Verfahren zur Herstellung neuer Benzophenonsulfonamide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzophenonsulfonamiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Benzophenonsulfonamide der Formel
EMI1.1
worin Ri ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppe, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppe, eine Carboxyl-, Carbalkoxygruppe, eine unsubstituierte oder durch eine niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxy- alkyl-oder Polymethylenreste oder den 3-Oxapenty len- (1, 5)-rest substituierte Sulfamyl-, Carbamyl-oder Carbamyl-alkoxy-gruppe, oder eine Carboxy-alkoxygruppe, R3 dasselbe wie R2 oder eine Amino-, Alkanoylamino-, Nitro-oder Hydroxylgruppe und R Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppe bedeuten,
eine ausgezeichnete diuretische Wirksamkeit besitzen. Hierbei ist das gegenseitige Verhältnis der ausgeschiedensn Ionen für manche therapeutische Zwecke sehr günstig, indem beispielsweise die Kaliumausscheidung im Vergleich zur Natriumausscheidung relativ gering ist, und anderseits der starken Natriumausscheidung auch eine beträchtliche Vermehrung der Chlor-und Wasserscheidung gegenübersteht. Teilweise eignen sich die oben definierten Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer diuretisch wirksamer Stoffe.
Man stellt die oben definierten Verbindungen her, indem man ein Benzophenon-sulfonsäurederivat der Formel
EMI1.2
worin X Chlor, Brom oder eine Alkoxygruppe und R2'dasselbe wie R2 oder einen Chlor-oder Bromsulfonyl-oder-carbonylrest bedeuten, mit Ammo- niak umsetzt.
Ausgangsstoffe der Formel II sind nach verschiedenen an sich bekannten Methoden zugänglich.
Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II kann in 4-substituierte Benzophenone die 3-Halogensulfonylgruppe z. B. durch Sulfonieren und Umsetzen der erhaltenen Sulfonsäure mit einem geeigneten Mineralsäurehalogenid entweder direkt, durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure oder durch Nitrieren, Reduzieren der Nitrogruppe, Diazotieren der erhaltenen Aminogruppe und Zersetzen des Diazoniumhalogenids mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen, wie Kupferchlorid, eingeführt werden. Bei solchen Reaktionen wird naturgemäss oft auch der zweite Phenylrest unter Substitution reagieren, oder es werden bereits vorhandene Substituenten desselben umgewandelt. Eine im zweiten Phenylrest bereits vorhandene Nitrogruppe kann z. B. gleichzeitig mit der in 3-Stellung eingeführten Nitrogruppe in einen Chlorsulfonylrest übergeführt werden.
Bei der Umsetzung solcher zwei Chlorsulfonylgruppen enthaltenden Ausgangsstoffe mit Ammoniak erhält man Endstoffe, in welchen zwei unsubstituierte Sulfamylgruppen enthalten sind.
Ausgangsstoffe der Formel II mit einer substi tuierten Sulfonamidgruppe R2 kann man z. B. auch erhalten, indem man eine im zweiten Phenylrest bereits vorhandene Nitrogruppe schon vor Einführung der 3ständigen Nitrogruppe in gleicher Weise in eine Chlorsulfonylgruppe umwandelt. Nun kann die Nitrierung vorgenommen, anschliessend die Chlorsulfonylgruppe des zweiten Phenylrestes in eine durch Umsetzung mit einem geeigneten aliphatischen Amin definitionsgemäss substituierte Sulfamylgruppe umgewandelt, und darnach die 3ständige Nitrogruppe in der oben angegebenen Weise in eine Chlorsulfonylgruppe übergeführt werden.
Als Amine, die sich zur Umsetzung mit der Chlorsulfonylgruppe des zweiten Phenylrestes eignen, seien
Methylamin, Athylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Allylamin, ss-Hydroxy-äthylamin, ss-Hydroxy-propylamin, Dimethylamin,
Diäthylamin, Di-n-butylamin, Diallylamin und Bis- (ss-hydroxy-äthyl)-amin, Pyrrolidin,
Piperidin und Morpholin genannt.
Ausgangsstoffe zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit zwei unsubstituierten Sulfamylgruppen kann man beispielsweise erhalten, indem man geeignet substituierte Benzophenone zur Einführung je einer Halogensulfonylgruppe in die Stellungen 3 und 3'mit Chlorsulfonsäure behandelt oder sie zunächst in diesen beiden Stellungen sulfiert oder nitriert und die erhaltenen substituierten Benzo- phenon-3,3'-disulfonsäuren bzw. substituierten 3,3' Dinitrobenzophenone nach den weiter oben angegebenen Methoden in substituierte 3,3'-Bis-chlorsulfonyl-benzophenone umwandelt.
Eine weitere wertvolle Gruppe von Ausgangsstoffen der Formel II erhält man, wenn man Halogenoder Alkyl-benzole mit gegebenenfalls substituierten Phthalsäureanhydriden kondensiert, die erhaltenen 4-Halogen-oder 4-Alkyl-2'-carboxy-benzophenone nitriert und die erhaltenen 4-substituierten 3-Nitro 2'-carboxy-benzophenone nach weiter oben genannten Methoden in 4-substituierte 3-Chlorsulfonyl-2'carboxy-benzophenone oder 4-substituierte 3-Chlor sulfonyl-2'-chlorcarbonylbenzophenone iiberfiihrt.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II besteht darin, dass man 4-substituierte 3-Nitro-benzoesäurehalogenide mit gegebenenfalls entsprechend der Definition für R2'R3 und R4 substituiertem Benzol kondensiert und hierauf die Nitrogruppe in 3-Stellung, wie oben beschrieben, weiter behandelt.
Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der Formel II nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft. Als Beispiele von Ausgangsstoffen seien die nachstehenden Verbindungen genannt : 4-Chlor-benzophenon-3-sulfochlorid und -3-sulfobromid,
4-Chlor-4'-methyl-benzophenon-3-sulfochlorid,
4-Chlor-2', 4'-dimethyl-benzophenon-3-sulfo chlorid,
4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfochlorid,
4-Chlor-2'-carbäthoxy-benzophenon-3-sulfo- chlorid,
4-Chlor-2'-carbäthoxy-benzophenon-3-sulfon- säure-äthylester,
4-Methyl-2'-chlorcarbonyl-benzophenon
3-sulfochlorid,
4-Chlor-4'-nitro-benzophenon-3-sulfochlorid,
4-Isopropyl-benzophenon-3-sulfochlorid, 4-Chlor-4'-sulfamyl-benzophenon-3-sulfochlorid,
4-Chlor-benzophenon-3,
4'-disulfochlorid,
4-Brom-benzophenon-3,4'-disulfochlorid,
4-Methyl-benzophenon-3, 4'-disulfochlorid,
4,4'-Dichlor-benzophenon-3,3'-disulfochlorid,
4,4'-Dimethoxy-benzophenon-3,3'-disulfochlorid, 4-Isopropoxy-4'-methyl-benzophenon-3, 3' disulfochlorid,
4-Chlor-4'-amino-benzophenon-3,3'-disulfo chlorid und 4-Chlor-2, 4'-dimethyl-benzophenon-3, 5' disulfochlorid.
In erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können weitere Substituenten eingeführt oder vorhandene Substituenten in andere umgewandelt werden. Insbesondere kann man Verbindungen der Formel I, worin R3 durch eine Nitrogruppe, oder Rs und/oder R1 durch Aminogruppen, oder R undioder R3 durch Methylgruppen verkörpert sind, in andere unter die Formel I fallende Verbindungen umwandeln. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin R3 durch eine Nitrogruppe verkörpert ist, während Rl, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen mit einer Aminogruppe R. reduziert werden.
Solche Verbindungen sowie Verbindungen mit einer Aminogruppe R1 kön- nen in Diazoniumsalze übergeführt werden, die nach den verschiedenen an sich bekannten Methoden weiter umgesetzt werden können.
Genannt seien hier beispielsweise die Umwandlung der Diazoniumhalogenide in entsprechende Halogenverbindungen (R3 undloder Ri = Halogen, insbesondere Chlor) oder in Cyanverbindungen durch Behandlung ihrer Lösungen mit Cuprohalogenid, Kupferpulver bzw. Kaliumcuprocyanid, das Zersetzen von Diazoniumsalzen, z. B. Sulfaten mit Wasser oder verdünnten Mineralsäuren zu den entsprechenden Hydroxylverbindungen (R3 = OH) oder mit niedermolekularen Alkanolen zu Alkoxyverbindungen (R3 und/oder R1 = Alkoxygruppen) und der Ersatz der Diazoniumgruppe durch Wasserstoff durch Behandlung der Diazoniumsalze mit wässriger Natriumhypo phosphitlösung, mit Ameisensäure, Formamid, Dimethylformamid oder einem Alkohol.
Ferner kann man Verbindungen mit einer Aminogruppe R3 durch Umsetzung mit niedermolekularen Fettsäuren oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten in Verbindungen mit einer niedermolekularen Alkanoylaminogruppe R3 überführen.
Alle vorgenannten Umwandlungsprodukte mit Ausnahme der Cyanoverbindungen fallen wiederum unter die Formel I ; durch partielle oder vollständige Hydrolyse der Cyanoverbindungen erhält man indessen ebenfalls unter die Formel I fallende Verbindungen mit einer Carbamyl-bzw. Carboxylgruppe R3 bzw. R,. Im weiteren kann man geeignete Diazoniumchloride von Verbindungen der Formel I analog der Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II durch Behandlung mit Schwefeldioxyd in Sulfochloride überführen und letztere mit Ammoniak oder aliphatischen Aminen, das heisst niedermolekularen Monound Dialkylaminen, Monoalkanolaminen, Dialkanolaminen, N-Alkyl-alkanolaminen oder mit Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin zu Verbindungen mit einer gegebenenfalls substituierten Sulfamylgruppe R2 umsetzen. Schliesslich kann man z. B.
Verbindungen mit einer oder zwei Methylgruppen R2 undioder R3 und vorzugsweise einem Halogenatom Rt zu entsprechenden Verbindungen mit einer oder zwei Carboxylgruppen oxydieren, z. B. mit Kaliumpermanganatlösungen und hierauf gegebenenfalls eine von zwei Carboxylgruppen durch Erhitzen abspalten.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
24,6 Teile 3,4'-Diamino-4-chlor-benzophenon werden in 100 Teilen Eisessig durch Erwärmen auf etwa 75 gelöst und nach Zugabe von 85,2 Teilen Salzsäure 37,5 < Vo, auf 5 abgekühlt. Der so erhaltene Kristallbrei wird innert 15 Minuten durch Eintropfenlassen von 30 Volumteilen wässriger Natriumnitritlösung von 46 Vol. 0/o, unter Eiskühlung bei 5-10 diazotiert, wobei eine hellgelbe Lösung des Bis-diazoniumsalzes entsteht. Diese lässt man hierauf in ein eisgekühltes Gemisch von 400 Volumteilen einer 30''/ (dgen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 1 Teil kristallisiertem Cuprichlorid und 10 Teilen Wasser innert 2 Minuten einfliessen.
Die Temperatur steigt durch die Reaktionswärme um etwa 10 , und es entweicht rasch Stickstoff. Nach 1 Stunde wird die so erhaltene Lösung mit dem 2-3fachen Volumen Wasser versetzt. Dabei fällt das 4-Chlor-benzophenon-3,4'-disulfochlorid als zähe Masse aus, die bald kristallin erstarrt. Nach dem Waschen mit Wasser wird es in etwa 100 Volumteilen Chloroform gelöst und in eine Mischung von 150 Volumteilen wässrigem konzentriertem Ammoniak und 150 Volumteilen Alkohol einfliessen gelassen. In dieses Gemisch wird nach 1 Stunde so lange Wasserdampf eingeleitet, bis die Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak verschwunden sind. Das 4-Chlor-benzophenon-3,4'disulfonamid fällt meist ölig aus und kristallisiert beim Stehenlassen. Es wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt.
Schmelzpunkt 201-202 .
Beispiel 2
Eine Mischung von 23,2 Teilen 4'-Amino-4 chlor-benzophenon, 200 Teilen Eisessig, 22 Teilen 37/odger Salzsäure und 40 Teilen Eis werden bei 5-10 innert 5 Minuten mit 15 Teilen 460/piger Na triumnitritlösung diazotiert. Die so erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird innerhalb von 2 Minuten bei 10 in ein Gemisch von 200 Teilen 3011/piger Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig und 2 Teilen kristallisiertem Cuprichlorid in 10 Teilen Wasser einfliessen gelassen. Unter spontaner Erwärmung auf etwa 25 entwickelt sich rasch Stickstoff. Nach kurzer Zeit kristallisiert das 4-Chlor-benzophenon4'-sulfochlorid aus.
Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, dann in Chloroform gelöst, mit Siccon (Markenprodukt) getrocknet und durch Abdampfen des Chloroforms isoliert. Schmelzpunkt 112-114 .
31,5 Teile 4-Chlor-benzophenon-4'-sulfochlorid werden in 100 Teilen Schwefelsäure-Monohydrat gelöst und bei-5 bis 0 innert 2 Stunden mit 13,9 Teilen 5O /eiger Nitriersäure (Dichte 1,73) nitriert. Nach 14stündigem Stehenlassen bei 0 bis 5 wird die Lösung in 200 Teile Wasser und 200 Teile Eis gegossen, wobei das 4-Chlor-3-nitro-benzophenon-4'-sulfo- chlorid als viskose, beim Rühren kristallisierende Masse ausfällt. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 200 Teilen Chloroform gelöst. Zur Amidierung lässt man diese Lösung bei Raumtemperatur in ein Gemisch von 100 Teilen konzentriertem wässrigem Ammoniak und 120 Teilen Alkohol einfliessen.
Nach lstündigem Stehenlassen bei 45 wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und das zurückbleibende 4-Chlor-3-nitro-benzophenon-4'sulfonamid mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 166-169 .
30,9 Teile 4-Chlor-3-nitro-benzophenon-4'-sulfonamid werden innert 2 Stunden unter kräftigem Rühren in ein kochendes Gemisch von 25 Teilen gemahlenen Gusseisenspänen, 2,5 Teilen 37/o. iger Salzsäure, 150 Teilen Wasser und 120 Teilen Al- kohol eingetragen. Das Reduktionsgemisch wird weitere 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, hierauf mit Natronlauge schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt, heiss filtriert und das Filtergut mehrmals mit Alkohol ausgekocht. Die gesammelten Filtrate werden eingeengt und zur Kristallisation erkalten gelassen.
Das so erhaltene 4-Chlor-3-amino-benzophenon-4'- sulfonamid besitzt einen Schmelzpunkt von 176-178 .
Eine Mischung von 31,1 Teilen 4-Chlor-3 amino-benzophenon-4'-sulfonamid, 180 Teilen Eisessig und 25 Teilen 370/piger Salzsäure wird durch Zugabe von 15 Teilen wässriger 46 /0liger Natrium nitritlösung innerhalb 5 Minuten bei 5 bis 10 diazotiert. Die so erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird innerhalb von 2 Minuten bei 0 in ein Gemisch von 200 Teilen 300/piger Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 10 Teilen Wasser und 2 Teilen kristallisiertem Cuprichlorid einfliessen gelassen, wobei unter Stickstoffentwicklung Erwärmung auf etwa 10 stattfindet. Nach etwa 15 Minuten beginnt das 4-Chlor 4'-sulfamyl-benzophenon-3-sulfochlorid auszukristallisieren.
Es wird nach einer Stunde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Schmelzpunkt 188-191 .
39,4 Teile 4-Chlor-4'-sulfamyl-benzophenon-3- sulfochlorid werden in ein Gemisch von 100 Teilen wässriger 25 /iger Ammoniaklösung und 20 Teilen Alkohol eingetragen. Die Temperatur steigt dabei von 10 auf 20 , und es entsteht eine klare Lösung.
Der Alkohol und das überschüssige Ammoniak werden hierauf im Vakuum abdestilliert, wobei das 4-Chlor-benzophenon-3, 4'-disulfonamid auskristallli- siert. Sein Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Wasser oder Alkohol bei 201-202 .
Beispiel 3
Ein Gemisch von 27,5 Teilen 4-Chlor-3-amino benzophenon-2'-carbonsäure, 200 Teilen Eisessig und 20 Teilen 37 /eiger Salzsäure wird bei 0-10 all mählich mit 15 Teilen wässriger, 46 /ciger Natrium nitritlösung versetzt. Die Lösung des Diazoniumsalzes wird in eine eisgekühlte Mischung von 200 Teilen 30 /oliger Schwefeldioxydlösung in Eisessig und 3 Teilen kristallisiertem Cuprichlorid in 15, Teilen Wasser einfliessen gelassen. Es entweicht Stickstoff, und nach kurzer Zeit kristallisiert das 4-Chlor-2'- carboxy-benzophenon-3-sulfochlorid aus. Es wird nach einer Stunde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 178-182 .
35,9 Teile 4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon-3sulfochlorid werden in 240 Teile wässrige 25 /aige Ammoniaklösung und 120 Teile Eis eingetragen.
Beim Ansäuern der so erhaltenen Lösung fällt das 4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid meistens zuerst ölig, später kristallisiert aus. Sein Schmelzpunkt liegt nach der Umkristallisation aus Wasser bei 223 .
Beispiel 4
29,1 Teile 4'-Amino-4-methyl-benzophenon-3- sulfonsäure, die durch Sulfierung von 4'-Nitro-4methyl-benzophenon und nachträgliche Reduktion der Nitrogruppe leicht zugänglich ist, werden in 100 Teilen Wasser, 25 Teilen Eisessig und 20 Teilen 37 /aiger Salzsäure suspendiert und bei 10-15 durch allmähliche Zugabe von 15 Teilen 46 feiger Na triumnitritlösung diazotiert. Das kristallin ausgeschiedene Diazoniumsalz wird abfiltriert und rasch in eine eiskalte Mischung von 200 Teilen einer 30 feigen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 0,5 Teilen Cuprichlorid-hydrat in 50 Teilen Wasser und 10 Teilen 37 /eiger Salzsäure eingetragen.
Das Diazoniumsalz zersetzt sich unter Stickstoffentwicklung.
Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die so erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 80 Teilen Wasser gelöst und mittels Natronlauge neutralisiert. Das Dinatriumsalz der 4-Methyl-benzophenon-3,4'-disulfonsäure wird durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert.
35,2 Teile des obigen Dinatriumsalzes werden mit 300 Teilen Phosphoroxychlorid 2 Stunden bei 105 gerührt. Die erhaltene Lösung wird vorsichtig in 250 Teilen Wasser, dessen Temperatur durch sukzessive Zugabe von Eis bei 30-35 gehalten wird, einfliessen gelassen. Das zuerst ölig ausfallende 4-Methyl-benzophenon-3,4'-disulfochlorid kristallisiert bald und wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Weiterverarbeitung in 100 Teilen Chloroform gelöst.
Die Chloroformlösung des Disulfochlorids wird in ein Gemisch von 100 Teilen Alkohol und 100 Teilen 25 /oiger wässriger Ammoniaklösung eingegossen. Nach Stehenlassen bei 45 während 20 Minuten werden die Lösungsmittel und das über- schüssige Ammoniak abgedampft, wobei das 4-Me thyl-benzophenon-3, 4'-disulfonamid auskristallisiert.
Es wird zur Reinigung aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 214 .
Auf die in den obigen Beispielen beschriebene Weise können z. B. auch folgende substituierte Benzophenon-3-sulfonamide hergestellt werden :
4-Chlor-benzophenon-3, 3'-disulfonamid,
Smp. 236 ; 4-Brom-benzophenon-3, 4'-disulfonamid,
Smp. 229,5 ; 4-Methyl-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid,
Smp. 202 ;
4,4'-Dichlor-benzophenon-3,3'-disulfonamid,
Smp. 237 ;
4,4'-Dibrom-benzophenon-3,3'-disulfonamid,
4,4'-Difluor-benzophenon-3,3'-disulfonamid,
4,4'-Dimethoxy-benzophenon-3,3'-disulfonamid,
Smp. 292 ;
4-Chlor-4'-methyl-benzophenon-3-sulfonamid,
Smp. 167-168,5 ;
4-Chlor-2', 4'-dimethyl-benzophenon-3-sulfonamid,
Smp. 173-175 ;
4-Chlor-3', 4'-dimethyl-benzophenon-3-sulfonamid,
Smp. 185 ;
4-Chlor-4'-methyl-benzophenon-3, 3'-disulfonamid,
Smp. 216--219t ; 4-Chlor-4', 6'-dimethyl-benzophenon-3, 3'-disulfon amid, Smp. 222,5-225 ;
4-Chlor-4'-methoxy-benzophenon-3-sulfonamid,
Smp. 161 ; 4-Chlor-4'-äthoxy-benzophenon-3-sulfonamid,
Smp. 161 ; 4-Chlor-3'-methyl-4'-n-propoxy-benzophenon-
3-sulfonamid, Smp. 186 ; 4-Chlor-2'-carbomethoxy-benzophenon-3-sulfon- amid, Smp. 178,5-182 ; 4-Chlor-2'-carbäthoxy-benzophenon-3-sulfon- amid, Smp. 150,5-153 ;
4-Chlor-2'-carbamylmethoxy-benzophenon-3- sulfonamid, 4-Chlor-2'- (diäthylcarbamyl-methoxy)-benzo- phenon-3-sulfonamid,
4-Chlor-2'- (diallylcarbamyl-methoxy)-benzo- phenon-3-sulfonamid, 4-Chlor-4'-carbamyl-benzophenon-3-sulfonamid,
Smp. 244-247 ;
4-Chlor-4'-carboxymethoxy-benzophenon-3 sulfonamid, Smp. 191-193,5 ; 4-Chlor-4'-carbamylmethoxy-benzophenon-3- sulfonamid, Smp. 233-237 (Zers.) ; 4-Chlor-4'- (dimethylcarbamyl-methoxy)-benzo- phenon-3-sulfonamid, Smp. 144,5-147 ; 4-Chlor-4'- (vS-carbamyl-äthoxy)-benzophenon- sulfonamid und
4-Chlor-4'- S-diäthylcarbamyl-äthoxy)-benzo- phenon-3-sulfonamid.
Beispiel 5
26,1 Teile 4-Chlor-3'-nitro-benzophenon werden mit 61 Teilen 26 /oigem Oleum und 190 Teilen 1000/piger Schwefelsäure auf 140 erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt die Lösung in 700 Teile Wasser-Eisgemisch fliessen, dessen Temperatur man durch weitere Eiszugabe nicht über 50 ansteigen lässt. Die auskristallisierte 4-Chlor-3'-nitro-benzophenon-3-sulfosäure wird abgenutscht, in 400 Teilen Wasser gelöst und mit Natronlauge neutralisiert. Dabei kristallisiert das Natriumsalz aus, welches im Vakuum bei 100 getrocknet wird. 36,4 Teile des Natriumsalzes werden in 77 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und 3 Stunden bei 100-105 gerührt.
Die Reaktionsmasse wird in Wasser eingetragen, dessen Temperatur durch Eiszugabe dauernd bei 25-35 gehalten wird. Das 4-Chlor-3'-nitro-benzophenon-3-sulfochlorid kristallisiert dabei aus. Nach dem Abfiltrieren und Waschen zeigt es einen Schmelzpunkt von 163-1650.
Das Sulfochlorid wird in 400 Volumteilen Chloroform gelöst und in ein Gemisch von 250 Volumteilen 25 feigen wässrigen Ammoniaks und 500 Volumteilen Athanol eingegossen. Die Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak werden durch Einleiten von Dampf abgetrieben, wobei das 4-Chlor-3'-nitro- benzophenon-3-sulfonamid auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Athanol schmilzt es bei 189-191 .
34,1 Teile der so erhaltenen Nitroverbindung werden durch allmähliche Zugabe in ein kochendes Gemisch von 120 Volumteilen Athanol, 120 Teilen Wasser, 3 Teilen konzentrierter Salzsäure und 31,3 Teilen Gusseisenpulver eingetragen. Die Mischung wird 12 Stunden gekocht, hierauf mit Natronlauge schwach alkalisch gestellt, heiss filtriert und das Filtergut mit Athanol ausgekocht. Aus den vereinigten Filtraten gewinnt man das 4-Chlor-3'-amino- benzophenon-3-sulfonamid vom Schmelzpunkt 175 bis 176 .
31,1 Teile der so erhaltenen Aminoverbindung werden mit 120 Teilen Eisessig 8 Stunden am Rück- flués gekocht. Das dabei auskristallisierende 4-Chlor3'-acetamido-benzophenon-3-sulfonamid wird nach dem Erkalten abfiltriert und aus Athanol umkristalli- siert. Schmelzpunkt 231-232 .
Ausgehend von den entsprechenden Sulfochlori- den erhält man in analoger Weise das 4-Chlor-3'nitro-4'-methyl-benzophenon-3-sulfonamid vom Smp. 195-199 , und das 4-Chlor-3'-nitro-4', 6'-di methyl-benzophenon-3-sulfonamid vom Smp. 193 bis 197 sowie durch analoge Reduktion des letzteren das 4-Chlor-3'-amino-4', 6'-dimethyl-benzo phenon-3-sulfonamid vom Smp. 168-170 , und daraus durch analoge Acetylierung das 4-Chlor-3'acetamido-4', 6'-dimethyl-b enzophenon-3-sulfonamid vom Smp. 218,5-220,5 .
Beispiel 6
31,1 Teile 4-Chlor-3'-amino-benzophenon-3-sul- fonamid, erhalten gemäss Beispiel 5, werden in 100 Teilen Wasser und 11,2 Teilen 96 /oiger Schwefelsäure angeschlämmt und mit 15 Volumteilen einer Lösung von 46 Vol. /o Natriumnitrit bei 0-10 innerhalb 15 Minuten diazotiert. Man lässt die Diazoniumsalzlösung in 200 Teile 5 /aige Schwefelsäure einfliessen. Das 4-Chlor-3'-hydroxy-benzophenon-3sulfonamid fällt dabei in öliger Form aus und wird mit Wasser gewaschen, bis es kristallisiert. Das Rohprodukt wird durch Lösen mit Natriumcarbonatlösung, Wiederausfällen mit Salzsäure und nachträgliche Umkristallisation aus Chlorbenzol gereinigt.
Schmelzpunkt 133 .
Beispiel 7
31,1 Teile 4-Chlor-3'-amino-benzophenon-3-sul- fonamid, erhalten gemäss Beispiel 5, werden in 200 Teilen Eisessig und 20 Volumteilen konzentrierter Salzsäure gelöst. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochlorid unter Entstehung eines dicken Breies aus. Nach Zugabe von 50 Teilen Wasser wird bei 0-15 mit 16 Volumteilen einer wässrigen Lösung von 46 Vol. 6/a Natriumnitrit innerhalb 10 Minuten diazotiert. Die klare Lösung des Diazoniumsalzes giesst man in ein Gemisch von 100 Teilen einer 30e/o igen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 2 Teilen Cuprichlorid-dihydrat und 10 Teilen Wasser, worauf sich das Diazoniumsalz innerhalb 5-10 Minuten unter Stickstoffentwicklung zersetzt.
Nach Zugabe von 500 Teilen Wasser fällt das 4-Chlor-benzophenon-3-sulfonamid-3'-sulfochlorid als amorphe Masse aus, die beim Kneten mit Wasser kristallisiert.
Das Sulfochlorid wird in 100 Teilen Aceton gelöst und in 100 Teile wässriger 259/piger Ammoniaklösung eingegossen. Aceton und überschüssiges Ammoniak werden nach 30 Minuten durch Einleiten von Dampf entfernt. Das 4-Chlor-benzophenon-3,3' disulfonamid kristallisiert dabei aus. Der Schmelzpunkt der aus Athanol umkristallisierten Verbindung liegt bei 236 .
Bei Verwendung der entsprechenden Amine anstelle des Ammoniaks erhält man in analoger Weise
4-Chlor-3'-äthylsulfamyl-benzophenon-3 sulfonamid, Smp. 2130 ; 4-Chlor-3'-diäthylsulfamyl-benzophenon-3- sulfonamid, Smp. 163 ;
3-Sulfamyl-4-chlor-benzophenon-3'-sulfon säure-piperidid,
3-Sulfamyl-4-chlor-benzophenon-3'-sulfon säure-morpholid und 4-Chlor-3'- (ss-hydroxyäthylsulfamyl)-benzo- phenon-3-sulfonamid, Smp. 149 .
Im letzteren Falle wird das überschüssige Amin mittels verdünnter Salzsäure entfernt.
Beispiel 8
31 Teile 4-Chlor-4'-methyl-benzophenon-3-sul- fonamid, hergestellt nach einem der Beispiele 1-4, werden in 220 Volumteilen 2n Natronlauge gelöst und auf etwa 95 erhitzt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 37 Teile Kaliumpermanganat in einer Stunde eingetragen und das Ganze weitergerührt, bis die Farbe der Lösung nur noch grünlich ist. Dann setzt man noch einige Volumteile konzentrierte Natriumbisulfitlösung zu, bis die Reaktionslösung, vom Mangandioxydniederschlag abgesehen, klar ist. Man setzt etwas Tierkohle zu und nutscht über Hyfloa (Markenprodukt), dann versetzt man die noch heii3e Lösung mit konz. Salzsäure.
Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, gewaschen, in Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung filtriert. Beim Ansäuern des Filtrates fällt das 4-Chlor-4'carboxy-benzophenon-3-sulfonamid bereits in reiner Form aus. Durch Umkristallisieren aus Eisessig, Essigsäure oder Wasser lässt es sich noch weiter reinigen und schmilzt dann bei 277-278,5 unter leichter Zersetzung.
In analoger Weise erhält man durch Oxydation des 4-Chlor-3-*-methyl-4-n-propoxy-benzophenon-3- sulfonamid das 4-Chlor-3'-carboxy-4'-n-propoxy- benzophenon-3-sulfonamid vom Smp. 188 , und durch Oxydation des 4-Chlor-3-nitro-4'-methyl- benzophenon-3-sulfonamids das 4-Chlor-3'-nitro- 4'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid vom Smp. 213 bis 215 (Zersetzung), und durch Reduktion des letzteren analog Beispiel 6 das 4-Chlor-3'-amino 4'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid vom Smp. 273 .
Beispiel 9
100 Teile 4-Chlor-3-sulfamyl-benzophenon-2'- carbonsäurechlorid (hergestellt aus der gemäss Beispiel 3 erhaltenen entsprechenden Carbonsäure) werden fein gepulvert in 100 Volumteilen Chloroform suspendiert und unter gutem Kühlen langsam zu 200 Volumteilen Diäthylamin zugegeben. Man rührt das Gemisch noch einige Zeit nach, erwärmt es auf 40 und entfernt die flüchtigen Anteile bei dieser Temperatur im Vakuum. Dann löst man den Rück- stand in warmem Wasser und säuert die Lösung an. Man nutscht den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung unter Vermahlen und Rühren, um etwa entstandene Carbonsäure zu entfernen, und nochmals mit Wasser.
Das erhaltene 4-Chlor-2'-diäthylcarbamyl-benzophenon- 3-sulfonamid wird durch Umkristallisieren aus 50n/oliger Essigsäure gereinigt und schmilzt dann bei 202-204 .
Auf analoge Weise kann z. B. das 4-Chlor-2'- dimethyl-carbamyl-benzophenon-3-sulfonamid, Smp.
173-175 , hergestellt werden.