin Ri einen unsubstituierten oder durch Halogenatome, Nitrogruppen, Alkoxy-oder Alkylmercaptogrup pen substituierten Aryl-oder Aralkylrest, R Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oderdurch Halogenatome, Nitrogruppen, Alkoxy-oder Alkyl mercaptogruppen oder eine Methylgruppe substi tuierten Aryl-oder Aralkylrest oder einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-, Al kylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder einen unsubstituierten oder durch Halogenatome,

Nitro-oder Alkoxy gruppen oder einen Methylrest kernsubstituier- ten Aryl-, Aralkyl-oder Aralkenylrest, einen 2,5-Endomethylen-zl3-cyclohexenyl-, 2,5-Endomethylen-cyclohexyl-, 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethyl-, Phenoxyalkyl-, Phenylmercaptoalkyl-, Phenylsulfinylalkyl-oder Phenylsulfonylalkylrest oder einen heterocyclischen Rest, der gegebenen falls über eine Oxy-oder Mercaptoalkyl-oder eine Alkylenbrücke mit dem Kohlenstoffatom in 4-Stellung des 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thia diazin-1,1-dioxydringes verknüpft ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfamid der Formel II EMI5.2 oder ein N-Acylderivat eines solchen mit einer Malonsäure der Formel III EMI5.3 oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen kondensiert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Malonsäure der Formel II ein Dihalogenid einer solchen verwendet.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gemischtes Anhydrid aus einer Malonsäure der Formel III und einer Monocarbonsäure verwendet.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 und/oder R3 Mehrfachbindungen enthalten, mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu Verbindungen der Formel I, welche keine oder wenige Mehrfachbindungen enthalten, hydriert.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze überführt.