CH370399A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylbenzamiden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylbenzamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Sulfamylbenzamiden    mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden,   dal3      Sulfamylbenzamide    der Formel
EMI1.1     
 worin Ri einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen substituierten Alkyl-, Alkenyl-oder Hydroxyalkylrest oder einen unsubstituierten oder durch Halogen, Alkyl-, Alkoxyoder   Alkylmercaptogruppen    substituierten Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder heterocyclischen Rest,   R    Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-oder Aralkylrest, wobei, falls   R2    ein Alkylrest ist, dieser auch mit   R3    direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein kann, X ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-oder   Alkanoyloxygruppe    oder die Hydroxylgruppe, und Y Wasserstoff,

   ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppe bedeutet, eine vorzügliche diuretische Wirksamkeit, z. B. bei peroraler Applikation, ausüben. Da sie sowohl eine erhöhte Ausscheidung von Natriumionen wie auch von Chlorionen bewirken, bleibt dabei das Elektrolytgleichgewicht des Körpers erhalten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat, insbesondere ein Halogenid oder einen Ester, einer Säure der Formel
EMI1.2     
 mit einem primären oder sekundären Amin der Formel
EMI1.3     
 umsetzt. Insbesondere die Chloride und Bromide von Sulfamylbenzoesäuren der Formel II lassen sich mit den Aminen der Formel III in An-oder Abwesenheit geeigneter inerter organischer Lösungsmittel, wovon als Beispiele Chloroform,   Ather    und Benzol genannt seien, und säurebindender Mittel, z.   B.    überschüssiges Amin oder Pyridin, Trialkylamine, Alkaliund Erdalkalihydroxyde und-carbonate, leicht umsetzen. Man kann Ester, z.

   B. die Methylester oder Athylester, von Carbonsäuren der Formel II beim Erwärmen in An-oder Abwesenheit organischer Lösungsmittel mit den Aminen der Formel III reagieren lassen.



   Gewünschtenfalls kann man erfindungsgemäss erhaltene Amide der Formel   I,    worin X durch einen niedermolekularen   Alkanoyloxyrest    verkörpert ist, anschliessend partiell, z. B. mit der berechneten Menge einer alkoholischen Alkalilauge, zu entsprechenden Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe hydrolysieren.



   Zu Carbonsäuren der Formel II gelangt man beispielsweise durch Sulfonierung oder Chlorsulfonierung von entsprechenden, in 3-Stellung   unsubstituier-    ten Benzoesäuren, nötigenfalls Überführung der sub stituierten   3-Sulfo-benzoesäuren    in Dihalogenide und partielle Hydrolyse derselben, gefolgt von der Umsetzung der erhaltenen   3-Chlorsulfonyl-benzoesäuren    mit Ammoniak.

   Nach einer weiteren Methode lassen sich insbesondere disubstituierte, in die   3-Sulfamyl-    benzoesäuren der Formel II überführbare entsprechende 3-Chlorsulfonyl-benzoesäuren herstellen, indem man entsprechende in 3-Stellung unsubstituierte Benzoesäuren nitriert, die erhaltenen 3-Nitrobenzoesäuren reduziert, sodann die erhaltenen 3-Amino-benzoesäuren diazotiert und die Zersetzung der Diazoniumchloride mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupferchlorid vornimmt.

   Als Beispiele von Sulfamylbenzoesäuren der Formel II seien die   
3-Sulfamyl-4-chlor-benzoesäure,
3-Sulfamyl-4-brom-benzoesäure,   
3-Sulfamyl-4-methyl-benzoesäure,    3-Sulfamyl-4-äthyl-benzoesäure,   
3-Sulfamyl-4-isopropyl-benzoesäure,   
3-Sulfamyl-4-isobutyl-benzoesäure,
3-Sulfamyl-4-tertiärbutyl-benzoesäure,
3-Sulfamyl-4-methyl-5-chlor-benzoesäure,
3-Sulfamyl-4-methoxy-benzoesäure,
3-Sulfamyl-4-äthoxy-benzoesäure,   
3-Sulfamyl-4-isopropoxy-benzoesäure,
3-Sulfamyl-4-n-butoxy-benzoesäure,    3-Sulfamyl-4-hydroxy-benzoesäure,   
3-Sulfamyl-4-acetoxy-benzoesäure,    3-Sulfamyl-4,      6-dichlor-benzoesäure    und
3-Sulfamyl-4,5-dimethyl-benzoesaure genannt.



   Als primäre Amine der Formel III eignen sich z. B.



   Methylamin, Athylamin, n-Propylamin,
Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sekundäres Butylamin, n-Amylamin,
Isoamylamin, n-Hexylamin, Allylamin,   
Methallylamin, ss-Methoxy-äthylamin,  -Athoxy-äthylamin, ss-Hydroxy-äthylamin,       -Hydroxy-propylamin,    Cyclohexylamin,
Cyclohexylmethyl-amin, Anilin, o-, m-und p-Toluidin, p-Isopropyl-anilin, o-, m-und p-Anisidin, p-Phenetidin,    m-Methylmercapto-anilin,    o-, m-und p-Chlor-anilin,    2,      4-Dichlor-anilin,    3,4-Dichlor-anilin,    2,    5-Dichlor-anilin, p-Brom-anilin,
Benzylamin, p-Methyl-benzylamin,    p-Chlor-benzylamin,    p-Methoxy-benzylamin, a-Phenyl-und   jS-Phenyl-äthylamin,       y-Phenyl-propylamin,

      2-Amino-pyridin,
4-Amino-pyridin,   Pyridyl- (3)-methylamin,   
2-Amino-4-methyl-pyrimidin,
2-Amino-4,6-dimethyl-pyrimidin,
2,4-Dimethyl-6-amino-pyrimidin,
2-Amino-s-triazin,
2-Amino-4,6-dimethoxy-s-triazin,    2-Amino-thiazol    und 2-Amino-4-methyl-thiazol ; und als sekundäre Amine z. B.



   Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin,
Di-n-butylamin, Diallylamin,    Bis-(p < -hydroxy-äthyl)-amin,   
Bis-   (-methoxy-äthyl)-amin,   
N-Methyl-cyclohexylamin,
Dibenzylamin, Pyrrolidin, Piperidin,
Morpholin, Tetrahydrochinolin sowie
N-Methyl-, N-Athyl-und N-n-Butyl-derivate der vorgenannten primären aromatischen, araliphatischen und heterocyclischen Amine.



   In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu   cm3.    Die Temperaturen sind in   Celsius-    graden angegeben.



   Beispiel 1
23,6 Teile 4-Chlor-3-sulfamyl-benzoesäure werden mit 110 Teilen Thionylchlorid und 0,5 Teilen Pyridin während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei eine gelbe Lösung entsteht. Das überschüssige Thionylchlorid wird hierauf im Vakuum abdestil  liert    und nach Zugabe von 100 Volumteilen Chloroform nochmals zur Trockne verdampft. Das kristalline   4-Chlor-3-sulfamyl-benzoylchlorid    vom Schmelzpunkt   158-160     wird in 70 Volumteilen warmem Chloroform gelöst und unter Aussenkühlung in 120 Teile einer   40 /oigen wässrigen Dimethylaminlösung    einfliessen gelassen und das Ganze eine halbe Stunde gerührt.

   Das Chloroform und das überschüssige Dimethylamin werden im Vakuum abgedampft und das zuerst   ölig    abgeschiedene 4-Chlor-3-sulfamyl-dimethylbenzamid aus Eisessig kristallisiert. Schmelzpunkt   144 .   



   In analoger Weise werden aus dem obengenannten Säurechlorid und dem entsprechenden Amin hergestellt :    4-Chlor-3-sulfamyl-N-diäthyl-benzamid,   
Smp.   180  ;       4-Chlor-3-sulfamyl-N-äthyl-benzamid,   
Smp.   210     ;
4-Chlor-3-sulfamyl-N-n-butyl-benzamid,
Smp.   178"und       4-Chlor-3-sulfamyl-benzoesäuremorpholid,   
Smp.   232 .   



   Beispiel 2
Das gemäss Beispiel 1 erhaltene rohe 4-Chlor-3sulfamyl-benzoylchlorid wird in 100 Volumteilen Chloroform gelöst und bei 40  in 80 Teilen Anilin eingetropft. Nach   15minutigem    Rühren bei 40  wird das Reaktionsgemisch mit 160 Teilen   30 /oiger    Salzsäure angesäuert und das kristallin abgeschiedene 4-Chlor-3-sulfamyl-benzanilid abfiltriert. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol erhält man es als farblose, bei   250  schmelzende    Substanz.



   In analoger Weise werden unter Verwendung desselben Säurechlorids und dem entsprechenden Amin hergestellt :    4-Chlor-3-sulfamyl-4'-chlor-benzanilid,   
Smp.   238 ,    
4-Chlor-3-sulfamyl-benzoesäure-p-anisidid,
Smp.   213     und    4-Chlor-3-sulf (2')-amid,   
Smp.   231 .   



   Beispiel 3
Das gemäss Beispiel   1    erhaltene, rohe   4-Chlor-3-    sulfamyl-benzoylchlorid wird in 120 Volumteilen Chloroform gelöst und zu einer Lösung von 15 Teilen 2-Amino-thiazol und 15 Teilen Triäthylamin in 120 Teilen Chloroform bei   20-25     zutropfen gelassen. Nach   15minutigem    Rühren bei 40-45 wird das ausgeschiedene   4-Chlor-3-sulfamyl-benzoesäure-      thiazolyl- (2')-amid    abfiltriert und mehrmals aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt   245 .   



   Beispiel 4
Das gemäss Beispiel 1 erhaltene, rohe 4-Chlor3-sulfamyl-benzoylchlorid wird in 120 Volumteilen Chloroform gelöst und bei   10-20     zu 80 Teilen   ss-Hydroxy-äthylamin    zugegeben. Das Chloroform wird bei   40  im    Vakuum abgedampft, der   Rück-    stand mit Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Die zurückbleibende, schwerbewegliche Flüssigkeit wird mit Athylacetat extrahiert und aus den eingeengten Extrakten das   ss-Hydroxy-äthylamin-    hydrochlorid abfiltriert. Nach weiterem Einengen und Zugabe von wenig Wasser kristallisiert das 4-Chlor  3-sulfamyl-benzoesäure-ss-hydroxyäthylamid    aus.

   Der Schmelzpunkt des aus Wasser   umkristallisierten    Produktes liegt bei   1770.   



   Beispiel   5   
Eine Lösung von 25,7 Teilen 4-Chlor-3-sulfamyl-benzoylchlorid in 100 Volumteilen warmem Chloroform wird unter Aussenkühlung mit Eiswasser zu 100 Volumteilen wässriger,   350/piger    Methylaminlösung gegeben. Man erwärmt das Gemisch 15 Minuten auf 40  und dampft es anschliessend im Vakuum zur Trockne ein. Das zurückbleibende rohe   4-Chlor-3-sulfamyl-benzoesäuremethylamid    wird aus Butanol umkristallisiert und schmilzt dann bei   232 .   



   Beispiel 6
Eine Lösung von 25,7 Teilen   4-Chlor-3-sulfamyl-    benzoylchlorid in 200 Volumteilen Chloroform wird unter Aussenkühlung mit Eiswasser langsam zu einer Mischung von 9,5 Teilen 2-Amino-pyrimidin und 12 Teilen Triäthylamin in 100 Volumteilen Chloroform zugefügt, das Ganze 15 Minuten auf   40     erwärmt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung angesäuert, der Niederschlag abgenutscht und das Filtergut aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Chlor-3sulfamyl-benzoesäure-pyrimidyl-   (2')-amid    zersetzt sich unter Bräunung bei   270-300 .   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 10,2 Teilen n-Hexylamin anstelle des 2-Aminopyrimidins das   4-Chlor-3-sulfamyl-benzoesäure-n-    hexylamid vom Schmelzpunkt 132  (aus   100/piger    Essigsäure) und unter Verwendung von 10 Teilen Cyclohexylamin das   4-Chlor-3-sulfamyl-benzoesäure-    cyclohexylamid vom Schmelzpunkt 207  (aus   50 /oiger    Essigsäure).



   Beispiel 7
Eine Lösung von 25,7 Teilen 4-Chlor-3-sulfamylbenzoylchlorid in 200 Volumteilen warmem Chloroform wird langsam unter Aussenkühlung mit Eiswasser zu einer Mischung von 40 Teilen Piperidin und 60 Volumteilen Chloroform gegeben, das Ganze 15 Minuten auf 40  erwärmt und wie im Beispiel 6 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus   10"/exiger    Essigsäure umkristallisiert, wobei man das 4-Chlor  3-sulfamyl-benzoesäure-piperidid    vom Schmelzpunkt   183     erhält.



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung derselben Menge Benzylamin das 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäurebenzylamid vom Schmelzpunkt   193     (aus   30 /oiger    Essigsäure).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamyl- benzamiden der Formel EMI3.1 worin Ri einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen substituierten Alkyl-, Alkenyl-oder Hydroxyalkylrest oder einen unsubstituierten oder durch Halogen, Alkyl-, Alkoxyoder Alkylmercaptogruppen substituierten Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder heterocyclischen Rest, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-oder Aralkylrest, wobei, falls R2 ein Alkylrest ist, dieser auch mit Ri direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein kann, X ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-oder Alkanoyloxygruppe oder die Hydroxylgruppe, und Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppe bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein reak tionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel EMI3.2 mit einem Amin der Formel EMI3.3 umsetzt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid oder einen Ester einer Säure der Formel II verwendet.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin X eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, partiel zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen hydrolisiert.