CH373866A

CH373866A - Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: CH373866A
Application number: CH6318558A
Authority: CH
Inventors: Alfred Dr Distelmaier; Werner Dr Scholtan
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1957-09-11
Filing date: 1958-08-22
Publication date: 1963-12-15
Also published as: NL106280C; DE1063759B

Description

Röntgenkontrastmittel
Für die Bronchographie sind schon Röntgenkontrastmittel mit den verschiedensten Anwendungsarten vorgeschlagen worden. Über die Technik der Bronchographie - Prämedikation, Anästhesie, Kontrastmittelapplikation und Kontrastmittel - sind in der Literatur zahlreiche Arbeiten veröffentlicht worden. Diese Arbeiten zeigen, dass die bisher verwendeten Kontrastmittelzubereitungen Vorteile wie auch Nachteile in sich vereinigen, also ein völlig befriedigendes Kontrastmittel für die Bronchographie noch nicht im Handel ist.

Da die Lunge durch ihren inspiratorischen Sog an der Verteilung des Kontrastmittels beteiligt ist, besteht immer die Möglichkeit, dass das Kontrastmittel zu weit in die Lungenperipherie gelangt. Es ist daher für die Beurteilung der Brauchbarkeit eines Kontrastmittels wichtig zu wissen, in welcher Weise Reste des Kontrastmittels, die nicht auf dem Luftwege entfernt werden, vom Organismus unschädlich gemacht werden.

So haben Jodöle den untersuchungstechnischen Vorteil der Reizlosigkeit, jedoch werden Jodölreste in der Lunge sehr schlecht eliminiert, wodurch Schädigungen des Lungengewebes entstehen können.

Die wasserlöslichen Kontrastmittel besitzen einen Viskositätsträger. Der Vorteil der hohen Viskosität besteht darin, dass das Kontrastmittel nicht in die Peripherie der Lunge fliesst. Als hypertonische Lösung üben sie jedoch einen starken Reiz auf die Bronchialschleimhaut aus, der eine ausgiebige Anästhesie erfordert. Auch wurden Reste des Viskositätsträgers vor allem in den nicht beatmeten Teilen der Lunge festgestellt, die dort unerwünschte Gewebsreaktionen hervorrufen können.

Weiterhin werden auch jodhaltige Ester in Form von wässrigen Kontrastmittelsuspensionen für die Bronchographie verwendet. Diese Suspensionen reizen die Bronchialschleimhaut nicht, jedoch zeigen sich als unerwünschte Nebenerscheinungen Temperaturerhöhungen, die oft 3 bis 4 Tage anhalten, und ein Absinken des Kontrastmittels in die Peripherie der Lunge.

Der Wunsch nach einem Kontrastmittel für die Bronchographie, das diese Nachteile nicht besitzt, ist daher sehr gross.

Es wurde nun gefunden, dass Mono- oder Polyhydroxyalkylester der 3,5 -Dij od-4-pyridon-N-essigsäure brauchbare Wirkstoffe für Kontrastmittel für die Bronchographie sind.

Sie eignen sich ausserdem für die Darstellung des Uterus (Hysterosalpingographie), der Harnblase, der Harnröhre und von Fisteln und Körperhöhlen.

Als besonders geeignet hat sich der R/dono-1,2- propylenglykolester erwiesen, was auf seiner hohen Gewebsfreundlichkeit, seiner leichten Resorbierbarkeit und seiner Ausscheidung durch die Nieren beruht.

Solche Verbindungen erhält man, indem man 3 ,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure mit einem grossen Überschuss von zwei oder mehrwertigen Alkoholen so umsetzt, dass nur eine Hydroxylgruppe des mehrwertigen Alkohols mit der Carboxylgruppe reagiert.

Solche Alkohole sind z. B. a lykole, yS-Glykole, Glyzerin usw.

Die erfindungsgemässen neuen Ester werden in Form von wässrigen Suspensionen als Röntgenkontrastmittel verwendet. Die Suspensionen werden vorzugsweise unter Zusatz eines Dispergiermittels hergestellt. Als Dispergiermittel werden den wässrigen Suspensionen nichtionogene Emulgatoren zugesetzt.

Dazu können Umsetzungsprodukte von Fettsäuren, Fettalkoholen und Neutralfetten mit Athylenoxyd und Emulgatoren aus der Reihe der Tweene verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe sollen dabei eine häufigste Teilchengrösse von 5 bis 30 u besitzen. Als besonders geeignet sind
3 ,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-monoglykol- ester, 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-mono-1, 2- propylenglykolester,
Mono-(3 ,5-dijod-4-pyridon-N-essigsäure)-(2,2 dimethylpropandiol-1, 3)-ester,
3, 5-Dij od-4-pyridon-N-acetyl-glyzerin.

Die klinische Anwendung der neuen Verbindung zeigt den folgenden Befund:
1. Es zeigte sich keine Reizung der Bronchialschleimhaut, so dass kein Hustenreiz auftrat, der die Ausführung der Bronchographie stört.

2. Es zeigte sich als günstige Eigenschaft der Wirkstoffe eine erstaunlich grosse Haftfestigkeit der neuen Ester im Bronchialsystem, so dass ein Absinken des Kontrastmittels in die Peripherie der Lunge nicht beobachtet wurde. Dies steht im Zu sammenhang mit der Kristallform der erfindungsgemässen Verbindungen. Es dürfte ausserdem auf dem eigenartigen Viskositätsverhalten der Suspensionen beruhen; diese sind nämlich bei 250 sehr dünnflüssig, während sie bei höherer Temperatur, z. B. bei Körpertemperaturen, wesentlich viskoser sind.

Auch an der Schleimhaut des Uterus wurde eine grosse Haftfestigkeit der Suspensionen beobachtet, was zu sehr guten Röntgenbildern dieses Organs führte.

3. Es wurde eine schnelle und vollständige Resorption dieser neuen Verbindungen durch den Organismus festgestellt, so dass nach 36 Stunden durch Kontrollröntgenaufnahmen kein Kontrastmittel mehr in den Organen zu sehen war.

4. Nach der Bronchographie wurde bei den Patienten keine Temperaturerhöhung beobachtet.

Beispiel I
In einem Rührkolben mit aufgesetztem Wasserabscheider mischt man unter Rühren 200 g Äthylenglykol, 150 cm3 Benzol und 4 cm3 konzentrierte Schwefelsäure. Nach Zugabe von 100 g 3,5-Dijod-4- pyridon-N-essigsäure erhitzt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden zum Sieden. Die Substanz geht anfänglich in Lösung. Im Laufe der Reaktion fällt der gebildete Ester teilweise aus. Nach dem Kühlen über Nacht vervollständigt sich die Ausscheidung.

Man saugt ab, wäscht den Rückstand mit Aceton, anschliessend mit stark verdünnter Sodalösung und Wasser. Der erhaltene 3 ,5-Dijod-4-pyridon-N-essig- säure-mono-glykolester kann aus Aceton umkristallisiert werden. Er kristallisiert in weissen Kristallen, die bei 186 bis 189 schmelzen, die Ausbeute beträgt 100 g.

Beispiel 2
In der gleichen Apparatur wie in Beispiel 1 beschrieben mischt man 105 g 1,2-Propylenglykol,
115 cm8 Benzol und 4 cm3 konzentrierte Schwefelsäure. Nach Zugabe von 100 g 3,5-Dijod-4-pyridon N-essigsäure erhitzt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden zum Sieden und fängt das bei der Reaktion gebildete Wasser im Wasserabscheider auf. An schliessend destilliert man das Benzol im Vakuum ab und giesst den Rückstand in etwa 400 cm3
Wasser. Dabei fällt der gebildete 3,5-Dijod-4- pyridon-N- essigsäure-monl,2-propyleng1ykolester aus. Man saugt die weissen Kristalle ab, wäscht sie mit stark verdünnter Sodalösung und anschliessend mit Wasser. Aus Alkohol oder Aceton lässt sich die erhaltene Substanz umkristallisieren.

Sie schmilzt bei 169 bis 172". Die Ausbeute beträgt 90 g.

Beispiel 3
Wie in Beispiel 1 beschrieben, erhitzt man 40 g
3,5 - Dijod - 4 - pyridon-N-essigsäure, 84 g 2,2-Di- methyl-propandiol-1,3, 90 cm3 Benzol und 5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure 5 Stunden zum Sieden.

Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben. Der erhaltene Mono-(2, 5 -dijod-4-pyridon-N- essigsäure)- (2,2- dimethyl-propandiol-1,3)-ester lässt sich aus Alkohol umkristallisieren. Es bildet weisse Kristalle, die bei 205 bis 208 schmelzen. Die Aus beute beträgt 33 g.

Beispiel 4
Wie in Beispiel 2 beschrieben, erhitzt man 20 g 3 ,5-Dij od-4-pyridon-N-essigsäure mit 46 g Glyzerin,
50 cm3 Benzol und 2,5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure 31/2 Stunden zum Sieden Das gebildete 3,5 Dijod-4-pyridon-N-acetylglyzerin lässt sich durch Umkristallisation aus Wasser reinigen. Die Substanz kristallisiert in farblosen Kristallen, die bei 120 bis 124" schmelzen.

Claims

PATENTANSPRUCH Röntgenkontrastmittel in Form einer wässrigen, einen Emulgator enthaltenden Suspension, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff Mono- oder Polyhydroxyalkylester der 3, 5-Dijod-4-pyridon-Nessigsäure enthält.

UNTERANSPRUCH Röntgenkontrastmittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff den Mono - 1,2- propylenglykolester der 3,5 - Dijod- 4 - pyridon-N-essigsäure enthält.