CH373389A

CH373389A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidin-Derivaten

Info

Publication number: CH373389A
Application number: CH7263859A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; Anton Dr Ebnoether; Erwin Dr Rissi; Arnold Dr Vogel; Steiner Roy
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1959-04-28
Filing date: 1959-04-28
Publication date: 1963-11-30
Also published as: GB933095A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidin-Derivaten der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
worin Ri und R, gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppen, R3 eine Acylgruppe, R4 und R5 niedere Alkylgruppen, oder R4 und R5 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5-oder 6gliedrigen heterozyklischen Rest bedeuten, der noch ein zweites Heteroatom einschlie ssen kann, und A für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette steht.

Erfindungsgemäss werden die neuen Azetidin Derivate hergestellt, indem man Hydrazin-Derivate der allgemeinen Formel II,
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mit reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure der allgemeinen Formel III,
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wobei X und Y für Chlor, Brom, den Stickstoff wasserstoffsäure-Rest N3, eine niedere Alkoxygruppe oder für die primäre Aminogruppe stehen, umsetzt.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird z. B. so verfahren, dass man das einseitig disubstituierte Hydrazin-Derivat, z. B. 1- (/3- Diäthylaminoäthyl)-l-acetyl-hydrazin, gelöst in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Tetrahydrofuran, unter Kühlung zur Lösung des reaktionsfähigen Malonsäure-Derivates obiger Formel III, z. B. Diäthyl-malonyldichlorid, zutropfen lässt, das Gemisch mit einer tertiären Base, wie z. B. Triäthyl- amin, zur Bindung des freiwerdenden Chlorwasserstoffes versetzt, und zur Vervollständigung der Reaktion bei Zimmertemperatur eine Zeitlang sich selbst überlässt.

Die gewünschten Endprodukte lassen sich aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden isolieren, z. B. durch Eindampfen der Reaktions- mischung und Reinigen des Rückstandes durch frak tionierte Destillation. Die erfindungsgemäss hergestell- ten neuen Azetidin-Derivate sind basische Verbin- dungen, die mit anorganischen und organischen Säu- ren beständige, bei Zimmertemperatur kristalline Salze bilden.

In den erfindungsgemäss hergestellten Azetidin Derivaten kann die Acylgruppe nach bekannten Methoden, z. B. durch Erhitzen mit Mineralsäure, abgespalten werden.

Die verfahrensgemäR hergestellten neuen Azetidin-Derivate stellen eine neue Klasse von Verbin- dungen dar, die auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften und ihrer sehr geringen Toxizität zur Verwendung als Heilmittel in hohem Masse geeignet sind. Viele von ihnen zeigen im Tierversuch eine starke entzundungshemmende (antiphl-ogistische) Wirkung. Sie hemmen die nach subcutaner Formalin-Verabreichung bei der Ratte auftretende Ödembildung. Ausserdem weisen sie eine analgetische Wirkung auf. Die Präparate zeichnen sich durch gute lokale Verträglichkeit und geringe Toxizität aus.

Sie eignen sich f r die Behandlung des chronischen Rheumatismus, der chronischen rheumatischen Polyarthritis und verschiedener arthritischer Prozesse.

Die verfahrensgemäss hergestellten Substanzen können auch als Zwischenprodukte f r die Herstel- lung von Medikamenten verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzund Siedepunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1 l-(l'-Dimethylamino-pentyl-4')-acetylamino-
3, 3-diÏthyl-2,4-dioxo-azetidin
Zu einer Lösung von 9, 6 g DiÏthylmalonyldichlorid in 50 cm3 abs. Trichloräthylen lässt man unter Rühren bei 0-10 eine Lösung von 9, 1 g 1-(1'-Di methylamino-pentyl-4')-1-acetyl-hydrazin in 50 cm3 abs. Trichloräthylen und anschliessend noch 13, 7 cyme Triäthylamin zutropfen. Man rührt noch 3 Stun- den bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Tri chloräthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25prozentiger Kalilauge durchgesch ttelt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert.

Sdp. 149-151¯0, 1 mm Hg.

Das saure Fumarat kristallisiert aus Athanol/ Ather. Smp. 130-131¯ (Zers.).

Beispiel 2 l-(l'-Dimethylamino-butyl-3')-acetylamino- 3, 3-diäthyl-2, 4-dioxo-azetidin
Zu einer Lösung von 15, 5 g Diäthylmalonyldichlorid in 75 cm3 abs. Trichloräthylen lässt man unter Rühren und Kühlung bei 0-10 eine Lösung von 13, 6 g 1-(1'-Dimethylamino-butyl-3')-1-acetyl- hydrazin in 50 cm3 abs. Trichloräthylen und anschlie ssend noch 22 cm3 Triäthylamin zutropfen. Dann rührt man 3 1W2 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichloräthylen nach.

Das Filtrat wird mit eiskalter 25 prozentiger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wird zweimal fraktioniert destilliert. 1-(1'-Dimethylamino- butyl -3')-acetylamino-3, 3-diÏthyl-2, 4 dioxo-azetidin destilliert bei 0, 01 mm Hg von 122 bis 125 als farbloses 01. nD =1, 4727.

Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt die f r Azetidin-2, 4-dione typischen Banden bei 1890 und 1756 cm-1.

Beispiel 3
1-(1'-DiÏthylamino-butyl-3')-acetylamino
3,3-diÏthyl-2,4-dioxo-azetidin
Zu einer Lösung von 11, 9 g Diäthylmalonyldichlorid in 70 cm3 abs. Trichloräthylen lässt man bei 5 unter Rühren eine Losung von 11, 2 g 1-(1' Diäthylamino-butyl-3')-1-acetyl-hydrazin in 50 cm3 abs. Trichloräthylen und anschliessend bei der gleichen Temperatur 16, 9 cm3 Triäthylamin zutropfen und rührt das Gemisch noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann filtriert man das ausgefallene Tri äthylamin-hydrochlorid ab, wäscht mit Trichloräthy- len nach und schüttelt das Filtrat mit eiskalter 25 prozentiger Kalilauge durch. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert.

Sdp. 137-139 /0, 01 mm Hg. Gelbes 01. Zur Reinigung wird nochmals destilliert. Sdp. 146-148 0, 1 mm Hg. n23D = 1, 4740.

Beispiel 4
1-(2'-DiÏthylamino-4'-methyl-pentyl)-acetyl amino-3, 3-diäthyl-2, 4-dioxo-azetidin
Zu einer Lösung von 5, 65 g Diäthylmalonyldichlorid in 30 cm3 abs. TrichlorÏthylen lÏ¯t man unter Rühren und Kühlung eine Lösung von 6, 58 g 1-(2'-Diäthylamino-4'-methyl-pentyl)-1-acetyl-hydra- zin in 40 cm3 Trichloräthylen und anschliessend 7, 9 cm3 Triäthylamin zutropfen. Darauf rührt man 3 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichloräthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25prozentiger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird destilliert, wobei die bei einer Badtemperatur von 110 bis 170 und einem Druck von 0, 03 mm Hg über- gehende Fraktion aufgefangen und nochmals destilliert wird. Sdp. 124-125 ; 0, 02 mm Hg.

Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt die f r Azetidin-2, 4-dione typische Bande bei 1760 cm-1.

Beispiel 5
1-(¯-DiÏthylamino-Ïthyl)-acetylamino-3,3 diäthyl-9, 4-doxo-azetidin
Zu einer Lösung von 2, 79 g Diäthylmalonyldichlorid in 15 cm3 abs. Trichloräthylen lässt man bei 5 unter Rühren eine Lösung von 2, 45 g l- (-DiäthyI- amino-äthyl)-l-acetyl-hydrazin in 15 cm3 abs. Tri chloräthylen und anschliessend 3, 9 cm3 Triäthylamin zutropfen. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydro- chlorid ab und wäscht mit Trichloräthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25prozentiger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird destilliert. Bei einer Badtemperatur von 120-140¯ und einem Druck von 0, 02 mm Hg geht die Substanz als gelbes 01 über.

Zur Reinigung wird noch zweimal bei einer Badtemperatur von 90-110 und einem Druck von 0, 03 mm Hg destilliert.

Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt die für Azetidin-2, 4-dione typischen Banden bei 1890 und 1756 cm-1.

Beispiel 6
1- (1'-Dimethylamino-propyl-2')-acetylamino-
3, 3-diathyl-2, 4-dioxo-azetidin
Zu einer Lösung von 10, 9 g Diäthylmalonyl- dichlorid in 50 cm3 abs. Trichloräthylen lässt man unter Rühren bei 0-10 eine Lösung von 8, 79 g 1 Dimethylamino-isopropyl-l-acetyl-hydrazin in 50cm3 Trichloräthylen und anschliessend 15, 2 cm3 Triäthyl- amin zutropfen. Dann rührt man noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Tri äthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichlor äthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25pro- zentiger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird bei einer Badtemperatur von 110-120D und einem Druck von 0, 05 mm Hg dreimal destilliert. Leicht gelb gefärbtes 01.

Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt die für Azetidin-2, 4-dione typischen Banden bei 1890 und 1758 cm-1.

Beispiel 7
1-(1'- DiÏthylamino-propyl-2')-acetylamino
3, 3-diÏthyl-2,4-dioxo-azetidin
Zu einer L¯sung von 4, 26 g Diäthylmalonyl- dichlorid in 25 cm3 abs. Trichloräthylen lässt man unter Rühren bei 0-5 eine Lösung von 4, 05 g 1 Diäthylamino-isopropyl-l-acetyl-hydrazin in 40 cm3 Trichloräthylen und anschliessend 6 cm3 Triäthylamin zutropfen. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertempe- ratur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydro- chlorid ab und wäscht mit Trichloräthylen nach.

Das Filtrat wird mit eiskalter 25prozentiger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 110-120¯ und einem Druck von 0, 05 mm Hg die Verbindung über- geht.

Beispiel 8 1- [l'- (N-Methyl-N-isopropyl)-amino-butyl-3']- acetylamino-3, 3-diÏthyl-2,4-dioxo-azetidin
Zu einer Lösung von 10, 38 g Diäthylmalonyl- dichlorid in 61 cm3 Trichloräthylen lässt man bei 5 unter Rühren eine Lösung von 9, 73 g 1- [1'- (N-Me thyl-N-isopropyl)-amino-butyl-3']-1-acetyl-hydrazin in 44 cm3 Trichloräthylen und anschliessend bei gleicher Temperatur 10, 7 g Triäthylamin zutropfen. Dann rührt man noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichloräthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25 prozentiger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert.

Sdp. 170-180 10, 3 mmHg.

Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man Chlorwasserstoff in die ätherische Lösung der Base einleitet. Smp. 156-157 aus abs. Athanol'Ather.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidin Derivaten der allgemeinen Formel I, EMI3.1 worin Ri und R2 gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppen, R3 eine Acylgruppe, R4 und R5 niedere Alkylgruppen, oder R4 und Rs zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5-oder 6gliedrigen heterozyklischen Rest bedeuten, der noch ein zweites Heteroatom einschliessen kann, und A für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrazin-Derivate der allgemeinen Formel II, EMI3.2 mit reaktionsfähigen Denivaten der Malonsäure der allgemeinen Formel III, EMI3.3 wobei X und Y für Chlor, Brom,

den Stickstoff wasserstoffsäure-Rest N3, eine niedere Alkoxygruppe oder für die primäre Aminogruppe stehen, umsetzt.