CH370078A

CH370078A - Verfahren zur Herstellung von neuen esterartigen 4-Hydroxy-piperidin-Derivaten

Info

Publication number: CH370078A
Application number: CH6637858A
Authority: CH
Inventors: Jany Dr Renz; Jean-Pierre Dr Bourquin; Schwarb Gustav; Rudolf Dr Griot
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1958-11-20
Filing date: 1958-11-20
Publication date: 1963-06-30
Also published as: ES248965A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen esterartigen 4-Hydroxy-piperidin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen esterartigen 4-Hydroxy-piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1
Rt = niederes Alkyl X = O, NH A = Alkylenkette mit höchstens 3 C-Atomen in gerader Kette R2 = H, Halogen, O-Alkyl, S-Alkyl gelangen kann, indem man l-Alkyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
mit reaktionsfähigen funktionellen Benzoesäure Derivaten der allgemeinen Formel III
EMI1.3
worin Z für Chlor oder Brom oder für eine 1-3 C-Atome enthaltende Alkoxygruppe steht, umsetzt.

Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass l-Methyl-4-hydroxy-piperidin mit einem substituierten Benzoesäure-alkylester in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumäthylat oder Natriummetall, auf höhere Temperatur, vorzugsweise 150-200 , erhitzt wird, wobei der im Verlauf der Umesterung freigewordene aliphatische Alkohol abdestilliert. Der Rückstand liefert bei der Fraktionierung im Vakuum das Endprodukt. Ist das für die Acylierung des l-Alkyl-4-hydroxy-piperidins verwendete substituierte Benzoesäurederivat ein Säurehalogenid, dann gestaltet sich der Umsatz so, dass das l-Alkyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat mit dem substituierten Benzoylhalogenid zusammen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, gelöst wird. Die Lösung der Reaktionspartner wird bei Zimmertemperatur undloder bei erhöhter Temperatur, z.

B. in einem Dampfbad, stehengelassen, schliesslich wird der gebildete Ester, der als Hydrohalogenid vorliegt, durch Zusatz eines Alkalis, z. B. Soda, in Freiheit gesetzt und nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Piperidin-Derivate lassen sich im Vakuum ohne Zersetzung destillieren. Sie sind bei Zimmertemperatur flüssige oder feste kristalline Basen, die mit Säuren beständige Salze bilden.

Sie zeichnen sich durch therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sowohl die freien Basen als auch ihre Salze zeigen bei sehr guter lokaler Verträglichkeit und geringer Toxizität eine starke lokalanästhetische Wirkung, die sich sowohl bei der Oberflächen- als auch bei der Leitungsanästhesie nachweisen lässt. Die neuen Verbindungen sollen in der Therapie verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Siedepunkte in Grad Celsius und unkorrigiert angegeben.

Beispiel 1 p-(Phenoxyäthyl-amino)-benzoesäure-( 1 -methyl-
4pipendyl)-ester
Eine Mischung von 50,0 g p-(Phenoxyäthylamino)-benzoesäure-äthylester (Smp. 108-110 , hergestellt aus p-Amino-benzoesäure-äthylester durch Alkylieren mit Bromäthylphenyl-äther in n-Butanol bei Anwesenheit von Pottasche), 81,0 g l-Methyl- 4-hydroxy-piperidin (Sdp. 2000) und 4,0 g Natrium äthylat (pulv.) wird während 2 Stunden am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 2000 erhitzt.

Ist die Destillation von Äthanol beendet, wird abgekühlt, mit 500 cm3 Aceton digeriert und abfiltriert Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert Nach Abtrennen des überschüssigen l-Me- thyl-4-hydroxy-piperidins bei 10 mm Hg wird ein im Hochvakuum unter 0,1 mm bis 210 übergehender Vorlauf abgetrennt. Die unter dem gleichen Druck bei 210-2300 übergehende Hauptfraktion wird aufgefangen. Aus Essigester kristallisiert, erhält man den analysenreinen p-(Phenoxy-äthyl-amino)-benzoe säure-(l-methyl-4-piperidyl)-ester vom Smp. 130 bis 132".

Zur Herstellung des Fumarats wird eine Lösung von 10,0 g Base in 50 cm3 abs. Äthanol mit einer Lösung von 3,5 g Maleinsäure in 50 cm3 abs.

Äthanol versetzt und noch 200 cm3 Äther hinzugefügt. Das auskristallisierte Fumarat wird aus
100 cm3 abs. Äthanol und 300 cm3 Äther umkristallisiert Das analysenreine Fumarat des p-(Phenoxy äthyl-amino)-benzoesäure- (1- methyl-4-piperidyl)- esters hat den Smp. 139-1410 (Zers.).

Beispiel 2
N-(p-Chlor)-phenoxyäthyl-anthranilsäure (1-methyI-4-piperidyl)-ester
Eine Mischung von 20 g N-(p-Chlor)-phenoxy äthyl-anthranilsäure-methylester (Smp. 85O, hergestellt aus Anthranilsäure-methylester durch Alkylieren mit p-Chlorphenyl-ss-bromäthyläther in Dimethylformamid bei Anwesenheit von wasserfreier Soda), 85 g 1-Methyl-4-hydroxy-piperidin und 500 mg Natriumäthylat wird während 2 Stunden am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 2000 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in 200 cm3 Äther aufgenommen, diese Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Äthers fraktioniert.

Die Hauptfraktion der Base destillierte bei 212 bis 2130/0,07 Torr. Das stark gelb gefärbte viskose Ö1 wird in wenig Benzol aufgenommen und diese Lösung durch eine Schicht Aluminiumoxyd filtriert. Die aus Petroläther kristallisierte Base schmilzt bei 70 bis 73 .

Das Chlorhydrat der so erhaltenen Base wird hergestellt, indem man obige Lösung mit einem geringen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt, im Vakuum eindampft und das Chlorhydrat aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 189, 0-189, 5 .

Beispiel 3
N-(p-Methoxy)-phenoxyäthyl-anthranilsäure (1 -methyl-4-piperidyl)-ester
Eine Mischung von 9,9 g N - (p - Methoxy)- phenoxyäthyl - anthranilsäure - methylester (Smp. 92 bis 94O, hergestellt aus Anthranilsäure-methylester durch Alkylieren mit p-Methoxyphenyl-ss-bromäthyl- äther in Dimethylformamid bei Anwesenheit von wasserfreier Soda), 43 g 1-Methyl-4-hydroxy-pipe- ridin und 250 mg Natriummethylat wird während 2 Stunden am absteigenden Kühler im Ölbad von 2000 erhitzt. Überschüssiges Methylpiperidinol wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert.

Die salzsaure Lösung wird nochmals mit Benzol ausgezogen und schliesslich mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die freiwerdende Base wird mit Benzol extrahiert und nach dem Trocknen und Einengen der Lösung durch eine kurze Aluminiumoxydsäule filtriert. Die Base kristallisiert aus Petrol äther in feinen Nadeln, Fp. 86-880.

Zum Chlorhydrat gelangt man durch Fällen der Lösung der Base in Ather mit ätherischer Salzsäure und Kristallisation aus Isopropanol. Smp. 174,0 bis 174,50.

Beispiel 4 N-Phenoxypropyl-anthranilsäure-( 1 -methyl-
4-piperidyl)-ester
Eine Mischung von 13,5 g N-Phenoxypropylanthranilsäure-methylester (Sdp. 2300/0,05 Torr, hergestellt aus Anthranilsäure-methylester durch Alkylieren mit Phenol-y-brompropyläther in Dimethylformamid bei Anwesenheit wasserfreier Soda), 57 g l-Methyl-4-hydroxy-piperidin und 335 mg Natriummethylat wird während 2 Stunden im Ölbad von 2000 erhitzt. Überschüssiges Methyl-piperidinol wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Phase wird nochmals mit Benzol geschüttelt, von letzterem abgetrennt und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Man zieht wiederum mit Benzol aus, engt die Lösung der Base im Vakuum weitgehend ein und filtriert durch eine kurze Aluminiumoxydsäule.

Nach dem Eindampfen der gereinigten Basenlösung kristallisiert das Amin und weist nach dem Umkristallisieren aus Petroläther den Smp. 73-74O auf.

Das Chlorhydrat wird erhalten, wenn man die obige Base in ätherischer Lösung mit einem geringen Überschuss von ätherischer Salzsäure fällt und das rohe Salz aus Isopropanol umkristallisiert. Smp.

181, 5-182, 50.

Beispiel 5 N-Phenoxyäthyl-m-aminobenzoesäure-(l-methyl-
4-piperidyl)-ester
Eine Mischung von 10 g N-Phenoxyäthyl-maminobenzoesäure-methylester (Smp. 78-790, hergestellt aus m-Aminobenzoesäure-methylester durch Alkylieren mit Phenyl-bromäthyläther in Dimethylformamid bei Anwesenheit von wasserfreier Soda), 43 g 1-Methyl-4-hydroxy-piperidin und 500 mg Natriummethylat wird während 4 Stunden am absteigenden Kühler im Ölbad von 2000 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Die Base geht als stark gefärbtes Ö1 bei 115-119"/0,0015 Torr über.

Das Tartrat wird erhalten durch Vereinigung von molaren Mengen Base und Weinsäure in alkoholischer Lösung. Das Salz wird aus 250/obigem Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 155-156 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen esterartigen 4-Hydroxy-piperidin-Derivaten der allgemeinen For mehl 1 EMI3.1 R, = niederes Alkyl X = O, NH A = Alkylenkette mit höchstens 3 C-Atomen in gerader Kette R2 = H, Halogen, O-Alkyl, S-Alkyl dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Alkyl-4-hy- droxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel II EMI3.2 mit reaktionsfähigen funktionellen Benzoesäure Derivaten der allgemeinen Formel III EMI3.3 worin Z für Chlor oder Brom oder für eine 1-3 C-Atome enthaltende Alkoxygruppe steht, umsetzt.