CH373400A

CH373400A - Verfahren zur Herstellung substituierter Säurehydrazide

Info

Publication number: CH373400A
Application number: CH471663A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Straub; Hugo Dr Gutmann; Paul Dr Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-09-23
Filing date: 1958-09-23
Publication date: 1963-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Säurehydrazide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Säurehydraziden der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 niedere Alkylreste oder zusammen einen niederen Alkylenrest, R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R4 einen Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Säurehydrazid der Formel
EMI1.2
mit einer aromatischen oder araliphatischen oder mit einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder mit einer geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das als Kondensationsprodukt erhaltene Hydrazon reduziert.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Säurehydrazide der Formel I können in Salze überführt werden.

Das gebildete Hydrazon kann man beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platin oder Palladiumkohle als Katalysator oder durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren. Als Carbonylverbindung kann man beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Benzaldehyd verwenden. Die Kondensation und Reduktion können gleichzeitig oder nacheinander erfolgen.

Dabei können andere im Molekül vorhandene ungesättigte Gruppen mithydriert werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise die folgenden Säurehydrazide hergestellt werden:
1 -Trimethylacetyl-2-benzyl-hydrazin,
1 -Trimethylacetyl-2-isopropyl-hydrazin, 1 -Trimethylacetyl-2-tert. -butyl-hydrazin,
1 -Trimethylacetyl-2-phenyläthyl-hydrazin,
1 -Trimethylacetyl-2-isobutyl-hydrazin,
1 -Trimethylacetyl-2-sek.-butyl-hydrazin,
1-(Dimethyl-äthyl-acetyl)-2-isopropyl-hydrazin,
1 -(Dimethyl-äthyl-acetyl)-2-benzyl-hydrazin,
1 -(Methyl-diäthyl-acetyl)-2-benzyl-hydrazin,
1 -Triäthylacetyl-2-isopropyl-hydrazin, 1-[1'-Methyl-cyclobutyl-(1')-carbonyl]-
2-isopropyl-hydrazin, l-[l'-Methyl-cyclobutyl-(l')-carbonyl]
2-isobutyl-hydrazin, l-[l'-Methyl-cyclopropyl-(l')-carbonyl]-
2-isopropyl-hydrazin, l-[l'-Methyl-cyclopropyl-(l')

-carbonyll- phenyläthyl-hydrazin, 1-[1'-Methyl-cyclohexyl-(1')-carbonyl]-
2-benzyl-hydrazin, l-[l'-Methyl-cyclohexyl-(l')-carbonyl]-
2-isopropyl-hydrazin,
1-Isobutyryl-2-isopropyl-hydrazin,
1-Isobutyryl-2-benzyl-hydrazin,
1 -Isobutyryl-2-äthyl-hydrazin, 1 -Cyclopropylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin,
1 -Cyclopropylcarbonyl-2-benzyl-hydrazin,
1 -Cyclopropylcarbonyl-2-sek. -butyl-hydrazin,
1 -Cyclobutylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin, 1 -Cyclobutylcarbonyl-2-benzyl-hydrazin,
1-Cyclohexylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin,
1 -Cyclohexylcarbonyl-2-tert.-butyl-hydrazin, l-Cyclohexylcarbonyl-2-n-propyl-hydrazin und
1 -Cyclohexylcarbonyl-2-benzyl-hydrazin.

In pharmakologischer Hinsicht besonders wertvoll sind diejenigen Säurehydrazide, in welchen Rl, R2 und R Methylreste sind oder RL und R2 zusammen mit dem der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom einen Cyclobutan- oder Cyclohexanring bilden und R4 der Ispopropyl- oder Benzylrest ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Athansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des erfindungsgemäss erhaltenen Hydrazins mit einem Überschuss der betreffenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen substituierten Säurehydrazide und deren Salze hemmen die Mono aminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.

Beispiel 1
46,8 g Trimethylessigsäureäthylester werden mit 23,5 g Hydrazinhydrat während 24 Stunden auf 140 C erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch destilliert wird. Die Fraktion mit dem Siedepunkt 80 bis 850 Css mm Hg verfestigt sich beim Abkühlen (Schmelzpunkt 67-680 C) und stellt das Trimethylessigsäurehydrazid dar. 5 g dieses Hydrazids werden mit 25 cm Aceton während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, worauf man das überschüssige Aceton abdestilliert und den Rückstand aus Aceton/Petrol äther umkristallisiert, wobei man l-Trimethylacetyl2-isopropyliden-hydrazin vom Schmelzpunkt 71 bis 72 C erhält.

Eine Lösung von 0,1 Mol dieses Hydrazons in 100 cm3 Äthanol wird zu einer Suspension von 0,2 g Platinoxyd in 30 cm3 Äthanol gegeben und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (total 2,5 Liter) bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur hydriert. Die filtrierte Hydrierlösung wird eingeengt und der erhaltene Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert, wobei man l-Trimethylacetyl-2isopropyl-hydrazin in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 83 bis 840 C erhält.

Beispiel 2
180 g Trimethylessigsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 67-680 C werden in 200 cm3 Alkohol gelöst. Nach Zugabe von 160 g Benzaldehyd wird das Gemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt.

Beim Kühlen auf - 100 C fallen 150 g 1-Trimethyl- acetyl-2-benzyliden-hydrazin vom Schmelzpunkt 155 bis 1570 C aus. Durch Einengen der Mutterlauge können weitere 135 g dieses Produktes gewonnen werden. Man suspendiert das erhaltene Hydrazon in 5000 cm3 absolutem Ather, gibt der Suspension unter Eiswasserkühlung innert 1/2 Stunde 1150 cm3 4,2 0/oige ätherische Lithiumaluminiumhydridlösung zu, rührt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen.

Unter Rühren und Eiswasserkühlung werden alsdann zuerst 300 cm3 Essigsäureäthylester und schliesslich 140 cm3 Wasser zugetropft. Man kocht das Reaktionsgemisch während 1/2 Stunde unter Rückfluss, filtriert ab und extrahiert den Filterkuchen noch 2mal mit siedendem Äther. Nach dem Eindampfen der vereinigten Ätherlösungen wird der Rückstand aus tiefsiedendem Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene l-Trimethylacetyl-2-benzyl-hydrazin schmilzt bei 68-69 C.

Beispiel 3
Man löst 10 g Trimethylessigsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 67-680 C in 100 cm3 Alkohol und gibt der Lösung die dem Trimethylessigsäurehydrazid äquivalente Menge Benzaldehyd zu. Nach halbstündigem Erwärmen auf dem Dampfbad wird die erhaltene Lösung mit Platinkatalysator bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur hydriert. Die übliche Aufarbeitung ergibt das l-Trimethylacetyl- 2-benzyl-hydrazin, welches nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 68-690 C erhalten wird.

Beispiel 4
22,8 g Cyclobutancarbonsäurehydrazid werden mit 21,2 g Benzaldehyd in 100 cm3 abs. Äthanol 3 Stunden gekocht, worauf die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert wird. 17 g des so erhaltenen l-Cyclo- butylcarbonyl-2-benzyliden-hydrazins vom Schmelzpunkt 126-129 C werden in 300 cm3 Äthanol mit 0,2 g Platinoxyd bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Hydrierlösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Benzol und aus Wasser umkristallisiert, wobei l-Cyclobutylcarbonyl-2-benzyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 95 bis 97O C erhalten wird.

Beispiel 5
56 g Cyclobutancarbonsäureäthylester werden mit 36 g 80 Obigem Hydrazinhydrat 1/2 Stunde unter Rückfluss gekocht. Durch Eindampfen im Wasser strahlvakuum bei 700 C erhält man 56 g rohes Cyclobutancarbonsäurehydrazid, das in 500 cm3 Aceton 20 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Das überschüssige Aceton wird im Vakuum abgedampft.

Durch Umkristallisieren aus Essigester erhält man das l-Cyclobutylcarbonyl -2- isopropyliden-hydrazin vom Schmelzpunkt 87-88 C. 23 g dieses Hydrazins werden in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise mittels Platinoxyd in Alkohol hydriert. Das gebildete l-Cyclobutylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und schmilzt bei 116-118" C.

Beispiel 6
28 g Isobuttersäurehydrazid werden in 400 cm3 Aceton 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Einengen kristallisieren 33 g 1-Isobutyryl-2-isopropyliden-hydrazin vom Schmelzpunkt 92-960 C aus. Diese werden in 250 cm3 Alkohol mittels Platinkatalysator bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene l-Isobutyryl-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 66-680 C.

Beispiel 7
71 g 2-Äthyl-capronsäureäthylester und 27 g Hydrazinhydrat werden 3 Tage im Autoklaven auf 120-125 C erhitzt, worauf im Wasserstrahlvakuum bei 800 C die tiefsiedenden Anteile des Reaktionsgemisches entfernt werden. Der kristalline Rückstand schmilzt bei 91-93 C und besteht aus 2-Äthylcapronsäurehydrazid. Dieser Rückstand wird mit der 8fachen Menge Aceton 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man das 1-(2-Äthylcapronyl) -2- isopropyliden-hydrazin vom Schmelzpunkt 84-850 C erhält.

Durch Hydrierung mittels Platinkatalysator in alkoholischer Lösung erhält man analog wie in den vorangehenden Beispielen 1 -(2-Äthyl-capronyl)-2-isopropyl-hydrazin, das aus Petroläther in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 89-9Oo C kristallisiert.

In analoger Weise können folgende weitere Verbindungen hergestellt werden: 1-Cyclopropylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin
FP: 123-126" C, 1 -Cyclohexylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin
FP: 122-123 C,

Claims

1 -Cyclopropylcarbonyl-2-sek.-butyl-hydrazin FP 92-93"C PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden der Formel EMI3.1 worin Rt und R2 niedere Alkylreste oder zusammen einen niederen Alkylenrest, R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R, = einen Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehydrazid der Formel EMI3.2 mit einer aromatischen oder araliphatischen oder mit einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder mit einer geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das als Kondensationsprodukt erhaltene Hydrazon reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das gebildete Säurehydrazid der Formel I in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazon auf katalytischem Wege, vorzugsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazid der Trimethylessigsäure, der Cyclobutan- oder der Cyclohexancarbonsäure mit Aceton oder Benzaldehyd kondensiert.