CH372667A

CH372667A - Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen

Info

Publication number: CH372667A
Application number: CH6433158A
Authority: CH
Inventors: Dalton Lunsford Carl
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1957-09-26
Filing date: 1958-09-25
Publication date: 1963-10-31
Also published as: NL110155C; DE1144279B

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch Aryl substituierten 3-Pyrrolidinolen, insbesondere von solchen, welche am Stickstoffatom Aralkyl- oder niedere Alkylreste aufweisen.

Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbin dungen sind substituierte Pyrrolidinole und ähneln hinsichtlich ihrer Wirksamkeit den Blockierungs- mitteln für das sympathische Nervensystem, wie z. B. N,N-Dibenzyl ss-chloräthylamin ( Dibenamine ; Markenprodukt) und Phenoxybenzamin ( Dibenzyline ; Markenprodukt).

Die bisher bekannten, mit den neuen Verbindun gen vergleichbaren Verbindungen sind jedoch von diesen grundverschieden. Im amerikanischen Patent Nr.2446804 wird die Herstellung von 1-Alkyl-3- aryl-3-carbalkoxy-pyrrolidinen beschrieben, wobei angegeben wird, dass es sich ganz allgemein um therapeutische Mittel handelt. Das britische Patent Nr.667923 erwähnt,

dass die 1-Aryl-1,2,3,4-tetra- alkyl-4-hydroxy,pyrrolidine als phanrnazeutische Prä parate in Frage kommen.

Wie durch pharmakologische Teste nachgewiesen wurde, wirken die neuen Verbindungen auf das Kreis- laufsystem ein und dienen als Blockierungsmittel für das sympathische Nervensystem.

Der in 3-Stellung befindliche Arylsubstituent kann unsubstituiert (z. B. Phenyl) oder aber z. B. durch Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder Halogen atome substituiert sein. Man kann aus den neuen Verbindungen die sauren Additionssalze, z. B. die Hydrohalogenide, herstellen, welche aus Löslichkeits- gründen bevorzugte Verbindungen sind.

Gemäss dem vorliegenden Verfahren können bei spielsweise folgende Verbindungen hergestellt wer- den: Die in 1-Stellung durch einen Aralkyl- oder niederen Alkylrest substituierten 3-p-Anisyl-3-pyrrolidinole oder 3-p-Hydroxyphenyl-3-.pyrrolidinole, ferner das 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-n Butyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-Benzyl-3-p-methoxypheuyl-3-pyrroli@dinol,

1-Äthyl-3-p-hydroxyphenyl-3-pyrrolidinol und 3-Phenyl-3-pyrrolidinod. Alle diese Verbindungen entsprechen der Formel:
EMI0001.0071
worin R Wasserstoff, Hydmoxy, Alkoxy oder Halogen, R' Wasserstoff oder Hydroxy und R" Wasserstoff, Aralkyl oder niederes Alkyl bedeuten.

Bevorzugte Verbindungen dieser Art sind solche, welche am Stickstoffatom unsu b.stituiert oder aber durch einen niedrigen Alkylrest :substituiert sind. Bei spiele hierfür sind das 3-Phenyl-3-pyrrolidinol und das 1-Isobutyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obgenannten Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein am Stickstoff- atom den Rest R" aufweisendes Pyrrolidinon-3 unter Rückfluss während mindestens 1 Stunde mit 2 Mol eines Aryl-Grignard-Reagenzes der Formel:

EMI0002.0001
oder der Formel
EMI0002.0003
in ätherischer Lösung zum Sieden erhitzt, das Reak tionsprodukt mit wässri.gem Alkali hydrolysiert und als freie Base mittels Ätherextraktion und Fraktio nieren gewinnt. Als wässrige, alkalische Lösung eignet sich z. B. eine 50 0/c ige Natriumhydroxydlösung. Aus der .erhaltenen Base kann man durch zusätzliche Umsetzung in ätherischer Lösung die Halogenwasser stoffsalze herstellen: Diese Halogenwasserstoffsalze, z.

B. die Hydrochlorid-Additionssalze, sind im allge meinen weisse Pulver. Wegen ihrer Löslichkeit und aus anderen Gründen gibt man im allgemeinen den Salzen den Vorrang.

Enthalten die erfindungsgemäss herstell@baren Ver bindungen in der N- bzw. 1-Stellung als Substituenten einen Benzylrest, so können daraus in bequemer Weise durch katalytische Hydrierung derselben:

in der N-Stellung Wasserstoff enthaltende Verbindungen erhalten werden. So wird beispielsweise 1-Benzyl-3- phenyl-3-pyrrolidinol in Gegenwart eines 10 % i, n,

auf Kohle niedergeschlagenen Palladiumkatalysators in das 3-Phenyl-3-pyrrolidinol übergeführt. Stellt der 3-Arylsubstituent der neuen Verbin dungen einen 3-p-Benzyloxyphenylrest dar, so lassen sich diese Verbindungen ebenfalls leicht durch Re duktion in die entsprechenden 3-p-Hydroxyphenyl- vembindungen überführen. So kann man beispiels weise in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungs- katalysators, wie z.

B. von auf Kohle niedergeschla genem Platin oder Palladium, 1-Äthyl-3-p-benzyloxy- phenyl-3-pyrrolidinol in 1-Äthyl-3-p hydroxyphenyl- 3-pyrrolidinol überführen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 3- Pyrrolidinone sind bekannte Verbindungen und lassen sich leicht durch eine Modifikation der für die Acet- essigsäureestercyclisierung verwendeten Dieckmann- Reaktion herstellen,

wobei man diese Methode für Stickstoffheterocyclen gemäss der Methode von Prill und MeElvain (J. A. C. S. 55, 1233 (1933), sowie Leonard et a1, J. A. C. S.73, 2371 (1951), welche die Herstellung von N-Methyl- und N-Butylgliedern beschreiben), anpasst.

Als Beispiel für die Herstellung eines als Aus gangsmaterial verwendeten Pyrrolidinons wird nach stehend die Herstellung von 1-Isopropyl-3-pyrrolidi- non wiedergegeben. 1.

Schritt Herstellung von N-Isopropylaminopropionsäure- äthylester 1500 Gramm (15 Mol) Äthylacrylat, welches durch Zugabe von 15 @g Hydrochinon stabilisiert wor den ist, werden rasch tropfenweise zu 1182 g (20 Mol) Isopropylamin unter Rühren und Einhalten einer Temperatur von 25 C zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden auf 60 C erhitzt und fraktioniert.

Dabei erhält man 2220 g (93 0/0) des Produktes bei 90-92 C/18 mm. 2. Schritt Herstellung von ss-(N-Carbäthoxymethyl-N- isopropylamino)-propionsäure-äthylester Eine Mischung von 1110 g (7,0 Mol) ss-Iso- propyla#minopropionsäure - äthylester und 970 g (7,0 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat werden unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen auf 100' C erhitzt.

Dann versetzt man unter Aufrecht erhaltung dieser Temperatur und unter ständigem Rühren mit 860 g (7,0 Mol) Äthylchloracetat. Nach vollständiger Zugabe wird noch während 4 Stunden auf 100 C erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt. Hierauf versetzt man mit einem Liter kaltem Wasser und trennt die ausgeschiedene Ölschicht ab. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert, welcher mit dem Öl vereinigt wird, worauf man das Ganze über Natriumsulfat trocknet und der fraktionierten Destillation unterwirft. Das erhaltene Produkt, näm lich 1112 g (65 0l0) siedet bei 124-130 C/2,0 mm. 3.

Schritt Herstellung von 1-Isopropyl-3-pyrrolidinon 500 cm3 wasserfreies Benzol werden einer Lösung von 72,5 g (3,15 Mol) Natrium in 1500 cm3 trocke nem Methylalkohol unter wasserfreien Bedingungen zugegeben.

Diese Lösung wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und mit 772 g (3,15 Mol) ss-(N-Carb- äthoxymethyl-N-isopropylamino)-propionsäure- äthyl- ester in einem stetigen Strom versetzt und das Ge misch unter Rühren während 1 Stunde teilweise destilliert. Dann versetzt man mit einer Lösung von 523 cm3 (6,3 Mol) Salzsäure in 1 Liter Wasser und rührt das Gemisch während 3 Stunden bei Siede temperatur unter Rückfluss, worauf man es auf 201C kühlt.

Hierauf versetzt man es mit 434 g (3,15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und rührt das Gemisch während 20 Minuten. Dann wird es filtriert und mit etwa 1 Liter Chloroform portionenweise extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat ge trocknet und eingeengt.

Durch Fraktionieren des Rückstandes erhält man 213 g (53 %) 1-Isopropyl-3- pyrrolidinon vom Siedepunkt 76-80 C/20 mm.

Beispiel 1 1-Benzyl-3 phenyl-3-pyrrolidinol Man stellt in üblicher Weise in einer Vorrich tung, welche mittels eines Calciumchloridtrocken- rohres gegen atmosphärische Einflüsse geschützt ist, ein Grignard-Reagenz, nämlich Phenylmagnesium- bromid, dar, indem man 157 g (1,0 Mol) Brombenzol und 24,3 g (1,0 Mol)

Magnesiumspäne in etwa 1 Liter trockenem Äther zur Umsetzung bringt. Diese Lösung wird dann mit 89 g (0,5 Mol) 1-Benzyl-3- pyrrolidinon unter Rühren dermassen versetzt, dass die Lösung unter gelindem Rückfluss .gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird während 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und die Hydrolyse mittels Wasser und 50 o/oigem Natrium hydroxyd bewirkt.

Die ätherische Schicht wird dekan tiert und der gummiartige Rückstand wiederholt mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und eingeengt.

Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes erhält man 78 g (61 %) 1-B@enzyl-3- phenyl-3-pyrrolidinol in Form eines Öls vom Siede- punkt 169-174 C/0,2 mm.

Das entsprechende Hydrochlorid wird erhalten, indem man das Salz aus einer ätherischen Lösung der Base mittels ätherischem Chlorwasserstoff aus fällt. Nach wiederholter Umkristallisierung aus Butanon schmilzt das Produkt bei 154-156 C. Auf diese Weise erhält man das 1-Benzyl-3-phenyl-3- pyrrolidinol-hydrochlorid als weisses, in Wasser lösliches Pulver.

In ähnlicher Weise kann man die 1-Methyl-, 1-Äthyl-, 1-n-Propyl- und 1-Isobutyl-3-ph enyl-3- pyrrolidinole in Form von freien Basen herstellen, welche sich dann in die Hydrochloridadditionssalze überführen lassen. Eine Zusammenfassung der Eigen schaften der so erhaltenen Verbindungen findet sich in Tabelle I.

Beispiel 2 1-n-Butyl-3-phenyl-3-pyrrolidin o1 In einer Vorrichtung, welche gegen atmosphä rische Einflüsse mittels eines Calciumchloridtrocken- rohres geschützt ist, stellt man ein Grignard-Reagenz, nämlich Phenylmagnesiumbromid, in üblicher Weise aus 145 g (0,93 Mol) Brombenzol und 22,6 g (0,93 Mol)

Ma.gnesiumspänen in ungefähr 1 Liter trok- kenem Äther her. Diese Lösung wird dann mit 65,5 g (0,455 Mol) 1-n-Butyl-3-pyrrolidinon unter Rühren dermassen versetzt, dass die Lösung unter schwachem Rückfluss gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird während 1 Stunde unter Rückfluss weiter gerührt und die Hydrolyse mittels Wasser und 50o/oigem Na triumhydroxyd zustande gebracht.

Die ätherische Schicht wird dekantiert und der gummiartige Rück stand durch wiederholtes Extrahieren aus Äther iso liert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Fraktionieren des Rückstandes erhält man 41,5 g (4l,7 "/o) ln-Butyl-3-phenyl-3- pyrrolidinol, Siedepunkt 134-l45 C/0,3 mm.

Die Verbindung stellt ein gelbes Öl dar.

Diese Base wird dadurch in das Hydrochlorid übergeführt, dass man sie in trockenem Äther löst und dieser Lösung ätherischen Chlorwasserstoff zu- gibt. Das ausgefällte Öl wird aus Butanon kristalli- sieren gelassen und schmilzt bei 118,5 bis 120 C. Dabei erhält man das in Wasser lösliche 1 n-Butyl-3- phenyl-3-pynTolidinol-hydroichlorid als weisses Pulver.

Beispiel 3 3-Phenyl-3-pyrrolidinol Eine Lösung von 78 g (0,31 Mol) 1-B@enzyl-3- phenyl-3-pyrrolidinol (erhalten gemäss Beispiel 1) in 200 cm3 absolutem Alkohol wird mit 5 g eines 10'o/oigen, .auf Kohle niedergeschlagenen Palladium- katalysators bei 60 C in einer Wasserstoffatmosphäre so lange ,geschüttelt,

bis die theoretische Gasmenge absorbiert worden ist. Nach ungefähr 5 Stunden klärt man die Lösung durch Filtrieren. Dann wird sie ein- geengt und der Rückstand fraktioniert. Ausbeute: 33,5 g (66 %) an 3-Phenyl-3-pyrrolidinol, Siedepunkt:

120-125 C/0,3 mm. Nach dem Umkristallnsieren aus Toluol besitzt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 89-9011 C.

EMI0003.0153

Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C1.111. <SEP> NO: <SEP> C <SEP> 73,59; <SEP> H <SEP> 8,03
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 73,75; <SEP> H <SEP> 8,03 Das Hydrochlorid wird durch Ausfällen aus einer ätherischem Lösung der Base mittels ätherischean Chlorwasserstoff gebildet.

Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol, einer Mischung von Butanon und Methanol oder aus einer Mischung von absolutem Alkohol und Äther erreicht man einen konstanten Schmelzpunkt von 145-146,5 'C. Das so gebildete 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid stellt ein weisses, in Wasser lösliches Pulver darr.

Beispiel 4 1-Methyl-3-(p-methoxy-phanyl)-3-pyrrolidinol In einer Vorrichtung, welche mittels eines. Cal- ciumchloridtrockenrohres gegen atmosphärische Ein flüsse geschützt wird, stellt man ein Grignard-Reagenz, nämlich p-Methoxy-phenyhnagnesiumbromid, in üb licher Weise aufs 100 g (0,

535 Mol) p-Bromanisol und 13 -g (0,535 Mol) Ma;gnesiumspänen in etwa 500 cm3 trockenem Äther dar.

Diese Lösung wird dann mit 25,8 g (0,26 Mol) 1-Methyl"3-pyrrolidinon unter Rühren dermassen versetzt, dass die Lösung ständig unter gelindem Rückfluss gehalten wird. Nach beende ter Zugabe wird während 1 Stunde unter Rückfluss weitergerührt und die Hydrolyse mittels Wasser und 50'o/oigem Natriumhydnoxyd herbeigeführt. Die äthe rische Schicht wird

dekantiert und der gummiartige Rückstand wiederholt mittels Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, überRTI ID="0003.0222" WI="21" HE="4" LX="1358" LY="2469"> Natriumsulfat getrocknet und ein geengt.

Durch Fraktionieren des Rückstandes erhält man 18 g (3411h) 1-Methyl-3-p-methoxyphenyl-3- pyrrolidimol, Siedepunkt bei 108-111 C/0,04 mm. Das Material wird mehrere Male aus Isooctan kristal- lisieren gelassen und schmilzt sodann bei 79 C. Man erhält auf diese Weise ein in Wasser unlösliches, lohfarbenes Pulver.

Das entsprechende 1-Isobutyl und das 1-Benzyl- 3-p-methoxyphenyl-3-pyrrolidinol werden in analoger Weise hergestellt und lassen sich in die Hydrochlorid- salze überführen. Eine Zusammenfassung der Eigen schaften der so erhaltenen Verbindungen in Form ihrer Salze wird in der Tabelle wiedergegeben. Beispiel s 1-Äthyl-3-(3',4'-dihydroxy-phenyl)

-3-pyrrolidinol Das Gri.gnard-Reagenz, nämlich 2,2-Dimethyl - benzo-l,ss-dioxolan-yl-(5)-magnesiumbrornid, wird in einem, mit einem mechanischen Rührwerk, einem Tropftrichter und einem mit Calciumchlorid ge schützten Kühler ausgerüsteten 2 Liter-Dreihalsrund- kolben in üblicher Weise aus 96 g (0,42 Mol)

5 Brom- 2-dimethylbenzodioxolan und 11 g (0,44 Mol) Ma gnesium in ungefähr 500 cm3 trockenem Äther her gestellt.

Diese Lösung wird dann unter Rühren der massen mit 28,2 g (0,25 Mol) frisch destilliertem 1-Äthyl-3-pyrrolidinon versetzt,

dass das Gemisch unter gelindem Rückfluss gehalten wind. Nach be endeter Zugabe wird das Gemisch während 15 Minu ten gerührt und mittels Wasser und 50 o/oigem wäss- rigem Natriumhydroxyd hydrolysiert. Die ätherische Schicht wird. abgetrennt und die wässrige Schicht mit mehreren

Ätherportionen extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rück stand wird dann bei vermindertem Druck fraktioniert. Die bei 130-150 C/0,5 mm siedende Fraktion wird, nach dem Abtrennen,

mit 30 cm3 einer 10o/oigen wässrigen Chlorwasserstofflösung verrieben und filtriert. Das Filtrat wird auf dem Wasserbade wäh rend 15 Minuten erhitzt, hierauf gekühlt, dann mit Äther extrahiert und mit festem Natriumbicarbonat basisch gestellt, wodurch das feste Produkt ausfällt.

Nach dem Umkristallisieren aus Butanon schmilzt die Verbindung bei 152-15411C.
EMI0004.0090

Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C12H17N03: <SEP> C <SEP> 64,55; <SEP> H <SEP> 7,68
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 64,45; <SEP> H <SEP> 7,81 Das entsprechende Chlorhydratsalz wird dadurch erhalten, dass man eine Butanonlösung der Base mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt.

Dieses Salz wird aus einer Mischung von Butanon und Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 202-203 C.
EMI0004.0099

Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C12H17N03 <SEP> - <SEP> HCI:
<tb> C <SEP> 55,49; <SEP> H <SEP> 6,99; <SEP> Cl <SEP> 13,65; <SEP> N <SEP> 5,39
<tb> gefunden:
<tb> C <SEP> 55,47; <SEP> H <SEP> 7,07; <SEP> Cl <SEP> 14,19;

<SEP> N <SEP> -5,35 Beispiel 6 1-n-Butyl-3-(p-chlor-phenyl)-3-pyrrolidinol- hydrochlorid In einer Vorrichtung, welche aus einem 2-Liter- Dreihalsrundkolben besteht, der mit einem mecha nischen Rührwerk, einem Tropftrichter und einem mit Calciumchlorid geschützten Kühler versehen ist, wird das Grignard-Reagenz, nämlich p-Chlor-phenyl- magnesiumbromid,

in üblicher Weise aus 76,6 g (0,4 Mol) 1-Brom-4-chlorbenzol und 9,6 g (0,4 Mol) Magnesumspänen in etwa 300 cm3 trockenem Äther hergestellt. Diese Lösung wird dann mit 28,5 g (0,3 Mol) 1-n-Butyl-3-pyrrolidinon unter Rühren der massen versetzt, dass die Lösung unter schwachem Rückfluss gehalten wird.

Nach beendeter Zugabe wird noch während 15 Minuten unter Rückfluss gerührt und das Gemisch hierauf mittels Wasser und 50o/oigem wässrigem Natriumhydroxyd hydrolysiert. Die ätherische Schicht wird dekantiert und der gummiartige Rückstand mittels Äther wiederholt extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 3n-Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mittels festem

Kaliumcarbonat basisch gestellt und hierauf erneut mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- net und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum einer fraktionierten Destillation unterworfen, wobei man 15 g (15 0/0) eines Öls vom Siedepunkt 157 C/ 0,14 mm erhält. Dieses Öl wird in das entsprechende Chlorhydratsalz übergeführt, indem man eine äthe rische Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff be handelt.

Das sich als Öl ausscheidende Salz wird aus Butanon umkristallisiert. Schmelzpunkt 147-149 C.
EMI0004.0152

Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C,4H,,oCIN0 <SEP> - <SEP> HCI:
<tb> Cl- <SEP> 12,22%; <SEP> C <SEP> 57,93; <SEP> H <SEP> 7,29
<tb> gefunden:
<tb> Cl- <SEP> 12,22 <SEP> %; <SEP> C <SEP> 57,84;

<SEP> H <SEP> 7,27 Einzelne Glieder dieser Verbindungsgruppe wur den an Mäusen hinsichtlich ihrer akuten Toxizität getestet, wobei die LD5ö Werte mittels der Methode von Litchfield und Wilcoxon, J. Pharm. and Exptl. Therap. 96, 99 (1949) bestimmt wurden. Die Resul tate hinsichtlich der Dosis letalis sind aus der Ta belle ersichtlich.

Ferner wurden Verbindungen dieser Gruppe in vivo an Hunden getestet, um deren Wirksamkeit als Hemm- oder Blockierungsmittel in be-zug auf die Wirkung von Acetylcholin, Histaminphosphat und Adrenahnchlorid auf den Blutdruck festzustellen. Dabei gelangte die folgende Methode zur Anwendung:

Bastardhunde beiderlei Geschlechts wurden durch intravenöse Injektion von Natriumphenobarbital (100 mg/kg) anästhesiert. Die chirurgische Behand- lung wurde durch intravenöse Zugabe von Natrium- pentobarbital unterstützt.

Eine Halsschlagader wird mit einer Kanüle versehen und dieselbe mit einem Quecksilbermanometer zur Aufzeichnung des Blut druckes verbunden. Eine Pfeiffer-Kanüle wird in die Trachea, das heisst Luftröhre, eingeführt und mit einer Marey-Trommel verbunden, um die Atmung zu registrieren. Ferner wird eine Vena femoralis (Schenkelvene) zur Einführung aller Materialien blossgelegt.

Schliesslich wird die Harnblase zwecks Messung des Harnausflusses katheterisiert. Sowohl der Blutdruck als auch .die Atmung wurden auf einem mit einer Geschwindigkeit P arbeitenden Gorell und Gorell-Kymographen registriert. Die Elektro kardiogramme wurden auf einem Grass-Elektronen- cephalographen (Modell III D) :registriert.

Die Blut- druckreaktionen auf Acetylcholinchlorid, Adrenalin chlorid und Histaminphosphat wurde zu Armbeginn und während der Untersuchung mehrere Male regi striert. Für jede Verbindung wurde 1 Tier verwendet.

Ein typisches Experiment unter Verwendung von 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid wird nachstehend wiedergegeben. Pharmakologischer Versuch A 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid wird in physiologischer Salzlösung bei einer Konzentration von 100 mg/cm3 gelöst.

Ein Hundeweibchen (Nr. 917) vom Gewicht 6,3 kg erhält intravenöse Injektionen dieses Materials in Dosen von 1,0, 10, 10, 20, 40 und 80 mg/kg innerhalb von 41/2 Stunden. Ein anderes Hundeweibchen (Nr.971), welches 7,1 kg wiegt, erhält Dosen von 20, 40 und 100 mg/kg inner halb von 31/2 Stunden.

Hund Nr. 917 Die intravenösen Injektionen von 1-Äthyl3- phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid in Dosen von 1,0 bis 40 mg/kg ergeben eine transistorische Sen kung des Blutdruckes von 23 bis 26 %. Die Blut druckerniedrigung scheint der Dosis nicht propor tional zu sein. Schwache respirato@rische Stimulierung kann nach einer 40-mg/kg-Dosis festgestellt werden.

Bezüglich der Reaktion auf Acetylcholin oder Histamin kann keine wahrnehmbare Änderung fest gestellt werden. Auch der Urinfluss ist während dieser Experimente durchaus normal.

30 Minuten nach .der ersten der beiden 10 mg/kg- Dosen beträgt der Herzschlag 184 Schläge pro Mi nute. Dies stellt eine Erhöhung gegenüber dem Kon trollherzschlag von 150 Schlägen pro Minute dar. Nach der zweiten Dosis von 10 mg/kg fällt die Herz tätigkeit auf 160 Schläge pro Minute. Nach den beiden 10 mg/kg-Dosen ist die T-Welle wenig ver stärkt und der QRS-Komplex schwach gesenkt. Diese Effekte werden gelegentlich auch bei normalen Tieren festgestellt.

Die ausgeprägteste Wirkung des 1-Äthyl-3-phenyl- 3-pyrrolidinol-hydrochlorids ist in seiner Wirkung auf die Reaktion des Blutdrucks auf Adrenalin zu er blicken. Nach der 1,

0-mg/kg-Dosis von 1-Äthyl-3- phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid wird die presso- rische Reaktion in bezug auf Adrenalin ausgesprochen antagonistisch beeinflusst. Bei höheren Dosen als 10 mg/kg wird die pressorische Aktivität beinahe voll ständig blockiert.

Nach Verabreichung der 20- und 40-mglkg-Dosen von 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol- hydro,chlorid zeigt die Reaktion in bezug auf Adre nalin eine Umkehrung :der Adrenalinwirksamkeit. Um Adrenalin wiederum .seine pressorische Wirksamkeit zu verleihen, benötigt man eine Adrenalindosis, wel che dem 10fachen der Standarddosis von 1 y/kg ent spricht.

Der Umstand, dass eine Blockierung der pressorisohen Reaktion in bezug auf Adrenalin durch Erhöhung der Adrenalindosis behoben werden kann, deutet auf eine konkurrierende Hemmung zwischen 1-Äthyl-3-,phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid und Adrenalin für den Aufnahmemechanismus. Wird die Dosis an 1-Äthyl-3-phenyl 3-pyrrolidinol-hydrochlorid auf 40 mg/kg erhöht, .so wird die pressorische Reak tion.

selbst auf eine hohe Dosis von Adrenalin (10 y/kg) umgekehrt. Hund Nr. 971 Dieses Tier wird verwendet, um festzustellen, ob die Umkehnrng der Reaktion des Blutdrucks in bezug auf Adrenalin nach Injektion von 1-Äthyl-3-phenyl 3-pyrrolidinol-hydrochlorid, wie dies am Hund Nr. 917 festgestellt worden ist, reproduziert werden kann.

Die Resultate sind im wesentlichen für beide Tiere gleich. Die Reaktionen des Blutdrucks in bezug auf Acetylcholin und Histamin werden durch Ver abreichung von 1-Äthyl- 3 -phenyl - 3 - pyrrolidinol- hydrochlorid nicht verändert. Auch der Urinfluss be findet .sich währenddes Versuchs innerhalb normaler Grenzen.

Bei diesem Tier sind keine Elektrokardio- gramme aufgenommen. worden.

Eine Dosis von 20 mg/kg 1-Äthyl-3-phenyl-3- pyrrolidinol-hydrochlorid vermag die Reaktion des Blutdrucks in bezug auf Adrenalin vollständig umzu- kehren. Die Reaktion auf Adrenalin. ist innerhalb von 1 Stunde nach der Injektion von einer 20-Mg/kg- Dosis biphasisch,

indem die pressorische Phase gleich ,gross ist wie die depressorische Phase. Nach 2 Stunden ist die primäre pressorische Aktivität wiederum erreicht.

Die Aktivität bleibt jedoch gegenüber der jenigen der Adrenalinreaktion der Kontrolle ausge prägt antagonistisch beeinflusst. Die Verabreichung von 40 mg/kg 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol-hydro- chlorid verursacht eine ausgesprochenere Umkehrung der Adrenalinwirksamkeit, als dies mit einer gerin geren Dose von 20 mg/kg der Fall ist.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhalten sich, wie bereits erwähnt, in bezug auf die Hemmung der Wirkung von. Acetylcho#lin und Histamin. negativ, zeigen aber eine wesentliche Wirk- samkeit im Antagonismus von Adrenalin.

Die Wirksamkeit der Verbindungen bezüglich deren Verwendung als Blockierungsmittel für adrener- gische Nerven, das heisst für die Nerven des sym pathischen Nervensystems, ergibt, dass selbst nur 1,0 mg/kg davon die pressorische Wirkung von Adrenalin hemmt,

und zwar verglichen mit einer Standarddosierung von 1 y/kg Adrenalin. Eine ausge sprochene Depression oder Blockierung der Adrenalin wirkung erreicht man auch .mit verschiedenen anderen dieser Verbindungen, z. B. mit 3-Phenyl-3-pyrroli- dinoPhydrochlo.rid und 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrroh- dinol-hydrochlorid bei einer Dosierung von 10 mg/kg, während eine vollständige Umkehrung der presso- rischen Wirkung von Adrenalin mit anderen Verbin dungen, wie z.

B. 1-Methyl-3-phenyl 3-pyrrolidinol- hydrochlorid und 1-Benzyl3-phenyl-3-pyrrohdinol- hydrochlorid, bei einer Dosierung von 20-25 mg/kg eintritt.

In gewissen Fällen dauert die blockierende Wirkung bzw. die depressorische Wirkung gegenüber Adrenalin während sehr langer Zeit an, beispielsweise 2 Stunden nach Dosierungen von 10 bis 20 mg/kg. Dieser Erfolg kann verzeichnet werden bei Verwen dung von Verbindungen, wie z.

B. 3-Phenyl-3 pyrroli- dinol hydrochlorid und 1-n-Bu.tyl-3-phenyl-3 pyrro#h- dinol-hydrochlorid. Bei anderen Verbindungen wie derum, wie z. B. 1-Isobutyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol- hydrochlorid, ist die Umkehrung der pressorischen Wirkung von Adrenalin ,selbst bei höheren Dosierun- gen der heterocyclischen Verbindung zu Anfang lang sam.

Im allgemeinen besitzen die 3-Phenyl-3-pyrroli- dinole eine stärkere Wirkung als Blockierungsmittel für die Nerven des sympathischen Nervensystems als die 3-p-Alkoxyphenyl-3-pyrrolidinole. Das 1-Athyl-3- (3,4,dihydroxyphenyl)-3-pyrrolidinol hat sich über dies, ähnlich wie 1-Arterenol (Levophed), als adrener- gisches Mittel von guter Wirksamkeit erwiesen.

Der Mechanismus der Wirkung der 3-Aryl-3- pyrrolidinole ist nicht bekannt. Man kann aber an nehmen, dass es sich hier um eine konkurrierende Wirkung handelt, welche die Reaktion von effekto- rischen Zellen, welche gewöhnlich durch Adrenalin stimuliert werden, in selektiver Weise hemmt.

Weggen der Löslichkeit wird man die Hydrohalo- genidsalze der Verbindungen im allgemeinen vor ziehen. Auch eignen sich quaternäre Ammoniumver- bindungen davon.

In der folgenden Zusammenfassung sind einige spezifische Eigenschaften von Säureadditionssalzen (ausgenommen Verbindung 8) einiger gemäss der Er findung erhältlichen Verbindungen angeführt.
EMI0007.0001

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrroli- dinolen der Formel EMI0008.0005 worin R Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy oder Halogen, R' Wasserstoff oder Hydroxy und R" Wasserstoff, Aralkyl oder niedriges Alkyl bedeuten, dadurch ge kennzeichnet,

dass man ein am Stickstoffatom den Rest R" aufweisendes Pyrrolidinon-3 unter Rückfluss während mindestens 1 Stunde mit 2 Mol eines Aryl Grignard-Reagenzes der Formel EMI0008.0020 oder der Formel:

EMI0008.0021 in ätherischer Lösung zum Sieden erhitzt, das Reak tionsprodukt mit wässrigem Alkali hydrolysiert und als freie Base mittels Ätherextraktion und Fraktionie ren gewinnt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 3-Phenyl-3-pyrrolidinol herstellt, welches in 1-Stellung einen niedrigen Alkyl- rest enthält. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 3-Pyrrolidinol herstellt, welches in 1-Stellung einen niedrigen Alkylrest und in 3-Stellung einen substituierten Phenylrest enthält. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-Aralkyl-3-phenyl-3- pyrrolidinol herstellt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-Aralkyl-3-phenyl-3- pyrrolidinol herstellt, dessen sich in 3-Stellung befin dender Phenylrest substituiert ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-Benzyl-3-phenyl-3-pyrroli- dinol herstellt und hierauf diese 1-Benzylverbindung in der Kälte in Gegenwart eines Platin-Palladium- Katalysators und von Wasserstoff reduziert und das so gewonnene 3-Phenyl-3-pyrrolidinol abtrennt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-Alkyl-3-(benzyloxy- phenyl)-3-pyrrolidinol herstellt und hierauf dieses 1-Alkyl-3-benzyloxy-3-pyrrolidinol in Gegenwart eines Platin-Palladium-Katalysators und von Wasser stoff in der Kälte reduziert und das so gewonnene 1-Alkyl-3-(hydroxy phenyl)-3-pyrrolidinol abtrennt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-Athyl-3-pyrrolidinon unter Erhitzen mit Phenyl-magnesiumbromid zur Umset zung bringt. B.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-n-Butyl-3-pyrrolidinon mit Phenyl-magnesium@bromid unter Erhitzen zur Um setzung bringt. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzesch,net, dass .man 1-Isobutyl-3-pyrrolidinon mit Phenyl-magnesiumbromid in der Wärme zur Umset zung bringt. 10. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Athyl-3-(3',4'-dioxy-phanyl)-3-pyrrolidinol herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die freie Base zu einem Säure- additionssalz des Pyrrolidinols umsetzt.