CH370075A

CH370075A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminophenylmercapto-pyridine

Info

Publication number: CH370075A
Application number: CH5827058A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Konrad Dr Meier
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-04-14
Filing date: 1958-04-14
Publication date: 1963-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Aminophenylmereapto-pyridine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amino-phenylmercapto-pyridinen der Formel
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wobei der Benzolkern noch weitere Substituenten aufweisen kann und worin mindestens einer der Reste R1 oder R2 die Aminogruppe darstellt und der andere Wasserstoff, die Aminogruppe oder einen an dern Substituenten bedeutet, sowie ihrer Salze.

Als Substituenten des Benzolkernes, der die Aminogruppe vorzugsweise in p-Stellung zur Mer- captogruppe aufweist, kommen als weitere Substi- tuenten besonders Halogenatome, wie Chlor oder Brom, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie vor allem Methyl oder Methoxy, oder Aminogruppen, in Frage.

Substituierte Aminogruppen sind besonders Amino-niederalkyl-aminogruppen, vorzugsweise ter tiäre Amino-niederalkyl-an-iinogruppen, wie Di-nie- deralkyl-amino-niederalkyl-aminogruppen, z.

B. die ss-Dimethylamino- oder -Diäthylamino-äthyl- oder -propylaminogruppe, oder Alkylenamino-niederalkyl- aminogruppe, deren Alkylenrest auch durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stick stoff, unterbrochen sein kann, wie eine Pyrrohdino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen sedative Wir kung und können als Medikamente, z. B. zur Er zielung einer beruhigenden Wirkung, verwendet wer den oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dienen. Besonders wertvoll ist das 3-(p-Amino-phenyl- mercapto)-pyridin der Formel
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sowie das 3-(p-Amino-o-chlorphenyl-mercapto)-pyri- din und ihre Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Aminophenyhnercaptopyridine besteht darin, dass man 3-Mercaptopyridin zweckmässig in Form eines Metall-, wie Alkalimetallsalzes, oder in Gegenwart solche Salze bildender Kondensations mittel mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt, worin mindestens einer der Reste Z1 oder Z2 die Nitrogruppe und der andere ein Wasserstoff atom, die Nitrogruppe oder einen andern Substi- tuenten,

und Hal ein Halogenatom, besonders Chlor oder Brom, bedeutet, und die Nitrogruppen Z1 bzw. Z2 nachträglich, z. B. katalytisch oder mit nascieren- dem Wasserstoff, zu Aminogruppen reduziert. So kann man beispielsweise das 3-Mercapto-pyridin mit p-Nitro-chlor- oder p-Nitro-brom-benzol umsetzen und die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren.

In erhaltenen Verbindungen mit einer freien Amino- gruppe kann diese in üblicher Weise substituiert, z. B. acyliert oder alkyliert, werden. So kann man die freie Aminogruppe z. B. durch Umsetzung mit einem Arylsulfonsäurehalogenid, wie p-Toluol-sulfo- chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensa- tionsmittels, wie einer Base, z.

B. Pyridin, acylieren, hierauf in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallhydrids oder -amids, ein Amino- alkylhalogenid, wie z. B. Diäthylaminoäthylchlorid, einwirken lassen und dann aus der gebildeten N-Aryl- sulfonyl-N-amino-niederalkylverbindung den Aryl- sulfonylrest durch Hydrolyse abspalten.

Die verfahrensgemässen Reaktionen können in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Ver- dünnungs- und;oder Kondensationsmitteln oder Kata lysatoren, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss und, wenn er wünscht, unter Druck, vorgenommen werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen lassen sich in üblicher Weise die freien Basen herstellen, während sich letztere auf bekannte Art in die Salze überführen lassen.

Als Salze kommen insbesondere diejenigen der Halogen wasserstoffsäuren, wie der Salzsäure, der Schwefel säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Zi tronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Oxy- äthansulfonsäure, Aminocarbonsäuren, Salicylsäure, Benzoesäure oder Benzolsulfonsäuren,

wie Toluol- sulfonsäure, in Betracht.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Prä parate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, par- enterale oder topicale Applikation geeigneten phar mazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 49,2 g 3-Mercaptopyridin-hydrochlorid werden in einer Lösung von 39 g Kaliumhydroxyd in 100 cm' Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle fil triert und das klare Filtrat mit 58 g o-Nitro-chlor- benzol und 250 cm-' Dioxan 8 Stunden im Stahlrohr auf 190-l95 erhitzt.

Der Rohrinhalt wird mit 5n Salzsäure kongo sauer gestellt, das Dioxan im Vakuum abdestilliert und die salzsaure Lösung des Rückstandes zur Ent fernung von überschüssigem o-Nitro-chlorbenzol mit Äther extrahiert. Anschliessend wird die salzsaure, wässrige Lösung mit Kaliumcarbonat phenolphthalein- alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extra hiert.

Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung verbleibt das rohe 3-(o-Nitro- phenylmercapto)-pyridin, welches aus Methanol in bräunlichen, derben Prismen vom F. 93-95 kristal lisiert.

58 g 3-(o-Nitro-phenylmercapto)-pyridin werden mit 90 g Eisenpulver und 60 cm?, Wasser gut ver rieben, das Gemisch 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad gerührt und dann 0,9 g Ferrichlorid zu gesetzt. Nach kurzem Aufheizen des Kolbens mit freier Flamme tritt eine deutliche, exotherme Reak tion ein. Nach Abflauen derselben wird noch 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad gerührt. Die schwarze Masse wird mit Äther verrührt, das Ge misch vom Eisen abgenutscht, und letzteres so lange mit Äther nachgewaschen, bis derselbe farblos durch läuft.

Die ätherische Phase des Filtrats wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, der Äther abdestil- liert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 3-(o-Amino-phenylmercapto)-pyridin der Formel
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destilliert fast restlos bei 120-124 i0,07 mm Hg als gelbliches Öl, welches beim Erkalten durchkristalli- siert. Aus ÄtherPetroläther kristallisiert es in farb losen Blättchen vom F.

58-59 . Beispiel 2 14,75 g 3-Mercaptopyridin-hydrochlorid werden in 12 g Kaliumhydroxyd und 60 cm-- Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle klar filtriert und das Filtrat mit 25 g p-Nitro-brombenzol und 200 cm3 Dioxan 5 Stunden im Stahlrohr auf 180-190 erhitzt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wird das rohe 3-(p- Nitro-phenylmercapto)-pyridin aus Methanol um kristallisiert; F. 112,5-114 .

29,2 g 3-(p-Nitro-phenylmercapto)-pyridin wer den in 300 cm, Äthanol mit 6 g Raney-Nickel hy driert. Nach Beendigung der Wasserstoff-Aufnahme wird vom Katalysator über Kohle abgenutscht und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene 3-(p-Amino- phenylmereapto)-pyridin der Formel
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kristallisiert in schwach gelblichen, groben Nadeln vom F. 88-90 .

Beispiel 3 14,75 g 3-Mercaptopyridin-hydrochorid werden in einer Lösung von 12 g Kaliumhydroxyd in 60 cm3 Wasser gelöst und die mit Kohle klar filtrierte Lö sung mit 25 g o,p-Dinitro-chlorbenzol und 200 cm3 Dioxan 5 Stunden im Rohr auf 150-155 erhitzt.

Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wird das rohe 3 - (o,p - Dinitro - phenylmercapto)-pyridin aus Aceton umkristallisiert. Es bildet derbe, braune Prismen vom F. 129-1311.

20,2 g 3-(o,p-Dinitro - phenylmercapto) - pyridin werden mit 120 g Eisenpulver fein verrieben und das Gemisch mit 50 cm3 Wasser auf dem siedenden Wasserbad verrührt. Nach Zugabe von 0,5 g Ferri- chlorid setzt die Reduktion unter Schäumen und Gas- entwicklung von selbst ein. Nach einstündigem Rühren auf dem Wasserbad wird der Eisenschlamm mit warmem Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft sie zur Trockne ein.

Man erhält so das 3-(o,p-Diamino-phenylmercapto)-pyridin der Formel
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als kristallinen Rückstand. Es kristallisiert aus Aceton/Äther in bräunlichen, derben Prismen vom F. 129,5-130,5 .

Beispiel 4 14,75 g 3-Mercaptopyridin-hydrochlorid werden wie in Beispiel 3 beschrieben mit 19 g 2-Nitro-1,4- dichlorbenzol umgesetzt. Das erhaltene 3-(o-Nitro- p-chlor-phenylmercapto)-pyridin destilliert bei 163 bis 164 j0,05 mm Hg und schmilzt, aus Methanol umkristallisiert, bei 95-96 .

5,3 g 3-(o-Nitro-p-chlor-phenylmercapto)-pyridm werden gemäss Beispiel 3 mit 15g Eisenpulver unter Zusatz von 0,1 g Ferrichlorid reduziert. Das so er haltene 3-(o-Amino-p-chlor-phenylmercapto)-pyridin der Formel
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kristallisiert aus Äthanol in orangegelben Prismen vom F. 115-117 .

Beispiel 5 14,75 g 3-Mercaptopyridin-hydrochlorid werden wie in Beispiel 3 mit 21g 4-Nitro-1,2-dichlorbenzol umgesetzt. Das erhaltene 3-(p-Nitro-o-chlor-phenyl- mercapto)-pyridin kristallisiert aus Methanol in gelblichen Prismen vom F. 111,5-112 .

14 g 3-(p-Nitro-o-chlor-phenylmercapto)-pyridin werden wie in Beispiel 3 mit 55 g Eisenpulver unter Zusatz von Ferrichlorid reduziert. Nach üblicher Aufarbeitung gemäss Beispiel 3 wird die erhaltene rohe Base im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 3-(p-Amino-o-chlor-phenylmercapto)-pyridin der Formel
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vom Kp 172-176 /0,007 mm Hg. Es schmilzt, aus Isopropyläther umkristallisiert, bei 94-94,5 .

Beispiel 6 14,8 g 3-Mercaptopyridin-hydrochlorid werden, wie in Beispiel 4 beschrieben, in das Kaliumsalz übergeführt und mit 17 g m-Nitro-p-chlor-toluol um gesetzt. Das erhaltene 3-(o-Nitro-p-methyl-phenyl- mercapto) - pyridin kristallisiert aus Methanol in braungelben, derben Prismen vom F. 83-84 .

12,3 g 3 - (o - Nitro - p - methyl-phenylmercapto)- pyridin werden wie in Beispiel 3 mit Eisenpulver re duziert. Man erhält so das 3-(o-Amino-p-methyl- phenylmercapto)-pyridin der Formel
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das aus Aceton-Cyclohexan in gelblichen Kristallen vom F. 102,5-103,5 kristallisiert.

Beispiel 7 Eine Lösung von 15 g 3-(o-Amino-phenylmer- capto)-pyridin in 20 cm3 Dioxan und 12 cm3 Pyridin wird mit einer Lösung von 15 g p-Toluolsulfosäure- chlorid in 25 cm3 Dioxan versetzt. Das Gemisch färbt sich unter Selbsterwärmung rot.

Nach Stehen über Nacht wird unter Rühren in Wasser eingetra gen, das kristallin anfallende Tosylat abgenutscht, nochmals in der Reibschale mit Wasser verrieben, abgenutscht, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Das so erhaltene 3 - (o -Toluolsulfonylamino - phenylmercapto)-pyridin schmilzt bei 127-129 .

10,68 g 3 - (o - Toluolsulfonylamino - phenylmer- capto)-pyridin werden in 100 cm3 absolutem Dioxan bei 90-100 portionenweise mit 1,46 g gepulvertem Natriumamid versetzt. Nach 4stündigem Rühren im Stickstoffstrom bei 100 werden 5 g Chloräthyl diäthylamin in 20 cm3 Dioxan bei 80 in 1/2 Stunde zugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden bei 80 ge rührt.

Das Kochsalz wird abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 cm3 109/oiger Essigsäure gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und das Filtrat mit Kallumcarbonat basisch gestellt. Die anfallende Base wird mit Äther extra hiert und der nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibende ölige Rückstand zwecks Abspaltung der Tosylgruppe mit 100 g 759/oiger Schwefelsäure 4 Stunden auf 125-130 erhitzt.

Das Gemisch wird auf Eis gegossen und unter Eiskühlung mit lOn Na tronlauge alkalisch gestellt. Die Base wird in Äther aufgenommen und nach dem Abdestillieren des Lö sungsmittels im Kugelrohr destilliert. Das 3-[o-(ss- Diäthylamino - äthylamino) -phenylmercapto] -pyridin der Formel
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geht bei 0,05 mm Hg und 170 Luftbadtemperatur als gelblichesöl über.

Das auf übliche Weise her gestellte Hydrochlorid bildet schwach gelbliche Kri stalle vom F. 137,5-138,5 . Beispiel 8 14,8 g 3-Mercaptopyridin-hydrochlorid werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in das Kaliumsalz übergeführt und mit 20 g 2,3-Dichlor-nitrobenzol umgesetzt. Das erhaltene 3-(o-Nitro-o'-chlor-phenyl- mercapto)-pyridin destilliert bei 156"/0,08 mm Hg und kristallisiert aus Methanol in derben Prismen vom F. 65-66 .

19,8 g 3-(o-Nitro-o'-chlor-phenylmercapto)-pyri- din werden in 200 cm3 Alkohol mit 5 g Rupe- Nickel-Katalysator bei Raumtemperatur in Wasser stoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufnahme der be rechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und der Rückstand im Hochvakuum destil liert.

Das 3 - (o -Amino-o'-chlor-phenylmercapto)- pyridin der Formel
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siedet bei 154-155/0,08 mm Hg und bildet, aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, farblose Kristalle vom F. 75-75,5 .

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung der neuen Amino- phenyl-mercaptopyridine der Formel EMI0004.0023 wobei der Benzolkern noch weitere Substituenten aufweisen kann und worin mindestens einer der Reste R1 oder R2 die Aminogruppe darstellt und der andere Wasserstoff, die Aminogruppe oder einen andern Substituenten bedeutet, oder ihrer Salze, da durch gekennzeichnet,

dass man 3-Mercapto-pyridin mit einer Verbindung der Formel EMI0004.0033 worin Hal ein Halogenatom und mindestens einer der Reste Z1 oder Z2 die Nitrogruppe und der an dere Wasserstoff, die Nitrogruppe oder einen andern Substituenten bedeutet, umsetzt und in erhaltenen Verbindungen die Nitrogruppen Z1 bzw. Z2 zu Aminogruppen reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Mercapto-pyridin in Form eines Metallsalzes verwendet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegen wart von Kondensationsmitteln durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin das Halogenatom ein Chlor- oder Bromatom ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe alkyliert. 5. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0046 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, als Ausgangs stoff verwendet.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Aminophenylmer- captopyridinen zurHerstellung entsprechenderAmino- alkylderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminophenylmercaptopyridine aminoalkyliert.