CH374070A

CH374070A - Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten

Info

Publication number: CH374070A
Application number: CH1284363A
Authority: CH
Inventors: Wilfried Dr Graf; Erich Dr Schmid; Willy Dr Stoll
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1959-04-30
Filing date: 1959-04-30
Publication date: 1963-12-31

Description


  Verfahren zur     Herstellung    von neuen     Isoindolinderivaten     
EMI0001.0007     
    worin     R1    ein Halogenatom oder eine niedermoleku  lare     Alkyl-    oder     Alkoxygruppe,        R,    Wasserstoff, ein  Halogenatom, eine niedermolekulare     Alkyl-,        Alkoxy-,          Alkanoylamino-,        Carbalkoxy-,        Carbalkoxyalkoxy-          gruppe,

      eine Nitrogruppe oder eine     unsubstituierte     oder durch ein oder zwei niedermolekulare     Alkyl-          oder        Alkenylreste    oder einen     Polymethylen-    oder       3-Oxapentylen-(1,5)-rest        substituierte        Carbamyl-,          Carbamylalkoxy-    oder     Sulfamylgruppe,        R3    Wasser  stoff,     Chlor,    Brom oder eine     niedermolekulare        Alkyl-          oder        Alkoxygruppe,

          R4    Wasserstoff oder eine     Alkyl-,          Alkenyl-    oder     Cycloalkylgruppe,        R5    einen gesättigten       aliphatischen    der     cycloaliphatischen    Kohlenwasser  stoffrest, oder einen     Hydroxyalkyl-    oder     Alkenylrest,     welche Reste auch durch Sauerstoff oder Schwefel  unterbrochen sein können, und X Sauerstoff oder  Schwefel bedeuten, ausgezeichnete     diuretische    und       saluretische    Wirksamkeit besitzen.

   Hierbei ist das  Mengenverhältnis der ausgeschiedenen Ionen sehr  günstig, indem die ausgeschiedene Menge an Kalium  ionen gering ist im Vergleich zu derjenigen an Na  triumionen. Der starken     Natriumionenausscheidung     entspricht anderseits eine starke Ausscheidung von       Chlorionen    sowie von Wasser.  



  Zur Herstellung der oben definierten Verbindun  gen setzt man ein     1-Oxo-3-aryl-3-hydroxy-isoindolin       oder ein entsprechendes     3-Chlor-    oder     3-Brom-          Derivat    der Formel  
EMI0001.0051     
         worin    Y Chlor oder Brom oder eine     Hydroxylgruppe     bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser  abspaltenden oder säurebindenden Mittels mit einer  Verbindung der Formel       R5    X -H     III     um.  



  Verbindungen der Formel     1I,    worin Y     Hydroxy     bedeutet, lassen sich leicht     mit    Alkoholen und     Mer-          captanen    der Formel     III    umsetzen, wobei als Reak  tionsmedium ein     inertes    organisches     Lösungsmittel     dienen kann. Als wasserabspaltendes Mittel hat sich  bei der     Umsetzung    mit Alkoholen     Chlorwasserstoff          bewährt,    sein Zusatz ist aber besonders bei Ein  haltung von Reaktionstemperaturen oberhalb etwa       8O     empfohlen.  



  Ausgangsstoffe der Formel     II,        worin    Y     Hydroxy     bedeutet, können in solche der Formel     1I,    worin Y  Chlor oder Brom bedeutet,     übergeführt    werden, wo  bei man erstere z. B. am bequemsten mit     Hilfe    des  leicht zu     entfernenden        Thionylchlorids    behandelt. Es  kommen dabei aber auch andere anorganische Säure  halogenide, wie z. B.     Phosphorpentachlorid    oder       Phosphortribromid    in Frage.

   Sowohl diese Um  wandlung als auch die     erfindungsgemässe        Umsetzung     mit Verbindungen der Formel     III    können bereits bei       Zimmertemperatur        durchgeführt    werden und ver  laufen     exotherm.    Eine im     überschuss        zugesetzte    Base,  wie     Pyridin,        Trimethylamin    oder     Kaliumcarbonat,         kann     gewünschtenfalls    als     säurebindendes    Mittel  dienen.

   Bei     Reaktionen    mit     Alkoholen    der Formel       III    ist die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels  sehr     erwünscht,    gegebenenfalls kann man weniger  reaktionsfähige Alkohole sowie     Mercaptane    vor der  Hauptreaktion mit geeigneten säurebindenden Mit  teln zu Metallverbindungen umsetzen.  



       Ausgangsstoffe    der Formel     1I    sind beispielsweise  durch Umsetzung von Verbindungen der Formel  
EMI0002.0010     
    mit Aminen der Formel         R4-        NH2    V    oder von Verbindungen der Formel  
EMI0002.0013     
    mit Ammoniak, vorzugsweise in Anwesenheit säure  bindender Mittel, z. B. überschüssigem Amin bzw.  Ammoniak,     erhältlich.     



  Ausgangsstoffe der Formel     1I,    worin R4 Wasser  stoff bedeutet, kann man aber auch mit Vorteil  durch     Umsetzung    von Verbindungen der Formel  
EMI0002.0017     
    mit überschüssigem Ammoniak herstellen.  



  Die Verbindungen der Formeln IV,     VI    und     VII     können ihrerseits z. B. ausgehend von Halogen  benzolen,     Alkylbenzolen    oder     Alkoxybenzolen    einer  seits und gegebenenfalls substituierten     Phthalsäure-          anhydriden    oder     Phthalsäureesterhalogeniden    ander  seits erhalten werden.

   Durch Kondensation solcher  Reaktionskomponenten nach     Friedel-Crafts    erhält  man beispielsweise     4'-Halogen-,        4'-Alkyl-    oder       4'Alkoxy-2-carboxy-benzophenone    oder     -2-carb-          alkoxy-benzophenone,    welche in     3'-Stellung    nitriert  werden können.

   Durch Reduktion der     4'-substituier-          ten        3'-Nitro-2-earboxy-bez izophenone,    Dianotierung  der erhaltenen     3'-Aminoverbindungen    und Zer  setzung der     Diazoniumhalogenide    mit Schwefeldioxyd  in     Gegenwart    von     Kupfersalzen,    wie     Cuprichlorid     oder     Cupribromid    erhält man     substituierte        3'-Halo-          gensulfonyl-2-carboxy-b2nzophenone,

      die man mit  Ammoniak zu entsprechenden     3'-Sulfamylverbindun-          gen-umsetzen    kann, welche sich ihrerseits durch Be  handlung mit     Mineralsäurehalogeniden    in sulfamyl-    substituierte     Halogenlactone    der Formel IV über  führen lassen. Man kann die vorstehend erwähnten       3'-Halogensulfonylverbindungen    aber auch durch  Behandlung mit     Mineralsäurehalogeniden    in     halogen-          sulfonyl-substituierte        Halogenlactone    der Formel     VII     überführen.

   Wenn man letztere mit nur einem     Mol     Ammoniak oder, hier zweckmässiger, nur einem     Mol     eines von Ammoniak verschiedenen Amins der For  mel V partiell umsetzt, erhält man schliesslich Ver  bindungen der Formel     V1.     



  Weitere Variationen in bezug auf die Reste     R.=     und     R3    werden erhalten unter Verwendung von Aus  gangsstoffen der Formel     1I,    die man beispielsweise  folgendermassen herstellen kann: Man     kondensiert          4-substituierte        3-Nitro-benzoesäurehalogenide    mit  geeignet substituierten     Alkylbenzolen,    z.

   B.     m-Kresol-          methyläther    oder     -äthyläther,        m-Chlor-toluol    oder       p-Xylol    nach     Friedel-Crafts    zu     4'-substituierten          3'-Nitro-2-methyl-benzophenonen,    deren     3'-Nitro-          gruppe    kann hierauf in der weiter oben angegebenen  Weise in die     3'-Sulfamylgruppe    übergeführt werden,  worauf die     2-Methylgruppe    und eine allfällige wei  tere     Alkylgruppe    zu     Carboxylgruppen    oxydiert wer  den können, z.

   B. mit     Kaliumpermanganatlösung.     Durch Behandlung mit anorganischen Säurehalo  geniden kann man die erhaltenen     3'-Sulfamyl-benzo-          phenon-2-carbonsäuren    in     Halogenlactone    über  führen, welche entweder der allgemeinen Formel IV  völlig entsprechen oder aber anstelle von     R.,    eine       Halogencarbonylgruppe    enthalten, die bei der an  schliessenden Umsetzung mit einem Amin der For  mel V in eine der Definition für     R2    entsprechende       Carbamyl-    oder     substituierte        Carbamylgruppe    über  geht.  



  Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten  zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der For  mel 11 nach an sich bekannten Methoden noch  keineswegs erschöpft. Als Beispiele solcher Aus  gangsstoffe seien die nachstehenden Verbindungen  genannt:         1-Oxo-3-(3'-sulf        amyl-4'-chlor-phenyl)-hydroxy-          isoindolin,          Smp.    215  unter Zersetzung;       1-Oxo-2-methyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-isoindolin,          Smp.    232-234  unter Zersetzung;

         1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-isoindolin,          Smp.        216,5-219     unter Zersetzung;       1-Oxo-2-n-butyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-ph--nyl)-          3-hydroxy-isoindolin,          Smp.    221,5-224  unter Zersetzung;       1-Oxo-2-cyelohexyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-          phenyl)-3-hydroxy-isoindolin,          Smp.    187-190" (aus wässriger Essigsäure);

         1-Oxo-2-allyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-isoindolin;          1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-brom-phenyl)-          3-hydroxy-isoindolin;              1-Oxo-2-n-butyl-3-(3'-sulfamyl-4'-brom-          phenyl)-3-hydroxy-isoindolin;          1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-fluor-phenyl)-          3-hydroxy-isoindolin;          1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-fluor-phenyl)-          3-hydroxy-isoindolin;          1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-methyl-phenyl)-          3        hydroxy-isoindolin;

            1-Oxo-2-n-butyl-3-(3'-sulfamyl-4'-methyl-          phenyl)-3-hydroxy-isoindolin;          1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-6-methoxy-isoindolin;          1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-6-methoxy-isoindolin;          1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          5-carbamyl-isoindolin    und       1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          5-äthylcarbamyl-isoindolin;          1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-5-brom-6-methoxy-isoindolin;

            1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-5-sulfamyl-isoindolin;          1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-          5-nitro-6-carbamyl-isoindolin;          1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-5-acetylamino-isoindolin;          1-Oxo-2-methyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-5,6-dichlor-isoindolin.       Als     Ausgangsstoffe    der Formel     III    kommen  Alkohole, wie z. B.  



  Methanol,     Äthanol,        n-Propanol,        Isopropanol,          n-Butanol,        Isobutanol,    sek.     Butanol,          N-Amylalkohol,        Isoamylalkohol,        n-Hexanol,          n-Heptanol,        n-Octanol,        n-Decanol    und       n-Dodecanol,        Allylalkohol    und     Methallylalkohol,          Cyclopentanol,        Cyclohexanol,     4     Methyl-cyclohexanol,

          Cycloheptanol,          Cyclooctanol,        Cyclopropyl-methyl-carbinol,          ss-Methoxy-äthanol,        ss3        Athoxy-äthanol    und       Tetrahydrofurfurylalkohol;          Mercaptane,    wie     Methylmercaptan,          Äthylrnercaptan,        Isopropylmercaptan,          Allylmercaptan,        Cyclohexylmercaptan,          Methoxyäthylmercaptan     in Betracht.  



  In den nachstehenden Beispielen bedeuten Teile  Gewichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen     wie g zu     cm3.    Die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  34 Teile     1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-isoindolin    werden mit einer Lösung von  2 Teilen Chlorwasserstoff in 170     Teilen    Methanol  30 Minuten unter     Rückfluss    gekocht und     anschlie-          ssend    das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne  eingedampft. Das so erhaltene rohe     1-Oxo-3-(3'-          sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-methoxy-isoindolin    wird  aus Methanol und     dann    aus Benzol     umkristallisiert.          Smp.    200-202 .

      Ebenso wurde     mit    Chlorwasserstoff enthaltendem       Äthanol    das     1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-          äthoxy-isoindolin    vom     Smp.    120-124  (Hydrat, aus  Alkohol) hergestellt.  



  Beim Kochen des Ausgangsstoffes     mit        n-Butanol     bildet sich auch in     Abwesenheit    von Chlorwasserstoff  das 1-     Oxo    - 3 - (3' -     sulfamyl-4'-chlor    -     phenyl)-3-n-          butoxy-isoindolin        (Smp.    183-185 ).    <I>Beispiel 2</I>  37 Teile     1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-          phenyl)-3-hydroxy-isoindolin    werden bei 20      in    160  V     olumteilen        Thionylchlorid    aufgeschlämmt.

   Inner  halb 20     Minuten    geht alles in Lösung. Man dampft  hierauf den     überschuss    des     Thionylchlorids    im Va  kuum ab und erhält so 44 Teile     1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-          sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-chlor-isoindolin    als gelb  liches, hygroskopisches Pulver.  



  Dieses wird bei 0-10      portionenweise    in eine  Mischung von je 90     Volumteilen    Äthanol und Äther       eingetragen.    Aus<I>der</I> anfänglich klaren Lösung kri  stallisiert nach kurzer Zeit das     1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-          sulfamyl    - 4' -chlor -     phenyl)-3-äthoxy-isoindolin    vom       Smp.        214-21711.     



  Mit     n-Hexanol    wird die entsprechende     3-Hexyl-          oxy-Verbindung    erhalten.     (Gelblich,    amorph).  



       In    entsprechender Weise erhält man aus       1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-hydroxy-isoindohn    das       1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-          3-äthoxy-isoindolin.     Die Einwirkungszeit des     Thionylchlorids    wird  hier wegen der Schwerlöslichkeit des     Ausgangsstoffes          zweckmässigerweise    auf 10-30     Stunden    verlängert.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinen der Formel EMI0003.0122 worin R1 ein Halogenatom oder eine niedermoleku lare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoylamino-, Carbalkoxy-, Carbalkoxyalkoxy- gruppe,

eine Nitrogruppe oder eine unsubstituierte oder durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl- oder Alkenylreste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxapentylen-(1,5)-rest substituierte Carbamyl-, Carbamylalkoxy- oder Sulfamylgruppe, R3 Wasser stoff, Chlor, Brom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe,

R4 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe, R5 einen gesättigten aliphatischen der cycloaliphatischen Kohlenwasser stoffrest, oder einen Hydroxyalkyl- oder Alkenylrest, welche Reste auch durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein können, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0001 worin Y Chlor oder Brom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel R5- X-H 111 umsetzt.