CH372675A - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Azepinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Azepinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde gefunden, dass N-substituierte Azepinderivate der Formel
EMI1.1     
 worin X die   Äthylen- oder    Vinylengruppe, Y die direkte Bindung oder einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen,   Zj    und Z2 Wasserstoff, Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste, und Am einen   N-Alkyl-pyrrolidyl- oder    N-Alkyl-piperidylrest bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische und sedative Wirksamkeit besitzen. Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin Y' und Am' Reste entsprechend den oben für Y und Am angegebenen Definitionen bedeuten, wobei jedoch in mindestens einem der beiden Reste mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch -CO- ersetzt ist, mit einem   Alkalimetall-ErdmetaIl-Hydrid,    insbesondere mit Li  thium-aluminiumhydrid,    behandelt.



   Als Ausgangsstoffe der Formel II mit im Y' befindlicher CO-Gruppe seien die in 5-Stellung durch die   N - Methyl - pipecolinsäure,    N-Methyl-nipecotinsäure. oder N-Methyl-isonipecotinsäure acylierten Iminodibenzyle und Iminostilbene genannt, und als Ausgangsstoffe mit CO-Gruppen in Y' und Am' die in 5-Stellung durch die N-Methyl-pyrrolidoncarbonsäure acylierten Iminodibenzyle und Iminostilbene.



   Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat,   Äthylbromid,    Ethyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die im Rest Am befindliche tertiäre Aminogruppe reagiert.



   Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure,  Äthansulfonsäure,   Äthandisulfonsäure,   
Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.



   Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu   cm3.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Zu einer siedenden Lösung von 14,1 Teilen Nicotinoylchlorid in 120 Teilen abs. Benzol werden  rasch 19,5 Teile Iminodibenzyl eingetragen. Nach weiteren 20 Stunden Rückflusskochen kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und nutscht den entstandenen Niederschlag ab. Dieser stellt fast reines 5-Nicotinoyliminodibenzylchlorhydrat dar und schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol bei   201-202".   



   Durch Freisetzen mit Pottasche und Ausschütteln mit Chloroform erhält man die freie Base, welche nach Umkristallisieren aus Alkohol bei   125-127     schmilzt.



   Eine Mischung von 30 Teilen 5-Nicotinoyliminodibenzyl und 14,5 Teilen Methyljodid werden in 100 Volumteilen abs. Benzol 4 Stunden bei   40-500    gehalten und anschliessend 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die auf Raumtemperatur gekühlte Reaktionsmischung wird anschliessend mit 100 Teilen Wasser und 14,7 Teilen Silberchlorid 14 Stunden bei Raumtemperatur gut durchgerührt. Das entstandene Silberjodid wird durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 100 Teilen abs.   Athanol    gelöst und mit Platin-Kohlen als Katalysator bei 40-60 atm. und   40-100"    hydriert.

   Nach Entfernen des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das bei   153-155     schmelzende Chlorhydrat des 5-(1'-Me  thyl-hexahydronicotinoyl)4minodibenzyls.   



   Anstelle des Methochlorids kann auch das Methojodid hydriert werden.



   32 Teile   5-(l'-Methylhexahydronicotinoyl)-imino-    dibenzyl gelöst in 600 Teilen abs. Äther werden in die siedende Lösung von 3,8 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 100 Teilen abs. Äther zugetropft.



  Unter fortwährendem Einleiten von Stickstoff wird noch weitere 6 Stunden am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 0o abgekühlt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält das 5-(1'-Methyl-piperidyl-   [3'] - methyl) - iminodibenzyl    vom Kp   (0,01)      157-160     bzw. Kp (0,004)   141-143 .      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Azepinderivaten der Formel EMI2.1 worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y die direkte Bindung oder einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Zl und Z Wasserstoff, Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste, und Am einen N-Alkyl-pyrrolidyl- oder N-Alkyl-piperidylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI2.2 worin Y' und Am' Reste entsprechend den oben für Y und Am angegebenen Definitionen bedeuten, wobei jedoch in mindestens einem der beiden Reste mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch -CO- ersetzt ist, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid behandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetall-Erdmetall Hydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet.